深靜脈血栓形成后綜合征的研究進展

李亞晶，原標(biāo)，李春民

下肢深靜脈血栓（DVT）形成是臨床常見的靜脈疾病，急性期表現(xiàn)為下肢腫脹、疼痛，及血栓脫落引起的致命性肺栓塞（PE）；慢性期表現(xiàn)為肢體腫脹明顯、酸痛和沉重，靜脈性跛行、靜脈曲張、皮炎和難治性潰瘍，稱為血栓形成后綜合征（PTS），嚴重影響患者的生活質(zhì)量。普通人群DVT年發(fā)病率約為1‰～3‰。有研究表明20%～50%的DVT患者發(fā)展為PTS，5%～10%發(fā)展為嚴重的PTS[1,2]。預(yù)計2050年美國靜脈血栓（主要是DVT）的患者數(shù)目將是2006年的2倍，因此，提高DVT預(yù)防和治療水平對減少PTS至關(guān)重要[3]。

1 PTS的機制與診斷

PTS的發(fā)生機制目前尚未完全明確。既往研究表明，靜脈回流障礙、靜脈倒流或兩者共同作用可能是引起PTS的主要病理生理變化。無論上述何種因素占主導(dǎo)，均可導(dǎo)致下肢運動時發(fā)生靜脈高壓。因此，升高的靜脈壓力應(yīng)是PTS發(fā)生的中心環(huán)節(jié)。為了解發(fā)病機理和觸發(fā)機制的動物模型，一項研究[4]中通過建立股淺動靜脈瘺成功的建立了大鼠股靜脈高壓模型，大鼠患肢股靜脈鑄模后3周，其管徑明顯擴張，瓣葉關(guān)閉不全，并顯露出回流障礙、倒流的現(xiàn)象；在大鼠病變靜脈壁及瓣膜中檢測出高表達的炎癥標(biāo)志物，如P-選擇素、ICAM-1及白細胞（單核、巨噬、T細胞）的高表達，后者與靜脈壓力的高低呈一定相關(guān)性，靜脈高壓可能通過激活管壁、瓣膜的炎癥反應(yīng)引起組織結(jié)構(gòu)重塑。目前，尚無PTS的單一實驗診斷“金標(biāo)準(zhǔn)”。臨床上診斷PTS主要根據(jù)DVT患者的癥狀和體征，認為Villalta's評分法最適合定義PTS和界定其嚴重程度。但Villalta's評分法的局限性在于，可用以評定DVT發(fā)生后是或否PTS及其嚴重程度，卻不能反映是靜脈阻塞還是血液逆流造成；其次，Villalta's評分是在病程某一時間點得到的，在病程的不同時間點，Villalta's評分的結(jié)果可能不同。

2 PTS的預(yù)防

2.1 預(yù)防DVT的復(fù)發(fā)預(yù)防PTS的最佳方法是預(yù)防DVT的復(fù)發(fā)。對有DVT發(fā)生風(fēng)險的高危人群，應(yīng)按照循證醫(yī)學(xué)指南中推薦的方法進行系統(tǒng)性的血栓預(yù)防來防止DVT的發(fā)生。此外，由于同側(cè)肢體復(fù)發(fā)性DVT是PTS的重要危險因素之一，為降低DVT的復(fù)發(fā)率，在初發(fā)DVT患者的治療中，應(yīng)給予足量抗凝并確保足夠療程。一項包含了244例DVT患者的研究[5]中，大部分應(yīng)用維生素k拮抗劑3個月（INR 2.0～3.0），少數(shù)在亞治療范圍（INR＜2.0），后者與前者相比有3倍發(fā)展成為PTS的風(fēng)險。結(jié)果表明患者抗凝強度的差別可對PTS的發(fā)生產(chǎn)生較大影響。

