多巴胺受體與腫瘤的關(guān)系研究進展

王 娛，顏洪竹，張 偉，楊世俊，韋先明，鄒 娟，徐東東，寧志豐，劉復(fù)興

多巴胺是兒茶酚胺類神經(jīng)遞質(zhì)，主要存在于哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，與認(rèn)知、運動、學(xué)習(xí)記憶、內(nèi)分泌調(diào)解、血壓調(diào)節(jié)等重要生命活動密切相關(guān)，并通過與相應(yīng)的多巴胺受體特異性結(jié)合而進一步發(fā)揮作用。多巴胺受體屬于7個跨膜區(qū)域組成的G蛋白偶聯(lián)家族。近代研究已將多巴胺受體分為5類，根據(jù)性質(zhì)分為D1類和D2類2大類。其中又可將D1類分為D1和D5受體，D2類分為D2、D3和D4受體。而D2類受體又可分為長亞型(D2L)及短亞型(D2S)2種[1]。D1類受體可以通過Gs蛋白與腺苷酸環(huán)化酶正性偶聯(lián)，激活腺苷酸環(huán)化酶。而D2類受體則抑制腺苷酸環(huán)化酶，并抑制Ca2+離子通道、激活K+離子通道、轉(zhuǎn)換磷脂酰肌醇。多巴胺受體還具有激活其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的能力，如調(diào)節(jié)磷脂酶C、磷脂酶D活性，調(diào)節(jié)花生四烯酸釋放、Na+/H+交換及Na+-K+ATP酶的活性等[2]。多巴胺信號在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起很重要的作用，是動機啟動、愉悅、認(rèn)知、記憶、學(xué)習(xí)、運動控制的調(diào)節(jié)因子。多巴胺能信號通路的異常與神經(jīng)及精神疾病，如帕金森病、精神分裂癥、雙向情感障礙密切相關(guān)。除了中樞神經(jīng)系統(tǒng)，多巴胺在不同的器官起不同的作用。多巴胺是血管舒張劑、可刺激腎臟分泌尿液、在胰腺中抑制胰島素分泌。最新研究表明，多巴胺受體在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中也起到重要的調(diào)節(jié)作用。

1 多巴胺受體與垂體腺瘤

垂體腺瘤系良性腺瘤，是鞍區(qū)最常見的腫瘤，約10萬人口中即有l(wèi)例，近年來有增多趨勢，特別是在育齡婦女群體中。研究人員在研究垂體腺瘤的發(fā)展和治療的過程中發(fā)現(xiàn)，通過放射核素、原位雜交、逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)及免疫組化等手段，可以在大多數(shù)的泌乳素型垂體腺瘤中檢測到高表達的D2受體，生長激素型腺瘤次之，促性腺素型垂體腺瘤、促腎上腺皮質(zhì)激素腺瘤、促甲狀腺激素型腺瘤中D2受體的表達依次遞減。

