• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    血清降鈣素檢測在甲狀腺髓樣癌臨床應(yīng)用的研究進展

    2018-01-16 14:34:49葉柳青丁金旺
    關(guān)鍵詞:樣癌降鈣素淋巴結(jié)

    邊 佳 葉柳青 丁金旺

    甲狀腺髓樣癌(medullary thyroid carcinoma,MTC)是一種起源于濾泡旁C細(xì)胞的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,雖然僅占所有甲狀腺癌的5%,但因甲狀腺髓樣癌預(yù)后較差,其所致的死亡占甲狀腺癌總死亡的8~13%[1-2]。因此,甲狀腺髓樣癌的早期診治對于改善患者預(yù)后具有極其重要的意義。甲狀腺髓樣癌能特征性地表達(dá)降鈣素(calcitonin,CT),后者可以分泌并釋放進入血液致使血清降鈣素水平顯著升高,加上血液學(xué)檢測具有方便、快捷、無創(chuàng)、經(jīng)濟及利于長期監(jiān)測等優(yōu)勢,血清降鈣素檢測現(xiàn)已成為甲狀腺髓樣癌臨床診治的重要手段[1-4]。隨著臨床經(jīng)驗的不斷積累和研究的不斷深入,血清降鈣素檢測在甲狀腺髓樣癌的早期診斷、療效評價、病情監(jiān)測及預(yù)后判斷等臨床應(yīng)用方面越來越具有重要價值[4-8]。本文將對血清降鈣素在甲狀腺髓樣癌臨床應(yīng)用中的研究進展作一綜述。

    1 血清降鈣素及其檢測方法

    降鈣素是由32個氨基酸構(gòu)成的多肽類激素,分子量為3418道爾頓,主要由甲狀腺濾泡旁C細(xì)胞分泌產(chǎn)生[4-5],在肝臟和腎臟中代謝,其表達(dá)水平主要受血鈣濃度的調(diào)節(jié)。生理狀態(tài)下,嬰兒中血清降鈣素水平相對較高,從兒童到成年過程中降鈣素水平會迅速下降,且保持相對穩(wěn)定;成年男性降鈣素水平高于女性,吸煙者也會導(dǎo)致血清降鈣素水平進一步升高[9]。

    臨床上血清降鈣素的檢測一般采用免疫分析的方法,包括放射免疫測定法、免疫放射測定法、酶聯(lián)免疫吸附試驗法以及各類化學(xué)發(fā)光法?;瘜W(xué)發(fā)光法由于具有靈敏度高、操作方便、線性范圍廣、分析快速以及便于實現(xiàn)自動化等優(yōu)點,近年來日益成為臨床檢測血清降鈣素的主流方法,尤其在大的醫(yī)學(xué)檢測中心[4-5]。但應(yīng)注意的是,血清降鈣素的檢測結(jié)果也可能受檢測因素、生理因素、藥理因素和病理因素的影響[4],結(jié)果分析和解釋時需要引起重視。目前血清降鈣素的參考值范圍并無共識,美國2015年頒布的甲狀腺髓樣癌最新診治指南也并未對其參考值范圍作出推薦,而是強調(diào)各地實驗室因根據(jù)自身大樣本的數(shù)據(jù)確定各自參考值范圍[5]。

    2 甲狀腺髓樣癌患者血清降鈣素表達(dá)狀況

    早在1968年美國Melvin和Tashjian兩位教授就在一例32歲的甲狀腺髓樣癌男性患者外周循環(huán)血檢測到降鈣素水平增高[10],此后便引起了(甲狀腺)腫瘤學(xué)者們的廣泛關(guān)注。法國學(xué)者Chambon等[11]檢測了2733例甲狀腺手術(shù)前的基礎(chǔ)血清降鈣素,結(jié)果發(fā)現(xiàn)43例存在升高(參考值<10pg/mL),其中12例術(shù)后證實為甲狀腺髓樣癌(介于12~13 000pg/mL),29例為C細(xì)胞增生癥,而在2690例未升高的患者中只有2例為甲狀腺髓樣癌。國內(nèi)鄢丹桂等[12]報道,在91例甲狀腺髓樣癌患者中有47例進行了術(shù)前基礎(chǔ)血清降鈣素的檢測,發(fā)現(xiàn)均有不同程度升高,范圍18~12 446pg/mL(參考值<8.4pg/mL),均值為1776.42pg/mL,進一步證實了血清降鈣素水平在甲狀腺髓樣癌患者中顯著高表達(dá)。2014年意大利學(xué)者Boschin教授發(fā)表的一項研究[3]發(fā)現(xiàn),切除14例基礎(chǔ)血清降鈣素輕度升高(24.4~94.6pg/mL,中位 42.2pg/mL)患者的甲狀腺后發(fā)現(xiàn),9例為散發(fā)性甲狀腺微小髓樣癌,5例為甲狀腺C細(xì)胞增生癥,提示即便是甲狀腺微小髓樣癌也可能伴有不同程度的降鈣素升高。在晚期腫瘤中,Vainas研究[13]表明,伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(如肝、肺、骨等)的甲狀腺髓樣癌患者,基礎(chǔ)血清降鈣素表達(dá)水平更高,多數(shù)超過500pg/mL。比較有特征性的是,多數(shù)甲狀腺髓樣癌患者采用鈣劑或五肽胃泌素激發(fā)試驗后,其血清降鈣素水平會顯著升高[8],臨床上可以借此進行鑒別診斷。此外,正如生理狀態(tài)一樣,甲狀腺髓樣癌男性患者的基礎(chǔ)血清降鈣素和激發(fā)試驗后血清降鈣素水平均高于女性甲狀腺髓樣癌患者[14]。上述研究說明,血清降鈣素作為甲狀腺髓樣癌特征性分泌產(chǎn)物,有理由成為甲狀腺髓樣癌臨床常規(guī)診治中的理想標(biāo)記物。

