胸段硬膜外阻滯對慢性心力衰竭治療的研究進展

仉珊珊，徐揚，李曉慧，羅善順

慢性心力衰竭（CHF）是一種由于各種原因所導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)或者功能異常，從而不能夠為組織輸送氧氣，進一步出現(xiàn)以乏力、呼吸困難、下肢腫脹為臨床癥狀，頸靜脈壓升高、肺部羅音、心臟擴大為主要體征的臨床綜合征，是器質(zhì)性心臟病的臨床終末階段。隨著人口老齡化的不斷加劇，醫(yī)療水平的提高，患者生存時間延長，心力衰竭的發(fā)病率進一步提高。世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2030年將有2330萬人死于心血管疾病，而心力衰竭是導(dǎo)致死亡的主要原因[1]。慢性心力衰竭的普遍性和發(fā)展性成為心內(nèi)科治療的難題，雖然常規(guī)的藥物治療能夠在一定程度上改善心力衰竭患者的癥狀及預(yù)后，但是，疾病呈進行性發(fā)展。器械輔助治療是心力衰竭治療領(lǐng)域的新突破，胸段硬膜外阻滯（TEB），高胸段硬膜外阻滯（HTEB）能夠明顯改善心力衰竭患者的心臟結(jié)構(gòu)及功能，有其自身的優(yōu)勢。TEB主要通過抑制交感神經(jīng)來起到治療作用，然后在此基礎(chǔ)上，改善心臟重構(gòu)，抑制心肌細胞凋亡，預(yù)防心律失常。

1 胸段硬膜外阻滯

硬膜外阻滯（EB），也稱硬膜外麻醉（EA），是一種廣泛應(yīng)用于外科的麻醉和鎮(zhèn)痛技術(shù)，采用將局麻藥物注入硬膜外腔，阻滯脊神經(jīng)根，暫時使其支配區(qū)域產(chǎn)生麻痹。TEB即在胸椎3～4或4～5棘突間隙內(nèi)穿刺，到達硬膜外隙通過留置管間斷注射一定量的利多卡因或羅哌卡因，阻斷胸1～5交感神經(jīng)，主要用于胸腹部手術(shù)的麻醉和鎮(zhèn)痛。TEB在手術(shù)中對心臟發(fā)揮了積極的作用，在冠狀動脈旁路移植手術(shù)中，TEB的應(yīng)用能夠維持全身血流動力學(xué)的穩(wěn)定，并在術(shù)后誘導(dǎo)鎮(zhèn)痛[2]。在伴有缺血性心肌病的患者行腹部腫瘤大手術(shù)時，TEB能夠減少心肌耗氧量，降低應(yīng)激引起的血壓和心率增高，降低圍手術(shù)期的心肌梗死和心肌缺血等心血管不良事件的發(fā)生[3]。在第一次將TEB用于治療原發(fā)性擴張型心肌病合并心力衰竭的患者中發(fā)現(xiàn)，TEB能夠顯著改善心臟功能，降低住院率和死亡率[4]。TEB是原發(fā)性擴張型心肌病合并慢性心力衰竭潛在的有用的治療方法。因此，對TEB進行了廣泛的臨床及動物實驗研究，發(fā)現(xiàn)TEB在改善慢性心力衰竭患者的心臟功能及結(jié)構(gòu)中起了重要的作用。

有證據(jù)表明，高胸段硬膜外阻滯（HTEB）以改善缺血性心臟疾病患者的心肌血流和左心室功能，緩解頑固性心絞痛[5-8]。在過去的5年里，也有一些報告表明，HTEB改善患者和動物的心臟功能。具體來說，Wu等[9]報道表明，HTEB改善了晚期充血性心力衰竭，對其他藥物治療沒有反應(yīng)的患者的的血流動力學(xué)和臨床癥狀。在另一項臨床研究中，Wu等[10]還發(fā)現(xiàn)，與沒有接受HTEB的對照組相比，CHF患者的HTEB后心臟功能明顯改善。Chen等[11]進一步發(fā)現(xiàn)HTEB在實驗性誘發(fā)心力衰竭的大鼠中，改善了心室重塑和心臟功能。