2.2 彈力襪循序減壓彈力襪可減輕水腫和改善組織微循環(huán)，雖然相當(dāng)一部分研究支持使用彈力襪可降低PTS的發(fā)生率和/或嚴重程度，但也有薈萃分析[6]表明，加壓襪不能預(yù)防PTS。最近Jayaraj等[7]的RCT研究顯示梯度壓力襪的應(yīng)用并未減少患者PTS的發(fā)生率。此外，最近Kahn等[8]進行的SOX試驗挑戰(zhàn)了彈力襪（ECS）的積極作用，結(jié)果顯示，對比安慰劑襪，在血栓后綜合征的預(yù)防上，ECS未展示任何效益。但這個試驗所納入的患者依從性較差，只有56%的患者每周穿彈力襪超過3 d，該研究顯示的關(guān)于依從性差的問題，可能是由于局部刺激和美觀等原因造成的。2016年的一篇薈萃分析[9]總結(jié)指出，建議放棄ECS預(yù)防PTS是不合理的，因為現(xiàn)有證據(jù)指出ECS能夠預(yù)防PTS、減少其發(fā)生率，也有證據(jù)顯示的結(jié)果與其相反。我們需進一步研究來識別和定義PTS的風(fēng)險指標(biāo)?；诙囗椦芯?，美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）指南中推薦對于急性癥狀性近端DVT患者，應(yīng)佩戴踝部壓力為30～40 mmHg的彈力襪至少2年，如患者已出現(xiàn)PTS癥狀，則需延長彈力襪佩戴時間[10]。但最近有研究提出個性化穿戴ECS，減少彈力襪穿戴時間。OCTAVIA研究[11]指出穿彈力襪12個月對比24個月，對PTS的預(yù)防并無劣勢。518例患者中，穿彈力襪12個月后停止的患者PTS發(fā)生率為19.9%（51/256），持續(xù)穿彈力襪24個月的患者PTS發(fā)生率為13.0%（34/262）。荷蘭一項125例參與者的前瞻性隊列研究[12]中，建議基于Villalta評分系統(tǒng)和超聲發(fā)現(xiàn)可針對患者個性化設(shè)定ECS治療，從而有效縮短彈力襪穿戴時間，減少依從性差等問題。

2.3 血栓清除治療急性DVT研究顯示，急性DVT如只單純抗凝治療，大量血栓則殘留在靜脈腔內(nèi)，導(dǎo)致瓣膜破壞及靜脈返流、靜脈高壓，最終形成PTS。一項研究顯示[13]，溶栓聯(lián)合肝素治療急性DVT與僅用肝素比較，可獲得較高比例的靜脈再通率，且較好保存了靜脈瓣膜的功能。在最短時間內(nèi)快速恢復(fù)靜脈通暢或許可保存靜脈瓣膜功能并防止PTS的發(fā)生。DVT的腔內(nèi)血栓清除包括導(dǎo)管接觸性溶栓（CDT）和經(jīng)皮血栓機械清除術(shù)（PMT），CDT直接通過帶側(cè)孔的溶栓導(dǎo)管接觸血栓后噴灑溶栓藥物，一般為尿激酶或重組組織型纖溶酶原激活劑（r-tPA），同時給予肝素抗凝治療，經(jīng)3～7 d后，達到溶栓目的；PMT則是通過機械作用，將血栓打碎后抽吸出來。國內(nèi)目前的應(yīng)用器械包括Angiojet和Aspirex。腔內(nèi)血栓清除方法包括：①CDT；②PMT；③PMT+CDT；④CDT+PMT。2016年ACCP推薦更新中提出[14]對于急性近端DVT的治療應(yīng)首選單純抗凝治療，對有高度出血風(fēng)險及預(yù)防PTS發(fā)生的患者，可用CDT和PMT進行治療（證據(jù)級別2C）。這項推薦較2012年第9版ACCP指南[15]并無改變。導(dǎo)管介導(dǎo)的血栓溶解（CDT），可通過導(dǎo)管將纖維蛋白溶解藥物輸入到形成血栓的靜脈中，從而減少血栓負荷，較全身溶栓治療更為安全有效。Enden等[16]報道，對于近端靜脈DVT，CDT治療相比單純抗凝治療DVT，24個月PTS的發(fā)生率顯著降低（41.1% vs. 55.6%，P=0.047）。CaVenT研究納入了來自20家醫(yī)院的年齡為18～75歲的近端下肢靜脈血栓患者，隨機等比例分為對照組（彈力襪標(biāo)準(zhǔn)治療+抗凝劑）和試驗組（彈力襪標(biāo)準(zhǔn)治療+置管溶栓+阿替普酶），目的是為了評估置管溶栓的優(yōu)勢并確定其優(yōu)勢能否持續(xù)。該研究的2年結(jié)果[16]表明，與常規(guī)治療相比，CDT和PMT治療可在不影響生活質(zhì)量的情況下，在一定程度上降低PTS的發(fā)生風(fēng)險。最近，該項研究的5年隨訪結(jié)果[17]已進行公布，共納入176例患者，其中置管溶栓組87例，對照組89例。結(jié)果顯示，試驗組中37例發(fā)生了PTS，對照組則為63例（P＜0.0001），證明置管溶栓治療DVT患者降低了28%的PTS發(fā)生率（95%CI：14～42）。雖然兩組在生活質(zhì)量評分上無明顯差異，但由此可認為，對于近端廣泛性DVT患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療中增加置管溶栓治療，可顯著預(yù)防PTS的發(fā)生。一項關(guān)于Angiojet治療急性下肢DVT的研究[18]顯示，在329例DVT患者（急性DVT者67%，亞急性DVT者19%，慢性DVT者14%）均接受血栓清除治療，其中，4%的患者接受單純機械清除，9%接受機械清除+CDT治療，35%接受藥物噴灑+機械清除，52%接受藥物噴灑+機械清除+CDT治療。結(jié)果顯示，3、6、12個月的Ⅰ期通暢率分別為93%，87%，83%；全組患者治療后通暢率可達到96%。根據(jù)本研究結(jié)果得出，機械清除治療DVT與單純抗凝治療相比，可在短期內(nèi)獲得良好的通暢率，且遠期通暢率也可獲得較高保證，從而預(yù)防PTS發(fā)生，降低其風(fēng)險。

