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    預(yù)防宮腔粘連分離術(shù)后再粘連的研究進(jìn)展

    2018-01-16 15:35:16孫亞京黃益麒傅萍
    浙江醫(yī)學(xué) 2018年12期
    關(guān)鍵詞:羊膜節(jié)育器宮腔

    孫亞京 黃益麒 傅萍

    宮腔粘連是宮腔或?qū)m頸管內(nèi)膜基底層損傷后的瘢痕愈合致使宮壁、宮頸、子宮峽部相互粘連,使內(nèi)膜腔變小,有效內(nèi)膜容積減少,可引起經(jīng)量減少甚至閉經(jīng)、不孕以及胎兒生長(zhǎng)受限、胎盤異常種植等[1]。因以色列婦科學(xué)家Asherman在1984年第一次完整描述了此病,又稱Asherman綜合征[2]。宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesion,TCRA)被認(rèn)為是目前診治宮腔粘連的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式[3],然而TCRA術(shù)后的再粘連率可達(dá)3.1%~23.5%,中度宮腔粘連術(shù)后復(fù)發(fā)率則可高達(dá)62.5%[4],嚴(yán)重影響了患者的生育功能。因此預(yù)防TCRA術(shù)后再粘連是宮腔粘連治療的重要環(huán)節(jié),但目前尚缺乏統(tǒng)一預(yù)防TCRA術(shù)后再粘連的治療方法,因此,本文就預(yù)防TCRA術(shù)后再粘連的治療方法作一綜述。

    1 全身藥物治療

    1.1 雌激素 TCRA術(shù)后存在一定程度的子宮內(nèi)膜損傷,因此術(shù)后的子宮內(nèi)膜修復(fù)與再生是預(yù)防術(shù)后再粘連,提高生育率的重點(diǎn)。雌激素可促進(jìn)子宮內(nèi)膜和間質(zhì)細(xì)胞有絲分裂,引起子宮內(nèi)膜基底層、腺體、間質(zhì)及血管增生和增厚,使正常內(nèi)膜組織迅速覆蓋纖維化區(qū)域,有利于裸露區(qū)上皮化,從而恢復(fù)內(nèi)膜功能,減少再粘連形成[5]。TCRA術(shù)后以雌激素預(yù)防粘連復(fù)發(fā)、促進(jìn)內(nèi)膜修復(fù)已成為共識(shí)[6],但目前對(duì)雌激素的量以及應(yīng)用時(shí)間尚存爭(zhēng)議。目前應(yīng)用雌激素的治療方案常為雌-孕激素序貫療法和單用雌激素療法,多數(shù)研究?jī)A向于前者[7-8]。但也有研究發(fā)現(xiàn)大劑量雌激素的連續(xù)應(yīng)用優(yōu)于周期性應(yīng)用[9]。而對(duì)于雌激素的劑量2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《宮腔粘連臨床診療專家共識(shí)》推薦TCRA術(shù)后應(yīng)用2~4mg/d戊酸雌二醇或等效激素[10]。有研究顯示大劑量的雌激素不但對(duì)子宮內(nèi)膜的再生、宮腔創(chuàng)面的修復(fù)沒有益處,反而可通過與炎癥細(xì)胞相互作用使得細(xì)胞外基質(zhì)沉積,致使子宮內(nèi)膜纖維化而失去正常功能[11-12]。另外大劑量雌激素對(duì)卵巢排卵功能的明顯抑制[13]、體內(nèi)外雌激素高水平環(huán)境所帶來的近遠(yuǎn)期不良反應(yīng)及額外風(fēng)險(xiǎn)仍不能否定,大劑量雌激素治療應(yīng)適當(dāng)慎重。另一方面,由于雌激素預(yù)防粘連與子宮內(nèi)膜上雌激素受體密切相關(guān),因此,對(duì)于子宮內(nèi)膜破壞嚴(yán)重,宮腔內(nèi)幾乎無正常內(nèi)膜殘存,很難達(dá)到滿意的療效。