    但是,并非所有的甲狀腺髓樣癌患者血清降鈣素都會升高,文獻[15]報道,即便在甲狀腺髓樣癌組織中免疫組化結(jié)果證實存在降鈣素的表達(dá),仍約有0.83%的甲狀腺髓樣癌患者血清中檢測不到降鈣素或者在正常范圍內(nèi),目前該現(xiàn)象的病理機制尚不明確,學(xué)界對這類甲狀腺髓樣癌生物學(xué)行為的認(rèn)知仍存在較大爭議[16]。

    3 血清降鈣素對甲狀腺髓樣癌早期診斷的價值

    研究[3-6]表明,血清降鈣素檢測是診斷甲狀腺髓樣癌高度敏感和特異的方法,其早期診斷價值甚至優(yōu)于影像學(xué)檢查和細(xì)針穿刺活檢(fine needle aspiration,F(xiàn)NA)。韓國學(xué)者Kwon開展的一項研究[6]顯示,采用以 19.0pmol/L(65pg/mL)為 cut-off值時,基礎(chǔ)血清降鈣素對診斷甲狀腺髓樣癌的敏感度為77.4%、特異度為98.7%、陽性預(yù)測值為97.3%、陰性預(yù)測值為87.8%、ROC曲線下面積為0.956(95%CI:0.931~0.982),顯示了良好的診斷價值。對于基礎(chǔ)血清降鈣素水平輕度和中度升高(15~100pg/mL)者,意大利學(xué)者Milone[17]和Boschin[3]的研究均表明,采用五肽胃泌素激發(fā)試驗,可以提高血清降鈣素對于甲狀腺髓樣癌和C細(xì)胞增生癥的鑒別能力,其診斷敏感性和陽性預(yù)測值甚至高達(dá)100%,特異性可達(dá)89%。也有學(xué)者[13]采用鈣劑和(或)五肽胃泌素聯(lián)合激發(fā)試驗進一步提高診斷敏感性,尤其對于存在少量腫瘤殘留或復(fù)發(fā)、合并C細(xì)胞增生或者當(dāng)影像學(xué)及基礎(chǔ)降鈣素均陰性時可以發(fā)揮重要作用。一項針對14例甲狀腺微小髓樣癌的研究[3]顯示,基礎(chǔ)血清降鈣素輕度升高(介于20~100pg/mL)可能是其重要的臨床診斷線索,經(jīng)甲狀腺全切或腺葉切除后降鈣素水平均能降至正常范圍以下,進一步顯示了早期診斷的價值。此外,還有學(xué)者[13]在家族性甲狀腺髓樣癌患者的一級親屬中開展血清降鈣素篩查,結(jié)果在部分一級親屬中發(fā)現(xiàn)了血清降鈣素升高,經(jīng)過手術(shù)切除證實為甲狀腺髓樣癌的癌前病變。據(jù)此判斷,血清降鈣素作為甲狀腺髓樣癌的標(biāo)記物,在甲狀腺髓樣癌的早期篩查和診斷中具有良好的臨床價值。

    值得注意的是,血清降鈣素對診斷甲狀腺髓樣癌也存在假陽性和假陰性,前者需要注意與C細(xì)胞增生癥、肝腎功能不全、免疫性甲狀腺炎及其他神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤相鑒別[6],后者是由于此前提及的部分甲狀腺髓樣癌不分泌降鈣素釋放入血所致[15]。近年研究顯示,采用降鈣素激發(fā)試驗[3]、聯(lián)合檢測降鈣素原[18]、FNA洗脫液降鈣素檢測[2]等方法有助于減少假陽性和假陰性。