3 PTS的治療

3.1 壓力治療壓縮療法和使腿部頻繁抬高治療PTS的常用方法。ECS有助于減輕腿部浮腫、沉重和疼痛等癥狀，但需良好的依從性。指導(dǎo)患者選擇適宜尺寸及其壓力的ECS，使其早上使用彈力襪，在床上或傍晚時脫下。由護士協(xié)助并指導(dǎo)患者及家屬穿脫彈力襪，保證出院后能堅持每天穿戴尤其重要。另外，臨床上少見但需格外重視的是，應(yīng)用ECS時，特別是有明顯腫脹的患者，挑選適宜尺寸及其壓力的彈力襪顯得尤其重要，避免應(yīng)用較松的彈力襪，若其向踝部滑落，則使局部過度受壓、出現(xiàn)血供障礙。使用ECS的主要禁忌是癥狀性外周動脈疾病，如當(dāng)應(yīng)用彈力襪時跛行，可能導(dǎo)致病情惡化。如應(yīng)用膝蓋壓力為30～40 mmHg的彈力襪感受壓力過大，可用更換為20～30 mmHg的彈力襪，有些患者則需壓力強度為40～50 mmHg來控制水腫。另有文獻[19]指出，用負壓力梯度加壓彈力襪（PECS）對靜脈泵功能比梯度的彈力襪（GECS）效果更為顯著，即應(yīng)用對小腿的壓力比腳踝高的長襪，在增加腿部靜脈射血分數(shù)方面表現(xiàn)出更大功效。30例患者中應(yīng)用PECS的靜脈射血分數(shù)增加了75%（95%CI：48.7～101.3），而應(yīng)用GECS的患者靜脈射血分數(shù)增加了32%（95%CI：16.8～48.6），（P＜0.0001）。此外相比GECS，PECS更易穿戴，且更加舒適，從而提高了患者的依從性。雖然PECS有益的結(jié)果已在體育應(yīng)用和靜脈疾病患者中得到了報道，但目前市場上并無此類設(shè)備。其他類型的壓縮療法（如間歇性氣壓壓縮裝置），均可用于治療嚴重的PTS。

3.2 藥物治療有文獻[20]顯示一些靜脈活性藥物（如七葉皂苷素或蕓香苷類藥物），可在一定程度緩解PTS發(fā)生后的癥狀。然而，由于缺乏大樣本的對照試驗，靜脈活性藥物對PTS癥狀影響的長期有效性和安全性尚未得到評估。其他一些藥物如蘆丁、羥基地奧司明和去纖維蛋白多核苷酸對于治療PTS的有效性和安全性亦不明確。另有研究表明，P-選擇素抑制劑能適當(dāng)促進髂靜脈再通，維持瓣膜功能，減少靜脈壁纖維化[21]。