    1.2 抗感染治療 感染因素包括細(xì)菌、病毒、結(jié)核及其他非典型病原體[14],目前尚無證據(jù)支持或反駁TCRA術(shù)后抗生素治療的益處與弊端。Nappi等[15]將1 046例TCRA手術(shù)患者隨機(jī)分為兩組:試驗(yàn)組術(shù)后肌肉注射1g五水頭孢唑林鈉,連續(xù)5d;對(duì)照組采用肌肉注射等滲0.9%氯化鈉溶液,術(shù)后5d發(fā)現(xiàn)兩組感染率分別為1.3%和1.0%,兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但很多學(xué)者認(rèn)為感染通過促粘連因子釋放,與內(nèi)膜機(jī)械性損傷協(xié)同促使宮腔粘連形成。吳瓊蔚等[16]研究了767例宮腔粘連患者,發(fā)現(xiàn)有流產(chǎn)刮宮史或診斷性刮宮史的患者僅占58.3%(447/767),另有47.1%的宮腔粘連患者并沒有明確的宮腔操作病史。曾薇薇等[17]發(fā)現(xiàn)盆腔炎是宮腔粘連的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。生殖結(jié)核一直被認(rèn)為可以引起重度宮腔粘連,Xiao等[18]報(bào)道683例宮腔粘連患者中5.7%是由生殖結(jié)核感染導(dǎo)致。Polosina等[19]研究認(rèn)為衣原體、支原體感染與宮腔粘連形成存在相關(guān)性。因此在宮腔手術(shù)前對(duì)生殖系統(tǒng)感染進(jìn)行排查和治療是有意義的,合并生殖道感染時(shí)不適合進(jìn)行TCRA。

    1.3 擴(kuò)張血管藥物 應(yīng)用于宮腔粘連的擴(kuò)張血管藥物有阿司匹林、硝酸甘油和枸櫞酸西地那非等,以阿司匹林報(bào)道較多。池余剛等[20]研究了80例宮腔粘連術(shù)后患者,發(fā)現(xiàn)小劑量阿司匹林可以有效降低重度宮腔粘連術(shù)后子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)和子宮動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù),并推薦75mg劑量的阿司匹林為安全有效劑量。Chen等[21]的研究提示阿司匹林可以促進(jìn)重度宮腔粘連患者TCRA術(shù)后子宮內(nèi)膜的增生和修復(fù),但對(duì)生殖的影響并不確定。目前尚缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),為阿司匹林等擴(kuò)張血管藥物預(yù)防TCRA術(shù)后宮腔再粘連提供依據(jù)。

    2 局部制劑治療

    2.1 生物膠 生物膠類材料使用方便、安全性高,與其他措施聯(lián)用對(duì)預(yù)防TCRA術(shù)后再粘連有一定作用[22]。臨床常用的生物膠制劑有透明質(zhì)酸、聚乳酸凝膠、幾丁糖等。生物膠預(yù)防宮腔粘連形成的作用機(jī)制分為屏障作用、參與內(nèi)膜修復(fù)作用、抑制組織纖維化形成及抑菌、止血、抗氧化作用[23]。王敏等[24]回顧性分析201例宮腔粘連患者TCRA術(shù)后的月經(jīng)量、內(nèi)膜厚度、宮腔形態(tài)、妊娠情況,認(rèn)為TCRA術(shù)后聯(lián)合使用球囊導(dǎo)尿管及幾丁糖預(yù)防宮腔再粘連的臨床效果優(yōu)于單使用球囊導(dǎo)尿管或幾丁糖。為了提高生物膠制劑預(yù)防宮腔粘連的效果,肖松舒等[25]對(duì)生物膠制劑進(jìn)行了改良與創(chuàng)新,形成新的應(yīng)用制劑,如可吸收生物膜、自交連透明質(zhì)酸鈉等,并用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明了生物可吸收膜可在創(chuàng)面停留更長(zhǎng)時(shí)間,防粘連效果優(yōu)于濃度相近的生物膠類溶液。肖松舒等[25]研究發(fā)現(xiàn)自交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠具有更好的穩(wěn)定性,能夠有效減少中重度宮腔粘連患者TCRA術(shù)后的再粘連發(fā)生率,可降低粘連程度,并可改善患者的月經(jīng)情況。多數(shù)研究認(rèn)為生物制劑預(yù)防宮腔粘連有一定療效[24-26],但一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為生物膠制劑對(duì)患者妊娠率及妊娠結(jié)局缺乏依據(jù)[27]。