    4 血清降鈣素在甲狀腺髓樣癌病情評估、治療決策及療效評價中的作用

    血清降鈣素不僅用于甲狀腺髓樣癌的臨床診斷,也有助于臨床病情評估。美國學(xué)者Yip等[1]分析了80例甲狀腺髓樣癌患者的疾病負(fù)荷與其術(shù)前血清基礎(chǔ)降鈣素的關(guān)系,結(jié)果顯示,高水平的血清降鈣素與腫瘤較大、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及轉(zhuǎn)移數(shù)目較多、TNM分期偏晚以及遺傳性甲狀腺髓樣癌密切相關(guān)。德國學(xué)者Machens和Dralle對300例甲狀腺髓樣癌的研究[19]表明,術(shù)前基礎(chǔ)降鈣素不僅與腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及數(shù)目有關(guān),而且不同的降鈣素水平預(yù)示著不同位置的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,如降鈣素超過20、50、200和500pg/mL,分別意味著同側(cè)中央?yún)^(qū)、同側(cè)頸側(cè)區(qū)、對側(cè)中央?yún)^(qū)和對側(cè)頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,然后據(jù)此確定相應(yīng)的手術(shù)范圍。鄢丹桂等[12]對國人甲狀腺髓樣癌進行分析后發(fā)現(xiàn),47例患者中有33例術(shù)前降鈣素>300pg/mL,22例(66.7%)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性,14例術(shù)前降鈣素<300pg/mL,僅4例(28.6%)側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性,以300pg/mL為界值,判斷頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的ROC曲線下面積為0.771,所以作者建議對術(shù)前基礎(chǔ)降鈣素>300pg/mL的甲狀腺髓樣癌患者考慮選擇性清掃側(cè)頸淋巴結(jié),以消除臨床隱匿性淋巴轉(zhuǎn)移。

    此外,檢測治療前后血清降鈣素水平的變化,有助于判斷治療效果。手術(shù)是甲狀腺髓樣癌唯一治愈的手段,術(shù)后監(jiān)測血清降鈣素是判斷手術(shù)是否徹底的重要依據(jù),術(shù)后檢測不到血清降鈣素預(yù)示著腫瘤的徹底清除,如果可以檢測到或者仍然較高意味著腫瘤殘留[20]。美國學(xué)者Yip等[1]的研究認(rèn)為,手術(shù)后血清降鈣素水平有所下降,且其能否恢復(fù)正常與術(shù)前降鈣素水平(P=0.04)、TNM 分期(P=0.001)相關(guān)。韓國學(xué)者Jung等[7]認(rèn)為術(shù)后血清恢復(fù)正常的比例與其術(shù)前水平、腫瘤腺外侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移相關(guān)。對于再次手術(shù)的患者,美國Rowland教授等[21]的一項Meta分析結(jié)果也顯示,廣泛的區(qū)域淋巴結(jié)清掃后達(dá)到生化治愈的比例為18.6%,而選擇性淋巴結(jié)摘除的患者只有10.5%,提示更徹底的手術(shù)才能達(dá)到好的治療效果。德國Raue研究[20]顯示,甲狀腺髓樣癌患者甲狀腺全切術(shù)后,如果基礎(chǔ)血清降鈣素水平<150pg/mL,提示病灶幾乎總是局限于淋巴結(jié)內(nèi),如果基礎(chǔ)血清降鈣素水平>150pg/mL則需要全面的評估,包括降鈣素、超聲、MRI甚至PET-CT等。對于接受靶向治療的晚期甲狀腺髓樣癌,監(jiān)測血清降鈣素也有助于監(jiān)測病情和預(yù)測療效,美國最新的一項研究[22]顯示,21例晚期甲狀腺髓樣癌在使用凡德他尼(Vandetanib)治療后,3個月后有71.4%的患者出現(xiàn)降鈣素下降,有61.9%的患者出現(xiàn)癌胚抗原下降,此后如果降鈣素升高40%意味著疾病進展,其對預(yù)測甲狀腺髓樣癌進展的敏感性為70.6%、特異性為83.2%、準(zhǔn)確性為82.0%,ROC曲線下面積為0.76。

    因此,對于甲狀腺髓樣癌患者,常規(guī)檢測血清降鈣素水平有助于全面的評估病情,有利于更客觀地判斷頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況,便于制定個體化的手術(shù)方案,避免治療不足以減少再次手術(shù)率;同時通過比較治療前后血清降鈣素的變化,有助于判斷治療效果,也有利于監(jiān)測病情,便于及時調(diào)整治療方案。