3.3 手術(shù)治療有時藥物難以直接作用于機化的血栓，保守治療的效果不滿意，則常采用手術(shù)治療，包括開放手術(shù)和血管介入手術(shù)。

3.3.1 開放手術(shù)常用方法為大隱靜脈交叉轉(zhuǎn)流術(shù)（Palma-Dale術(shù)），即利用健側(cè)大隱靜脈，通過恥骨上腹壁皮下隧道，與閉塞遠端的股靜脈吻合轉(zhuǎn)流患肢血液。該術(shù)式適應(yīng)癥較為嚴格，限制了該術(shù)式在臨床中的應(yīng)用，目前較為少用，其具體適應(yīng)癥包括：①病變僅局限于一側(cè)肢體的髂靜脈阻塞；②遠側(cè)股淺靜脈基本通暢；③健側(cè)髂股靜脈包括下腔靜脈通暢；④健側(cè)大隱靜脈通暢且大隱靜脈內(nèi)徑大于4 mm。此外，由于某些原因（如兩側(cè)股靜脈的端側(cè)吻合角度大、大隱靜脈自身管徑細、移植靜脈受外力壓迫），術(shù)后可影響血流動力學(xué)的穩(wěn)定及移植血管內(nèi)早期血栓形成。除大隱靜脈轉(zhuǎn)流外，還包括其他轉(zhuǎn)流手術(shù)（如股-股靜脈轉(zhuǎn)流、股-腔靜脈旁路術(shù)）。

此外，還有靜脈曲張手術(shù)（深靜脈存在閉塞時，只需注意供血不足的部位）和瓣膜修補、瓣膜移位術(shù)、瓣膜移植、瓣膜重建、人工瓣膜及靜脈內(nèi)膜剝脫和/或動靜脈瘺建立[22,23]。隨著腔內(nèi)技術(shù)的發(fā)展，近年來有研究報告[22]指出以手術(shù)方式剝脫股總靜脈機化的血栓及靜脈內(nèi)膜，同時聯(lián)合應(yīng)用腔內(nèi)技術(shù)開通閉塞的髂靜脈，對防止長段支架延伸至腹股溝韌帶以下導(dǎo)致的再狹窄有較好療效。治療的適應(yīng)癥和選擇需要針對患者個體情況決定。

3.3.2 介入手術(shù)血管腔內(nèi)治療血栓栓塞后綜合征是可行的，療效顯著。近年來，血管外科腔內(nèi)技術(shù)和材料迅猛發(fā)展，血管腔內(nèi)操作簡單、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、術(shù)后滿意度高，因此血管腔內(nèi)治療已逐漸取代開放手術(shù)成為治療PTS的首要手段。其克服了傳統(tǒng)手術(shù)治療的弊端，可有效開通閉塞髂股靜脈，恢復(fù)正常的解剖生理通道，在消除下肢回流障礙的同時，逆轉(zhuǎn)病情進展。此外，在靜脈系統(tǒng)中，血管壁的損傷或壓力梯度的改變可影響血流動力學(xué)的穩(wěn)定及血管內(nèi)血栓形成，從而導(dǎo)致血管再阻塞，保持良好的血管形態(tài)非常必要?；谏鲜鲈蚪^大多數(shù)PTS患者需要植入支架來治療。2007年，Delis等[24]報道，在髂靜脈內(nèi)進行球囊擴張及支架植入術(shù)，開通髂-股靜脈，不但有助于解決靜脈流出道的梗阻，恢復(fù)血流通暢，改善PTS癥狀，還能改善小腿靜脈泵功能，促進靜脈性潰瘍的愈合。有研究[25]顯示，介入治療PTS擁有良好的近期療效。K?lbel等[26]對59例慢性髂靜脈閉塞行腔內(nèi)開通植入支架者進行了中期隨訪，6個月末的臨床成功率達83%，25個月時隨訪初級通暢率為67%，輔助通暢率75%，次級通暢率79%；32個月隨訪，23%的患者肢體無癥狀，52%肢體癥狀較前改善，20%的肢體癥狀與治療前相同，6%的肢體癥狀較治療前加重；5年的初級、輔助和次級通暢率分別為70%、73%和80%。最近，Lotte等[27]報道了丹麥19例PTS患者應(yīng)用腔內(nèi)治療髂靜脈支架植入遠期隨訪結(jié)果，平均隨訪69個月（1～146個月），初級通暢率達89%。其中，16例患者在隨訪中幾乎或全部癥狀緩解。在這一小群選定的患嚴重PTS的患者，在局部麻醉下髂靜脈血管成形和支架置入術(shù)的經(jīng)驗似乎是安全，有效的。該手術(shù)顯示具有微創(chuàng)性，和良好的遠期療效。

4 小結(jié)

綜上所述，目前尚需大規(guī)模、理想的安慰劑對照試驗，評估彈力襪預(yù)防和治療PTS的有效性、最佳時間、強度和使用時間。而血栓清除治療DVT對預(yù)防PTS有著重要意義。雖然近年來介入治療PTS已逐漸取代開放手術(shù)成為主要手段，但由于DVT而繼發(fā)PTS的患者多年齡較輕，預(yù)期壽命較長，介入治療對PTS療效的觀察仍需長期跟蹤。