    2.2 羊膜 羊膜作為一種天然高分子生物材料應(yīng)用于外科有100多年歷史[28]。羊膜的生理學(xué)、組織學(xué)、免疫學(xué)特性,使得羊膜制品能起到生物屏障和支架作用,成為殘留子宮內(nèi)膜移行、生長(zhǎng)的支架,另外羊膜制品具有抑制炎性反應(yīng)、抗纖維化及瘢痕形成的作用,并可抑制、下調(diào)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子,其中所含的干細(xì)胞樣細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞等具有分化能力,可促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)[29]。蔡艾杞等[30]探討新鮮羊膜移植對(duì)中、重度宮腔粘連患者宮腔粘連術(shù)后月經(jīng)模式的影響,將46例患者分成羊膜移植組和幾丁糖組,結(jié)果認(rèn)為羊膜植入宮腔能一定程度上優(yōu)化宮腔粘連患者的月經(jīng)情況。王欣等[31]、Gan等[32]研究證明羊膜制品在TCRA術(shù)后的應(yīng)用有一定收益。新鮮羊膜取材、保存及運(yùn)輸均不方便,目前凍干羊膜的應(yīng)用以及其他羊膜制品的研究為羊膜在預(yù)防宮腔粘連中的應(yīng)用提供條件。但羊膜雖然源自健康孕婦,并且進(jìn)行了嚴(yán)格的病毒血清學(xué)檢測(cè),但潛在的交叉感染風(fēng)險(xiǎn)仍不能完全排除。另外羊膜制品常以Foley球囊為載體,通過狹窄的宮頸后保持宮腔內(nèi)羊膜均勻貼附于宮腔內(nèi)壁,增加了手術(shù)操作的難度。這些因素限制了羊膜制品的應(yīng)用,目前應(yīng)用羊膜制品于TCRA術(shù)后預(yù)防再粘連的中心不多,操作缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),期待對(duì)羊膜制品的深入研究。

    2.3 干細(xì)胞 女性的子宮內(nèi)膜擁有強(qiáng)大的再生能力,其修復(fù)可以達(dá)到完全再生。對(duì)于子宮內(nèi)膜的再生機(jī)制尚不明確,目前子宮內(nèi)膜干/祖細(xì)胞的存在已經(jīng)廣泛認(rèn)可,Cervelló等[33]提出了自體或異體干細(xì)胞替代療法,期待干細(xì)胞自我更新和分化潛能,解決正常子宮內(nèi)膜細(xì)胞缺少的難題。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道顯示骨髓來源干細(xì)胞可少量合并至子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化成子宮內(nèi)膜上皮、間質(zhì)及內(nèi)皮細(xì)胞,可促進(jìn)損傷子宮內(nèi)膜修復(fù)[34]。也有動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)了人羊膜間充質(zhì)細(xì)胞移植可以促進(jìn)宮腔粘連模型大鼠損傷子宮內(nèi)膜的再生[35]。Santamaria等[36]研究提示自體干細(xì)胞治療結(jié)合激素治療可增加宮腔粘連患者月經(jīng)量、月經(jīng)持續(xù)時(shí)間及子宮內(nèi)膜厚度??偟膩碚f干細(xì)胞移植在宮腔粘連患者中的應(yīng)用缺乏大樣本的臨床研究,但不失為重度宮腔粘連患者TCRA術(shù)后預(yù)防粘連研究的新思路。