2 慢性心力衰竭的TEB治療機制

2.1 TEB抑制交感神經(jīng)CHF的發(fā)病和發(fā)展過程中，收縮功能障礙導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活，尤其是交感神經(jīng)、內(nèi)皮和腎素-血管緊張素（RAS）系統(tǒng)。這些系統(tǒng)的激活可能會導(dǎo)致兒茶酚胺[12]，腫瘤壞死因子-α（TNF-α）[13]， 內(nèi)皮素-1（ET-1）[14]和血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的過度釋放[15]，進而可能直接或間接引起炎癥、氧化應(yīng)激、心肌細胞損傷和凋亡，最終導(dǎo)致心臟重構(gòu)[16]。交感神經(jīng)的阻斷，既能發(fā)揮保護心臟的作用，又能減少副效應(yīng)。在此背景下，臨床中常應(yīng)用β-受體阻滯劑抑制神經(jīng)系統(tǒng)的激活。β受體阻滯劑可以改善左室收縮和舒張功能，逆轉(zhuǎn)心臟重構(gòu)，控制心率，有效預(yù)防惡性心律失常，降低CHF患者的前負荷和后負荷[17]。但是，β受體阻滯劑的應(yīng)用存在很多禁忌癥，如心動過緩，支氣管哮喘，二度、三度房室傳導(dǎo)阻滯。因此，尋找潛在的替代治療方法是必要的。

有證據(jù)表明，高胸段硬膜外阻滯（HTEB）可以改善缺血性心臟疾病患者的心肌血流和左心室功能，緩解頑固性心絞痛。進一步研究TEB在CHF小鼠中交感神經(jīng)阻滯的作用發(fā)現(xiàn)，給予HTEB的小鼠與對照組相比，HTEB組心肌NE，TNF-α，ET-1，AngⅡ的濃度明顯減少，光鏡下顯示，HTEB組的心肌細胞損傷，炎癥反應(yīng)明顯減輕。由此可見，HTEB能夠在CHF中抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)，內(nèi)皮及RAS在CHF中的激活，抑制過度產(chǎn)生的激素對心肌的損傷[16]，在CHF的發(fā)生發(fā)展中起了關(guān)鍵作用。在人體實驗中也證實了TEB對交感神經(jīng)阻滯的作用，在硬膜外注射2 h內(nèi)，心力衰竭患者的心率和血壓的基線水平下降，這也表明HTEB抑制心臟交感神經(jīng)沖動，降低心率[18]，而心率是CHF的獨立預(yù)測因子。綜上所述，TEB能夠抑制CHF相關(guān)的交感神經(jīng)的激活。

2.2 TEB抗心臟重塑擴張性心肌病是導(dǎo)致心力衰竭的主要原因，特點是左室或雙室擴張功能受損[19]。擴張性心肌病的主要病理特征是心室擴張、心肌細胞變性和心肌纖維化。心室重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)，尤其是心肌纖維化，被認為是心臟衰竭的主要治療靶點[19]。研究表明，在擴張性心肌病伴CHF的患者給予4周TEB治療后，能夠明顯減小左室舒張末期內(nèi)徑，降低血漿N端腦鈉肽前體（NT-proBNP） 水平，顯著增加左室射血分數(shù)（LVEF）及6 min實驗距離。并且延遲強化（LEG）的結(jié)果表明擴張性心肌病的心肌纖維化減少[20]，LEG在臨床中廣泛用來檢測心肌纖維化。心肌纖維化可以看作是膠原纖維合成和降解不平衡的結(jié)果。心臟細胞外基質(zhì)膠原蛋白主要包括膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ，在心臟中起固定支持纖維連接的作用。Ⅰ型前膠原氨基端肽（PⅠCP）和Ⅲ型前膠原氨基端肽（PⅢNP）分別是心肌膠原蛋白Ⅰ和Ⅲ合成的血清生物標(biāo)志物[21]。血清PⅠCP和PⅢNP的增加與心肌重構(gòu)、心臟功能惡化和CHF[22,23]預(yù)后差有關(guān)。在CHF患者中，血清PⅠCP，PⅢNP水平高于健康對照組，HTEB能夠降低CHF患者血漿PICP，PⅢNP濃度，抑制心肌纖維化，改善心力衰竭患者的心臟重構(gòu)[18]。另外，交感神經(jīng)參與心臟膠原代謝。在心力衰竭時，交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進會導(dǎo)致心肌細胞壞死和凋亡，導(dǎo)致修復(fù)性纖維化[25]。循環(huán)的兒茶酚胺已被證明可以誘發(fā)反應(yīng)性纖維化[25]。因此，HTEB在CHF中的抗纖維化效應(yīng)也與交感的抑制相關(guān)。

另外，在過去的幾十年里，臨床和實驗研究提供了大量的證據(jù)，證明氧化應(yīng)激，即活性氧（ROS）相對于抗氧化防御系統(tǒng)的過量產(chǎn)生，在CHF中得到增強[26,27]。過多的ROS會導(dǎo)致細胞功能紊亂，蛋白質(zhì)和脂肪過氧化，以及DNA損傷，并可能導(dǎo)致不可逆的細胞損傷和死亡，氧化應(yīng)激在心臟重塑中發(fā)揮了重要的作用[28]。清除ROS，抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠間接抑制心臟重塑，改善心臟功能。經(jīng)HTEB治療的小鼠中，心房和心肌中的丙二醛（MAD）和超氧陰離子（O2