    5 血清降鈣素對甲狀腺髓樣癌預(yù)后判斷的價值

    甲狀腺髓樣癌是一種具有神經(jīng)內(nèi)分泌特點的惡性腫瘤,監(jiān)測其分泌的血清降鈣素水平有助于判斷預(yù)后。文獻[7]報道,甲狀腺髓樣癌總體5年生存率為78~91%,10年生存率為61~88%,術(shù)后如能達(dá)到生化治愈(即術(shù)后血清降鈣素達(dá)到正常或無法檢測到)的10年生存率高達(dá)97.7%,復(fù)發(fā)率也只有3%左右[1,20]。韓國學(xué)者Jung等[7]通過回顧性分析具有30年以上隨訪資料(中位隨訪4.6年)的大樣本(254例)數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn),甲狀腺髓樣癌術(shù)后達(dá)到生化緩解(降鈣素<10pg/mL且無任何影像學(xué)陽性發(fā)現(xiàn))者,95.21%的患者能最終維持在無瘤狀態(tài),僅2.16%出現(xiàn)疾病進展,但無疾病相關(guān)死亡,而術(shù)后未達(dá)到生化緩解者有57.28%的患者最終出現(xiàn)進展,有21.36%的患者出現(xiàn)疾病相關(guān)死亡;COX比例風(fēng)險回歸分析顯示,未達(dá)到生化緩解者的5年相對復(fù)發(fā)風(fēng)險是達(dá)到生化緩解者的 58.04 倍(95%CI為 7.14~472.11,P<0.001),因此作者認(rèn)為術(shù)后生化緩解是甲狀腺髓樣癌患者獲得無復(fù)發(fā)生存的最佳預(yù)測因子。然而,對于晚期甲狀腺髓樣癌,法國的一項研究[23]顯示,28例腫瘤持續(xù)存在的甲狀腺髓樣癌患者接受細(xì)胞毒藥物治療后3個月伴有血清降鈣素升高者,其中位無進展生存期(Progression-Free-Survival,PFS)與降鈣素穩(wěn)定/下降者無明顯差異(4.6個月vs 3.3個月,P=0.75),提示血清降鈣素的波動(升高或降低至少20%)狀況并不能有效預(yù)測其中位PFS,相反血清癌胚抗原則與中位PFS密切相關(guān)(2.7個月vs 19.1個月,P=0.02),血清癌胚抗原顯著升高意味著更差的PFS。

    此外,對于長期接受隨訪的患者,血清降鈣素倍增時間(calcitonin doubling time,Ct-DT)與甲狀腺髓樣癌患者的總生存及RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)進展相關(guān),被認(rèn)為是甲狀腺髓樣癌總生存的預(yù)后觀察指標(biāo)[23]。法國學(xué)者Barbet的研究[24]發(fā)現(xiàn),Ct-DT短于6個月者,5年和10年存活率分別為25%和8%,Ct-DT在6~24個月者,5年和10年存活率分別為92%和37%,Ct-DT超過2年者均長期存活,單因素和多因素分析的結(jié)果也表明,Ct-DT是預(yù)測甲狀腺髓樣癌生存結(jié)局的獨立預(yù)后因子,而且優(yōu)于血清癌胚抗原及初始臨床TNM分期。最新的一項日本研究[8]則表明,28例伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的甲狀腺髓樣癌(2例初診遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、11例術(shù)后發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移)中,死于遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的6例患者其Ct-DT全部≤1.8年,從發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至死亡僅存活5~93個月,而長期存活的另外7例患者其Ct-DT為負(fù)值(-4年、-2.25年)或介于9.08~33.92年,從發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移至研究截止已存活73~123個月,這進一步證實了較短的Ct-DT預(yù)示著更差的生存。

    6 結(jié)語

    甲狀腺髓樣癌是惡性程度相對較高的腫瘤,手術(shù)是其唯一能治愈的手段,因此早期診斷、準(zhǔn)確評估、實時動態(tài)監(jiān)測對提高治療效果極為重要。降鈣素作為甲狀腺髓樣癌特征性的分泌產(chǎn)物,目前已經(jīng)成為臨床上甲狀腺髓樣癌診治的重要標(biāo)記物[25]。盡管存在一定假陽性和假陰性,但是血清降鈣素檢測不僅是目前診斷甲狀腺髓樣癌的高度敏感和特異的方法,而且也有助于提高術(shù)前評估和術(shù)后隨訪的能力,值得臨床推廣[26-27]。但是,也應(yīng)該看到,血清降鈣素檢測目前方法學(xué)較多,參考值范圍不統(tǒng)一,不利于大數(shù)據(jù)時代的醫(yī)學(xué)交流和分析,這有待于將來進一步多中心大樣本研究以形成共識;對于甲狀腺髓樣癌組織中免疫組化結(jié)果證實存在降鈣素的表達(dá),但血清降鈣素陰性者的病理機制尚不明確,其生物學(xué)行為的認(rèn)知仍存在較大爭議;血清降鈣素倍增時間(Ct-DT)雖有預(yù)后評估價值,但現(xiàn)有研究仍不多,也有待于進一步大樣本數(shù)據(jù)明確其價值。

    [1]Yip DT,Hassan M,Pazaitou-Panayiotou K,et al.Preoperative basal calcitonin and tumor stage correlate with postoperative calcitonin normalization in patients undergoing initial surgical management of medullary thyroid carcinoma[J].Surgery,2011,150(6):1168-1177.