    3 機(jī)械屏障治療

    3.1 節(jié)育器 TCRA術(shù)后應(yīng)用節(jié)育器意見尚不同意。March等[37]認(rèn)為節(jié)育器置入宮腔后能在一定程度上隔離宮腔創(chuàng)面,避免創(chuàng)面發(fā)生再粘連,并且應(yīng)用節(jié)育器預(yù)防宮腔粘連在放置時(shí)間上有較多的選擇性。Lin等[38]研究顯示中、重度宮腔粘連術(shù)后放置節(jié)育器可將再粘連形成率降到35%。吳麗芳等[39]認(rèn)為節(jié)育器的屏障面積有限,而且節(jié)育器作為宮腔異物,可能引起無菌性炎癥反應(yīng),存在嵌頓風(fēng)險(xiǎn);另外取環(huán)作為一次宮腔操作,增加了內(nèi)膜損傷和感染的概率。熊潔等[40]報(bào)道應(yīng)用節(jié)育器包裹生物防粘連膜,可延長(zhǎng)生物防粘連膜在宮腔內(nèi)停留時(shí)間,其防止粘連復(fù)發(fā)的效果明顯優(yōu)于單純放置生物防粘連膜,可作為節(jié)育器在TCRA術(shù)后應(yīng)用新的研究方向。

    3.2 球囊 常見的宮腔支撐球囊有Foley球囊、三角球囊等。球囊支架可通過阻隔創(chuàng)面,引流術(shù)后宮腔內(nèi)的血液及炎性滲出,減少TCRA術(shù)后宮腔再粘連的形成。研究報(bào)道TCRA術(shù)后使用宮腔支撐球囊可改善月經(jīng)率達(dá)到81.4%~95.0%[41-42]。與節(jié)育器對(duì)比,宮腔支撐球囊的屏障作用更顯著,能提供更大的面積使子宮內(nèi)膜沿球囊表面修復(fù)、增殖,另外球囊嵌頓風(fēng)險(xiǎn)更低,取出方便。但Foley球囊與宮腔不完全匹配,不恰當(dāng)擴(kuò)張可能過度壓迫宮腔影響內(nèi)膜修復(fù),并且存在感染及宮頸功能不全的風(fēng)險(xiǎn),因此 Myers等[43]建議使用三角球囊。尉敏齡等[44]研究顯示大部分患者可耐受子宮球囊支架(三角球囊),并愿意推薦給他人;同時(shí)術(shù)后放置1周“三角球囊”與帶尾絲節(jié)育器相比并不增加細(xì)菌培養(yǎng)陽性結(jié)果,未出現(xiàn)明顯的臨床感染癥狀。但目前缺乏文章評(píng)價(jià)此類子宮球囊支架在宮內(nèi)放置時(shí)間對(duì)于預(yù)防宮腔粘連效果的影響。

    4 展望

    目前,在臨床上預(yù)防宮腔粘連術(shù)后再粘連多采用綜合方式,即藥物干預(yù)及手術(shù)治療相聯(lián)合,但難以達(dá)到預(yù)期的治療目標(biāo)。近年來對(duì)于宮腔粘連術(shù)后再粘連的預(yù)防研究多集中于子宮內(nèi)膜組織再生的細(xì)胞學(xué)和分子生物學(xué),如子宮內(nèi)膜干細(xì)胞的獲取、子宮內(nèi)膜雌激素受體的信號(hào)通路等。筆者認(rèn)為宮腔粘連術(shù)后預(yù)防再粘連的重點(diǎn)將不再是反復(fù)分離,更重要的是研究子宮內(nèi)膜再生機(jī)制及改進(jìn)宮內(nèi)防粘連的器材及制劑。

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