-）降低，MAD是脂質(zhì)氧化的產(chǎn)物，是氧化應(yīng)激反應(yīng)的標(biāo)志物。由此可見，HTEA能夠抑制心臟的氧化應(yīng)激反應(yīng)，使心房和心肌中的MAD和O2-降低，從而間接抑制了心臟重構(gòu)，改善了心臟功能[29]。綜上所述，TEB能夠改善CHF相關(guān)的心臟重塑。

2.3 TEB減少心肌細胞凋亡心肌細胞凋亡已成為心力衰竭發(fā)病機制中一個越來越重要的概念。心肌細胞凋亡是心力衰竭的一個重要因素。在衰竭心臟的心肌細胞中觀察到細胞凋亡，并與心肌細胞的進展有關(guān)，與心臟功能密切相關(guān)。在CHF小鼠的交感神經(jīng)抑制實驗中，還觀察到HTEB顯著減少聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（PARP）和凋亡誘導(dǎo)因子（AIF）的蛋白表達水平。PARP參與DNA修復(fù)，但如果過度激活，可以耗盡煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）和腺苷三磷酸，從而誘導(dǎo)細胞凋亡。另外，據(jù)報道，PARP刺激AIF表達，從而間接誘導(dǎo)心肌細胞凋亡。而HTEB組的心臟組織標(biāo)本心肌細胞損傷程度、異常細胞數(shù)量較CHF組明顯減少[16]。在其他的實驗中也得出了類似的結(jié)論，TEB組的小鼠心肌抗凋亡蛋白bcl-2增加，促凋亡蛋白Bax表達減少。從心肌細胞微細結(jié)果來看，TEB組小鼠的心肌細胞損傷輕[30]。

此外，氧化應(yīng)激可通過多種方式導(dǎo)致心肌細胞凋亡，由ROS介導(dǎo)的DNA和線粒體損傷和促凋亡信號激酶激活，激活PARP-1[31]。ROS的過度生成也可能刺激某些凋亡相關(guān)基因表達，包括Fas、bcl-2、Bax和p53，誘導(dǎo)心肌細胞凋亡[32,33]。HTEB能夠抑制心肌的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減少心肌的細胞凋亡[29]。據(jù)報道，交感神經(jīng)系統(tǒng)和心臟感覺傳入神經(jīng)的活動積極參與急性心肌缺血的反應(yīng)，過量釋放兒茶酚胺可能導(dǎo)致心肌細胞死亡，包括心肌細胞凋亡[34]。過度表達去甲腎上腺素，通過激活心肌細胞的腎上腺素能受體，增加細胞cAMP濃度，磷酸化l型鈣通道，增加細胞內(nèi)鈣離子濃度，提高心肌細胞凋亡[35]。研究表明，TEB可以降低梗死區(qū)的大小，維持心臟功能。通過TEA阻斷交感神經(jīng)，抑制交感神經(jīng)兒茶酚胺的釋放，減少心肌細胞凋亡，上調(diào)抗凋亡蛋白bcl-2，并抑制線粒體細胞色素C和凋亡因子的釋放[36]。綜上所述，TEB能夠減少CHF相關(guān)的心肌細胞凋亡。