    [2]Trimboli P,Guidobaldi L,Bongiovanni M,et al.Use of fineneedle aspirate calcitonin to detect medullary thyroid carcinoma:A systematic review[J].Diagn Cytopathol,2016,44(1):45-51.

    [3] Boschin IM,Torresan F,Toniato A,et al.Incidental medullary thyroid microcarcinoma revealed by mild increase of preoperative serum calcitonin levels:therapeutic implications[J].Endocrine,2014,45(3):448-453.

    [4] Bae YJ,Schaab M,Kratzsch J.Calcitonin as Biomarker for the Medullary Thyroid Carcinoma[J].RecentResultsCancer Res,2015,204:117-137.

    [5]Wells SA Jr,Asa SL,Dralle H,et al.Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma[J].Thyroid,2015,25(6):567-610.

    [6]Kwon H,Kim WG,Choi YM,et al.A cut-off value of basal serum calcitonin for detecting macroscopic medullary thyroid carcinoma[J].Clin Endocrinol(Oxf),2015,82(4):598-603.

    [7]Jung KY,Kim SM,Yoo WS,et al.Postoperative biochemical remission of serum calcitonin is the best predictive factor for recurrence-free survival of medullary thyroid cancer:a large-scale retrospective analysis over 30 years[J].Clin Endocrinol(Oxf),2016,84(4):587-597.

    [8]Ito Y,Miyauchi A,Kihara M,et al.Calcitonin doubling time in medullary thyroid carcinoma after the detection of distant metastases keenly predicts patients'carcinoma death[J].Endocr J,2016,63(7):663-667.

    [9]d'Herbomez M,Caron P,Bauters C,et al.Reference range of serum calcitonin levels in humans:influence of calcitonin assays,sex,age,and cigarette smoking[J].Eur J Endocrinol,2007,157(6):749-755.

    [10]Melvin KE,Tashjian AH Jr.The syndrome of excessive thyrocalcitonin produced by medullary carcinoma of the thyroid[J].Proc Natl Acad Sci USA,1968,59(4):1216-1222.

    [11]Chambon G,Alovisetti C,Idoux-Louche C,et al.The use of preoperative routine measurement of basal serum thyrocalcitonin in candidates for thyroidectomy due to nodular thyroid disorders:Resultsfrom 2733 consecutive patients[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(1):75-81.

    [12]鄢丹桂,張彬,李正江,等.甲狀腺髓樣癌頸部淋巴轉(zhuǎn)移規(guī)律的臨床研究[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2015,50(4):290-294.

    [13] Vainas I,Marthopoulos A,Chrisoulidou A,et al.Calcitonin stimulation tests for the early diagnosis and follow-up of patients with C cell disease:a descriptiveanalysis[J].Hippokratia,2013,17(3):246-251.

    [14]Mian C,Perrino M,Colombo C,et al.Refining calcium test for the diagnosis of medullary thyroid cancer:cutoffs,procedures,and safety[J].J Clin Endocrinol Metab,2014,99(5):1656-1664.

    [15]Brutsaert EF,Gersten AJ,Tassler AB,et al.Medullary thyroid cancer with undetectable serum calcitonin[J].J Clin Endocrinol Metab,2015,100(2):337-341.

    [16]Frank-Raue K,Machens A,Leidig-Bruckner G,et al.Prevalence and clinical spectrum of nonsecretory medullary thyroid carcinoma in a series of 839 patients withsporadic medullary thyroid carcinoma[J].Thyroid,2013,23(3):294-300.

    [17] Milone F,Ramundo V,Chiofalo MG,et al.Predictive value of pentagastrin test for preoperative differential diagnosis between C-cell hyperplasia and medullary thyroid carcinoma in patients with moderately elevated basal calcitonin levels[J].Clin Endocrinol(Oxf),2010,73(1):85-88.

    [18]Trimboli P,Seregni E,Treglia G,et al.Procalcitonin for detecting medullary thyroid carcinoma:a systematic review[J].Endocr Relat Cancer,2015,22(3):157-164.

    [19]Machens A,Dralle H.Biomarker-based risk stratification for previously untreated medullary thyroid cancer[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(6):2655-2663.

    [20] Raue F,F(xiàn)rank-Raue K.Long-Term Follow-up in Medullary Thyroid Carcinoma[J].RecentResultsCancer Res,2015,204:207-225.