泌乳素瘤是垂體腺瘤中常見的一種，約占垂體瘤的40%～60%，是目前唯一以藥物治療為首選的垂體瘤。傳統(tǒng)方式治療泌乳素瘤時，不僅要將腫瘤組織及大部分正常垂體組織切除，同時需要注意保留和恢復(fù)其內(nèi)分泌功能。有資料顯示，在泌乳素瘤中D2受體的陽性表達率達80%～90%。并且在針對泌乳素瘤的治療過程中發(fā)現(xiàn)，使用D2受體激動劑往往可以達到良好的治療效果。故將多巴胺受體激動劑(如溴隱亭)作為首選治療藥物，這些藥物不僅可以使腫瘤的體積縮小，并且可通過抑制泌乳素過度分泌而恢復(fù)患者生育功能。但部分泌乳素瘤對多巴胺受體激動劑表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性，且出現(xiàn)兩極分化的治療效果，一部分患者可緩解，一部分患者則表現(xiàn)為完全抵抗。對多巴胺受體激動劑的抵抗可表現(xiàn)為泌乳素不能降至正常水平，或者不能降至可排卵的水平。還有一部分人對不同的多巴胺受體激動劑表現(xiàn)出不同的抵抗，可能對一種多巴胺受體激動劑部分反應(yīng)或完全不反應(yīng)，但是對另一種多巴胺受體激動劑則反應(yīng)良好。更有甚者在治療開始時有效而一段時間后則轉(zhuǎn)變成難治性泌乳素瘤。Shimazu等[3]將12例泌乳素瘤患者根據(jù)多巴胺受體激動劑治療后其分泌泌乳素和腫瘤體積變化進行分組，并檢測患者多巴胺受體D2L、D2S mRNA等的表達，發(fā)現(xiàn)對多巴胺受體激動劑治療效果較好的一組其D2L表達較應(yīng)答較差的組別要多。推測泌乳素瘤對多巴胺受體激動劑的抵抗與D2L的表達水平有關(guān)。董家軍等[4]研究顯示D2S mRNA在侵襲性泌乳素腺瘤中呈低水平表達。 雌激素還通過抑制下丘腦分泌多巴胺并下調(diào)D2R受體的表達，促進泌乳素瘤的分泌。故推測D2R在侵襲性泌乳素瘤中的低表達導(dǎo)致侵襲性泌乳素瘤更容易對多巴胺受體激動劑耐藥。

目前，通過臨床大量病例顯示，多巴胺受體激動劑對泌乳素瘤的治療是有效的，雖然對于一小部分的病例對泌乳素瘤抵抗的具體機制尚不明確，但是可以肯定和D2受體有緊密的關(guān)系。

2 多巴胺受體與胃癌

胃癌目前在全球腫瘤發(fā)病率中排名中第二，在我國，胃癌的死亡率是歐美等發(fā)達國家的4～8倍。近幾年的研究表明，多巴胺受體在胃腸道廣泛表達，以D4、D5受體為主。其中D4受體表達量以胃黏膜最高，而在十二指腸，D4、D5受體主要分布在黏膜十二指腸腺的間質(zhì)細(xì)胞上。和正常的胃黏膜組織相比較而言，D4受體在胃癌組織中的表達率明顯下降，且在腫瘤直徑≥5 cm的實驗組中D4表達率明顯低于腫瘤直徑<5 cm組[5]?？蒲腥藛T在研究過程中發(fā)現(xiàn)，另一種與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)的基因—c-fos基因在許多腫瘤中表達活躍，如結(jié)腸癌、肝癌等[6-7]。張冬紅[8]在研究中發(fā)現(xiàn)胃癌組織中D4受體表達陽性的實驗組中c-fos陽性率明顯低于D4陰性組,D4受體表達水平與c-fos基因表達水平呈負(fù)相關(guān)，由此推斷，在胃癌的發(fā)生發(fā)展中D4受體和c-fos可能是2個相互作用的反向調(diào)節(jié)因子。不僅如此，Ganguly等[9]發(fā)現(xiàn)多巴胺可以通過多巴胺受體上調(diào)轉(zhuǎn)錄因子KLFs家族中的轉(zhuǎn)錄因子KLF4抑制胃癌AGS細(xì)胞中胰島素一號增長因子誘導(dǎo)的增殖。不論多巴胺受體通過何種機制抑制腫瘤細(xì)胞，多巴胺受體在腫瘤細(xì)胞中的表達均大幅度的減少。不僅如此，Sarkar等[10]發(fā)現(xiàn)在胃癌組織中多巴胺強烈選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)血管生成，而胃癌是高度血管生成的并且依賴血管內(nèi)皮生長因子的生長和進展的。實驗過程中用無毒低劑量的多巴胺注入1-甲基-3-硝基-1-亞硝基胍誘導(dǎo)的大鼠惡性胃腫瘤和移植人胃癌的裸鼠體內(nèi)生長，均可抑制其生長。多巴胺已在臨床用于其他治療目的的同時可能具有抑制胃癌血管生成的作用。