2.4 TEB抗心律失常心臟衰竭和房顫（AF）通常共存，對死亡率有負面影響，并對醫(yī)療資源造成重大負擔(dān)。房顫和心力衰竭的存在預(yù)示著預(yù)后差，以及血栓栓塞風(fēng)險的增加。在心力衰竭中，神經(jīng)激素不平衡和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活導(dǎo)致了不適應(yīng)的生理變化，包括增加的填充壓力和后負荷。這些可能導(dǎo)致左心房伸展和纖維化的增加，促進傳導(dǎo)異常的發(fā)展，促進房顫的啟動和維持[37-41]。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)也直接導(dǎo)致有節(jié)律性的重塑，Ang Ⅱ?qū)е滦姆坷w維化和各向異性傳導(dǎo)。心房纖顫可通過多種建立機制促進心力衰竭的發(fā)展。心房收縮的缺失會損害左心室充盈，并能使心臟輸出減少25%，尤其在舒張功能不全的患者中[42]。Farhad Bakhtiary的研究發(fā)現(xiàn)，HTEB能夠通過減弱腎上腺素分泌，對自主神經(jīng)系統(tǒng)的平衡有積極作用，減少冠脈旁路移植術(shù)（CABG）后房顫的發(fā)生[43]。但是對于這一結(jié)果存在爭議，在隨后一些學(xué)者的研究表明，TEB在預(yù)防接受CABG的成人患者中房顫的發(fā)生沒有療效[44]。但是，HTEB能夠影響房顫時的自主神經(jīng)重構(gòu)，通過顯著降低房顫心房肌神經(jīng)生長因子（NGF）蛋白表達上調(diào)，抑制TH及GAP43蛋白表達上調(diào)；顯著抑制心房肌神經(jīng)萌出及不均一性分布，阻止心房自主神經(jīng)重構(gòu)[44]。HTEB通過將麻醉平面控制在胸1-5脊髓階段，抑制心臟交感神經(jīng)節(jié)前纖維，致心交感張力減弱，副交感張力相對增強，減少心臟節(jié)律障礙發(fā)生[45]。因此，HTEB能減少腎上腺素誘發(fā)心律失常的發(fā)生，這與HTEB能夠延長心肌細胞動作電位時程、延長有效不應(yīng)期密切相關(guān)[46]。研究發(fā)現(xiàn)，局部血管緊張素Ⅱ含量增加可促進組織 NGF 表達，促進神經(jīng)萌出。HTEB可抑制機體腎素-血管緊張素系統(tǒng)的激活[47]，間接抑制NGF表達上調(diào)。綜上所述，TEB與房顫的自主神經(jīng)重構(gòu)有關(guān)系，但預(yù)防房顫的機制還需要進一步明確。

3 TEB治療心力衰竭的優(yōu)勢

因TEB對于CHF的治療機制不清，還未在臨床上廣泛應(yīng)用，但從目前的研究可以發(fā)現(xiàn)，TEB在心力衰竭治療上有其獨特的優(yōu)勢。HTEB不良反應(yīng)少而輕，主要為頭暈、乏力、低血壓等。發(fā)生多以初次給藥為主，在維持期間發(fā)生較少。且不良反應(yīng)經(jīng)調(diào)整硬膜外利多卡因注射劑量或其他心力衰竭用藥劑量即可獲得改善。這說明對于CHF患者，行HTEB治療是安全的。治療過程中還發(fā)現(xiàn)不同CHF患者對硬膜外給藥敏感度不同，應(yīng)根據(jù)患者的心力衰竭程度、年齡和對麻醉藥的敏感程度個體化用藥，尤其是初次給藥，但絕大多數(shù)患者對HTEB治療的耐受性良好。CHF患者若收縮壓≥90 mmHg，且低血容量存在時，硬膜外初始注射0.5%利多卡因3～5 ml是安全的[48]。盡管TEB對肋間肌的表現(xiàn)有負面影響，但它可以減少膈肌的功能，而且當(dāng)它被限制在前5個胸段時，對肺的體積影響較小。TEB可以安全地用于呼吸功能受損的患者。改善的胃腸血流量和運動性在動物中是明顯的，并且在臨床研究中，TEB已經(jīng)顯示出改善大腹部手術(shù)后的恢復(fù)[49]。

TEB是一種有創(chuàng)操作，意外硬膜穿刺（ADP）被稱為硬膜外麻醉的并發(fā)癥，發(fā)生率僅為0.49%。ADP的發(fā)生主要與衰老引起的椎間盤的轉(zhuǎn)化、椎體的關(guān)節(jié)炎、脊柱后凸，以及椎管狹窄引起的硬膜外壁狹窄有關(guān)，使針的尖端很難精確到硬膜外空間。這樣的困難可能導(dǎo)致多次穿刺，從而增加ADP的風(fēng)險[50]。在麻醉患者實施TEB時，統(tǒng)計學(xué)發(fā)現(xiàn)很少出現(xiàn)術(shù)后神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥[51]。因而，TEB是比較安全的安全高效的心力衰竭治療方式。

4 小結(jié)

CHF是一種慢性的復(fù)雜的臨床綜合癥，它的發(fā)生發(fā)展過程涉及多種因素的共同參與。因此，CHF的治療同樣是針對其發(fā)病機制進行的綜合治療。TEB是CHF輔助治療中里程碑式的新進展，為CHF的治療提供了新的治療思路，在阻滯交感神經(jīng)抑制腎上腺素受體釋放的基礎(chǔ)上，通過多種途徑改善心力衰竭患者的心臟結(jié)構(gòu)及功能。未來還需要進行廣泛的臨床和實驗研究，探究TEB對CHF的治療機制，從而實現(xiàn)TEB在臨床中的廣泛應(yīng)用。