    [21]Rowland KJ,Jin LX,Moley JF.Biochemical cure after reoperations for medullary thyroid carcinoma:a meta-analysis[J].Ann Surg Oncol,2015,22(1):96-102.

    [22]Werner RA,Schmid JS,Muegge DO,et al.Prognostic Value of Serum Tumor Markers in Medullary Thyroid Cancer Patients Undergoing Vandetanib Treatment[J].Medicine(Baltimore),2015,94(45):e2016.

    [23]Hajje G,Borget I,Leboulleux S,et al.Early changes in carcinoembryonic antigen but not in calcitonin levels are correlated with the progression-free survival in medullary thyroid carcinoma patients treated with cytotoxic chemotherapy[J].Eur J Endocrinol,2012,168(2):113-118.

    [24] Barbet J,Campion L,Kraeber-Bodéré F,et al.Prognostic impact of serum calcitonin and carcinoembryonic antigen doubling-times in patients with medullary thyroid carcinoma[J].J Clin Endocrinol Metab,2005,90(11):6077-6084.

    [25]Raue F,F(xiàn)rank-Raue K.Epidemiology and Clinical Presentation of Medullary Thyroid Carcinoma[J].RecentResultsCancer Res,2015,204:61-90.

    [26]Cho YY,Jang HW,Jang JY,et al.Clinical outcomes of patients with hypercalcitoninemia after initial treatment for medullary thyroid cancer and postoperative serum calcitonin cutoffs for predicting structural recurrence[J].Head Neck,2016,38(10):1501-1508.

    [27]葉柳青,徐笑紅,丁金旺,等.血清CT、CEA檢測在甲狀腺髓樣癌臨床評估中的價值[J].中國衛(wèi)生檢驗雜志,2017,27(2):201-204.