3 多巴胺受體與肝癌

肝癌是世界第六大腫瘤，也是腫瘤導(dǎo)致相關(guān)死亡的第三大腫瘤[11]。與其他腫瘤組織中多巴胺受體低表達相反，研究人員發(fā)現(xiàn)在肝癌細(xì)胞中多巴胺受體D1、D5高表達，其中D5受體的表達高于肝癌組織的癌旁組織，D1受體則相反，而D2、D3、D4表現(xiàn)為低表達甚至不表達[12]。肝癌系高度血管依賴性腫瘤，而血管的生成主要依靠表皮生長因子受體、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor,VEGFR)-1,2、肝細(xì)胞生長因子等的調(diào)控。在肝癌的不同階段進行檢測發(fā)現(xiàn)，在肝癌的早早期、早期、進展期、轉(zhuǎn)移期，表皮生長因子受體均明顯升高，VEGFR1、肝細(xì)胞生長因子等只在肝癌的進展期、轉(zhuǎn)移期明顯升高，而VEGFR2僅在肝癌的進展期明顯升高。在對肝癌生存相關(guān)分析中，通過統(tǒng)計學(xué)分析肝癌中Dl受體的蛋白高表達與乙肝表面抗原以及血管侵犯的相關(guān)性具有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異。而與患者的性別、年齡、腫瘤大小等無關(guān)，因此，D1受體可作為預(yù)測肝癌患者預(yù)后的獨立分子標(biāo)志物[13]。近幾年研究顯示多巴胺受體拮抗劑作用在多種腫瘤細(xì)胞中均有拮抗作用。嚴(yán)儼等[13]發(fā)現(xiàn)在對肝癌細(xì)胞中加入多巴胺受體拮抗劑SCH23390明顯抑制肝癌細(xì)胞的增殖,多巴胺受體激動劑SKF38393則明顯促進肝癌細(xì)胞的增殖。曹明麗[14]分別在肝癌細(xì)胞系SNU449,LM3,Huh7、荷瘤裸鼠中加入多巴胺受體拮抗劑硫利達嗪發(fā)現(xiàn)其通過阻滯細(xì)胞周期G0/G1期阻礙干細(xì)胞基因CD133、Oct4和EpCam抑制誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞微球體的形成，并通過抑制上皮-間充質(zhì)或遷移相關(guān)基因，抑制肝癌細(xì)胞的遷移。因此，對于這一方面的研究可能為肝癌的治療乃至治愈提供新的思路。

4 多巴胺受體與乳腺癌

乳腺癌是最常見的女性腫瘤疾病之一，雖然我國女性乳腺癌患病率及死亡率低于全世界水平，但是基于我國龐大的人口基數(shù)，每年仍有16.9萬的乳腺癌患者被確診[15]。在對精神分裂癥患者的研究中發(fā)現(xiàn)，遺傳與環(huán)境這2種因素對該病的發(fā)生發(fā)展有重要的作用。大量的研究和實驗顯示，D2受體基因是精神分裂癥患者的重要的候選基因。在對精神分裂癥患者和雙向情感障礙患者進行基因檢測發(fā)現(xiàn)，D2受體的基因表達較其他基因更為活躍，提示D2受體表達水平異常可能是這2種疾病最初始的發(fā)病機制[16]。目前，大部分抗精神病藥物為多巴胺受體拮抗劑，抗精神病藥物通過阻斷D2受體[17-18]，從而引起高泌乳素血癥[19-20]，而高泌乳素血癥在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用，這就初步解釋了抗精神病藥物與乳腺癌之間的關(guān)系問題。但是目前沒有研究顯示服用抗精神病藥物可增加乳腺癌發(fā)病率，相反其可能起到抑制乳腺癌的作用[21],如抗精神病藥物甲硫達嗪可明顯促進乳腺癌細(xì)胞系MDA-MB-231和MCF-7的凋亡,并可抑制乳腺癌小鼠模型中腫瘤的生長[22]。