    猜你喜歡
    樣癌降鈣素淋巴結(jié)
    喉前淋巴結(jié)與甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究
    基于SEER數(shù)據(jù)庫的甲狀腺髓樣癌預(yù)后分析
    淋巴結(jié)腫大不一定是癌
    乙肝合并肝肉瘤樣癌1例及文獻復(fù)習(xí)
    血清降鈣素原對ICU膿毒癥患者的臨床意義
    BD BACTEC 9120血培養(yǎng)儀聯(lián)合血清降鈣素原在血流感染診斷中的應(yīng)用
    降鈣素原檢測在抗生素應(yīng)用中的臨床意義
    降鈣素原聯(lián)合病原體檢測在下呼吸道感染診斷中的應(yīng)用價值
    頸部淋巴結(jié)超聲學(xué)分區(qū)
    精細(xì)解剖保護甲狀旁腺技術(shù)在甲狀腺癌Ⅵ區(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)中的應(yīng)用
    如何舔出高潮| 亚洲精品色激情综合| 十八禁国产超污无遮挡网站| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲五月天丁香| 观看美女的网站| av国产免费在线观看| 老司机影院成人| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产老妇伦熟女老妇高清| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 男的添女的下面高潮视频| 亚洲欧美成人综合另类久久久 | 丝袜喷水一区| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲伊人久久精品综合 | 18+在线观看网站| 国产成人精品久久久久久| 精品一区二区免费观看| 一级毛片我不卡| 中文字幕免费在线视频6| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产一区二区在线观看日韩| 深爱激情五月婷婷| 乱人视频在线观看| 十八禁国产超污无遮挡网站| 秋霞在线观看毛片| 久久久色成人| 热99re8久久精品国产| 日韩视频在线欧美| 欧美一区二区精品小视频在线| 久久久久久久久久黄片| 国产精品久久视频播放| 丝袜喷水一区| 日韩一本色道免费dvd| 亚洲av成人av| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 精品国内亚洲2022精品成人| 日本免费一区二区三区高清不卡| 乱人视频在线观看| 午夜福利成人在线免费观看| 波野结衣二区三区在线| 国产成人免费观看mmmm| 亚洲av免费高清在线观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 岛国毛片在线播放| 国产精品久久久久久精品电影| 性插视频无遮挡在线免费观看| 欧美高清性xxxxhd video| 欧美人与善性xxx| 久久99精品国语久久久| 99久久无色码亚洲精品果冻| 丝袜喷水一区| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 99在线人妻在线中文字幕| 国产片特级美女逼逼视频| 成人综合一区亚洲| 午夜日本视频在线| 综合色av麻豆| 免费看日本二区| 欧美人与善性xxx| 国产 一区精品| 日本av手机在线免费观看| 99久国产av精品| 亚洲最大成人中文| www日本黄色视频网| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产v大片淫在线免费观看| 一个人看视频在线观看www免费| 黄片无遮挡物在线观看| 69av精品久久久久久| 精品久久久久久成人av| 国产成人精品久久久久久| 久久精品影院6| 水蜜桃什么品种好| 麻豆成人av视频| 欧美日韩在线观看h| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 美女高潮的动态| 国产精品99久久久久久久久| 国内揄拍国产精品人妻在线| 好男人视频免费观看在线| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 免费无遮挡裸体视频| 亚洲av成人精品一二三区| 一区二区三区免费毛片| 精品久久久噜噜| 永久免费av网站大全| 色哟哟·www| 水蜜桃什么品种好| 看免费成人av毛片| 国产精品,欧美在线| 99久久精品国产国产毛片| 国产成人精品一,二区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国产亚洲91精品色在线| 麻豆乱淫一区二区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲av男天堂| 在现免费观看毛片| 中国美白少妇内射xxxbb| 日韩欧美精品v在线| 国产黄片视频在线免费观看| 国产91av在线免费观看| 亚洲第一区二区三区不卡| 国产成人精品婷婷| 亚洲一区高清亚洲精品| 精品不卡国产一区二区三区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 欧美成人精品欧美一级黄| 白带黄色成豆腐渣| 国产成人精品婷婷| 国产精品蜜桃在线观看| 国产老妇女一区| 97超视频在线观看视频| 三级国产精品片| 精品酒店卫生间| 久久99热这里只有精品18| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 精品午夜福利在线看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 中文字幕av在线有码专区| 亚洲自拍偷在线| 成人午夜高清在线视频| 免费观看精品视频网站| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲国产精品成人综合色| 又爽又黄a免费视频| 亚洲成人av在线免费| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产精品久久久久久精品电影| 天堂√8在线中文| 18禁在线播放成人免费| 卡戴珊不雅视频在线播放| 99久久精品国产国产毛片| 美女高潮的动态| 丰满乱子伦码专区| 国产高清视频在线观看网站| 午夜亚洲福利在线播放| 亚洲欧美清纯卡通| 久久精品久久久久久久性| 国产成人a区在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放 | 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 99久国产av精品国产电影| 免费看av在线观看网站| 黄色欧美视频在线观看| 黄色配什么色好看| 亚洲精品自拍成人| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产成人a∨麻豆精品| 国产乱人偷精品视频| 亚洲欧美精品自产自拍| 日韩成人av中文字幕在线观看| 亚洲国产精品久久男人天堂| 国产乱人视频| 观看美女的网站| 最近2019中文字幕mv第一页| 我的女老师完整版在线观看| 在线免费观看的www视频| av视频在线观看入口| 男人的好看免费观看在线视频| 国产精品国产三级国产专区5o | 久久99精品国语久久久| a级毛片免费高清观看在线播放| 久久国内精品自在自线图片| 最近最新中文字幕大全电影3| 精品酒店卫生间| 日本午夜av视频| 中文字幕熟女人妻在线| 日韩亚洲欧美综合| 国产 一区 欧美 日韩| 大香蕉久久网| 只有这里有精品99| 亚洲精品国产成人久久av| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 国产成年人精品一区二区| 少妇人妻精品综合一区二区| 国产精品.