研究發(fā)現(xiàn)，不僅多巴胺受體拮抗劑具有抑制乳腺癌的作用，多巴胺受體激動劑同樣有抑制乳腺癌發(fā)生發(fā)展的作用。多巴胺及多巴胺受體激動劑，通過cGMP蛋白激酶G通路抑制乳腺癌細(xì)胞活力及侵襲能力，并誘導(dǎo)多發(fā)性乳腺癌凋亡。在乳腺癌腫瘤組織中，D1受體同樣表達活躍，故可將D1受體作為針對乳腺癌的一個新的治療靶點。比如，非諾多泮是一種外周多巴胺受體激動劑，用熒光成像等試驗方法發(fā)現(xiàn)，在D1受體大量表達的異種移植瘤的乳腺癌小鼠模型中，非諾多泮顯著抑制腫瘤細(xì)胞的增長，促進腫瘤細(xì)胞的凋亡及壞死[23]。

5 多巴胺受體與胰腺癌

胰腺癌是一種惡性程度很高的腫瘤，其發(fā)病早期無特異性臨床癥狀并且發(fā)病迅速、死亡率高，目前臨床上尚無有效的特異性方法能發(fā)現(xiàn)早期胰腺癌。經(jīng)過微整列數(shù)據(jù)分析，胰腺導(dǎo)管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中多巴胺D2受體的表達大幅增加。而在PDAC中將其與非腫瘤組織相對比，有1 676個基因明顯上調(diào)、1 166個基因明顯下調(diào)。其中一個上調(diào)基因與一個在PDAC中失調(diào)的復(fù)合通路G protein subunit αi2有關(guān)，此復(fù)合通路以往并未被認(rèn)識到與PDCA相關(guān)。G protein subunit αi2信號通路經(jīng)多巴胺D2受體介導(dǎo)環(huán)磷酸信號通路，當(dāng)通過DRD2的RNA干擾沉默或使用DRD2拮抗劑則可減少PDCA的增殖、遷移并可減緩小鼠異種移植腫瘤的生長[24]。

6 多巴胺受體與惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤

惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，常見治療方法是通過手術(shù)切除腫瘤并在術(shù)后聯(lián)合放、化療治療。在體外動物模型試驗中發(fā)現(xiàn)，多巴胺D2受體廣泛分布于腦內(nèi)，如紋狀體、尾殼核、前額皮層、海馬等[25]。在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，多巴胺D2L受體mRNA和蛋白質(zhì)表達均增加，并且多巴胺D2受體可通過多種調(diào)節(jié)通路進行調(diào)節(jié)。如細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)、鈣/鈣調(diào)素依賴性蛋白激酶II等可正性調(diào)節(jié)多巴胺D2受體,而多巴胺D2受體又可以刺激MAPK通路[26]。通過全基因組shRNA掃描發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體是惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤分子電路通路的關(guān)鍵節(jié)點之一，這些關(guān)鍵節(jié)點的失活將對膠質(zhì)瘤產(chǎn)生一定的影響，多巴胺D2受體可部分通過GNAI2/Rap1/Ras/ERK信號通路促進腫瘤增殖，而在體內(nèi)或體外實驗中證實多巴胺D2受體拮抗劑均可抑制人體神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生長。聯(lián)合抑制多巴胺D2受體和表皮生長因子受體所導(dǎo)致對腫瘤的抑制作用和單獨抑制ERK信號通路的效果是一樣的[27]。在惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，多巴胺可以通過多巴胺D2受體調(diào)節(jié)腫瘤內(nèi)血管的生成，從而影響膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展。在大鼠C6膠質(zhì)瘤模型中，多巴胺可以抑制腫瘤生長、減少腫瘤中微血管密度及缺氧誘導(dǎo)因子1α的表達。而僅作用于多巴胺D2受體的多巴胺受體拮抗劑伊替比利可以去除多巴胺所誘導(dǎo)的腫瘤惡型性退化和血管正?；痆28]。同時在C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞株中，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase iNOS)在腫瘤疾病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，iNOS可通過IFN-γ或LPS誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化產(chǎn)生NO[29]，而NO又可以正性調(diào)節(jié)腫瘤的分化、轉(zhuǎn)移等[30]。多巴胺可以抑制iNOS轉(zhuǎn)錄，使用多巴胺D1受體激動劑SKF-38393可以抑制iNOS[31]。