久久久| 国产av不卡久久| 青春草国产在线视频| 黄色日韩在线| 亚洲av免费在线观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲伊人久久精品综合 | 欧美三级亚洲精品| 69人妻影院| 国产大屁股一区二区在线视频| 人妻夜夜爽99麻豆av| 嫩草影院新地址| 在线播放国产精品三级| 中文欧美无线码| 日本一二三区视频观看| 成年版毛片免费区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区 | 在线免费观看的www视频| 日韩一区二区三区影片| 成年女人看的毛片在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 中文字幕av在线有码专区| 日本wwww免费看| 中文乱码字字幕精品一区二区三区 | 久久久久国产网址| 亚洲内射少妇av| 一卡2卡三卡四卡精品乱码亚洲| 1000部很黄的大片| 丝袜美腿在线中文| 91狼人影院| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 内地一区二区视频在线| 日韩欧美精品v在线| 在现免费观看毛片| 亚洲成人av在线免费| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲精品456在线播放app| 高清视频免费观看一区二区 | 国产亚洲av嫩草精品影院| a级毛色黄片| 国产黄片美女视频| 国产不卡一卡二| videossex国产| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久 | av专区在线播放| 秋霞伦理黄片| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 91av网一区二区| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲图色成人| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 精品99又大又爽又粗少妇毛片| www.av在线官网国产| 欧美日韩在线观看h| 视频中文字幕在线观看| 亚洲精品一区蜜桃| 亚洲第一区二区三区不卡| 久久人人爽人人爽人人片va| 美女内射精品一级片tv| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲成人av在线免费| 长腿黑丝高跟| 国产精品一二三区在线看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 夫妻性生交免费视频一级片| 国产男人的电影天堂91| 欧美3d第一页| 伦理电影大哥的女人| 我的女老师完整版在线观看| 国产老妇伦熟女老妇高清| av专区在线播放| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 精品午夜福利在线看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 联通29元200g的流量卡| 国产乱人视频| 最近视频中文字幕2019在线8| 国产69精品久久久久777片| 在线播放无遮挡| av免费观看日本| 日日干狠狠操夜夜爽| 亚洲不卡免费看| 欧美不卡视频在线免费观看| 日韩制服骚丝袜av| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲天堂国产精品一区在线| 99久久九九国产精品国产免费| 精品国产三级普通话版| 一个人观看的视频www高清免费观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产精品99久久久久久久久| 婷婷色综合大香蕉| 性色avwww在线观看| 国产综合懂色| 精品人妻偷拍中文字幕| 成人特级av手机在线观看| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 国产成人午夜福利电影在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产成人精品一,二区| 草草在线视频免费看| 国产视频内射| 亚洲av中文av极速乱| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 嫩草影院精品99| 夜夜爽夜夜爽视频| 爱豆传媒免费全集在线观看| 国产乱人偷精品视频| 亚洲精品成人久久久久久| 一级黄片播放器| 国产一级毛片七仙女欲春2| 久久韩国三级中文字幕| 伦理电影大哥的女人| 青青草视频在线视频观看| 可以在线观看毛片的网站| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲天堂国产精品一区在线| 七月丁香在线播放| 中文在线观看免费www的网站| 亚洲精品成人久久久久久| 国产精品国产三级国产专区5o | 一级av片app| 午夜福利在线在线| 韩国av在线不卡| 国产精品一区二区性色av| 亚洲综合精品二区| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国产高清有码在线观看视频| 亚洲在久久综合| 中国国产av一级| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 超碰av人人做人人爽久久| 青春草视频在线免费观看| 99热网站在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 日韩三级伦理在线观看| 亚洲av成人精品一区久久| 日日撸夜夜添| 观看免费一级毛片| 99久久中文字幕三级久久日本| 高清毛片免费看| 亚洲精品日韩av片在线观看| 欧美成人免费av一区二区三区| 波多野结衣高清无吗| 水蜜桃什么品种好| ponron亚洲| 99在线视频只有这里精品首页| av.在线天堂| 一级毛片我不卡| 国产精品.久久久| 岛国在线免费视频观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 久久99热这里只频精品6学生 | 久久久精品94久久精品| 联通29元200g的流量卡| 国产精品三级大全| 午夜免费男女啪啪视频观看| 丰满乱子伦码专区| 亚洲成av人片在线播放无| a级毛片免费高清观看在线播放| 欧美潮喷喷水| 有码 亚洲区| 国产精品电影一区二区三区| 欧美一区二区国产精品久久精品| 成人午夜精彩视频在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲丝袜综合中文字幕| 丰满乱子伦码专区| 尾随美女入室| 我要搜黄色片| 欧美激情久久久久久爽电影| 欧美zozozo另类| 国产精品国产高清国产av| 成人午夜高清在线视频| 亚洲av二区三区四区| 亚洲av熟女| 欧美激情久久久久久爽电影| 美女内射精品一级片tv| 国产熟女欧美一区二区| 国产精品熟女久久久久浪| 你懂的网址亚洲精品在线观看 | 久久99精品国语久久久| 国产精品伦人一区二区| 久久久久精品久久久久真实原创| 亚洲精品一区蜜桃| 亚州av有码| 国产综合懂色| АⅤ资源中文在线天堂| 秋霞伦理黄片| 国产高清国产精品国产三级 | 性色avwww在线观看| 插逼视频在线观看| 1024手机看黄色片| 亚洲av中文av极速乱| 99热6这里只有精品| 国产极品天堂在线| 久久草成人影院| www日本黄色视频网| 国产91av在线免费观看| 国产成人91sexporn| 国产大屁股一区二区在线视频| 色吧在线观看| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 少妇猛男粗大的猛烈进出视频 | 国产探花极品一区二区| 两个人视频免费观看高清| 岛国毛片在线播放| av卡一久久| 老司机影院毛片| 亚洲国产最新在线播放| av在线蜜桃| 精品人妻熟女av久视频| 自拍偷自拍亚洲精品老妇| 女人被狂操c到高潮| 五月伊人婷婷丁香| 99久久人妻综合| 亚洲综合色惰| 成人二区视频| 婷婷色综合大香蕉| 中文字幕制服av| 最新中文字幕久久久久| 亚洲国产精品国产精品| 国产精品一区二区三区四区久久| 成人欧美大片| 嫩草影院精品99| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲av熟女| 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产片特级美女逼逼视频| 国产乱人视频| 精品无人区乱码1区二区| 亚洲欧美精品专区久久| 国产91av在线免费观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 成人综合一区亚洲| 听说在线观看完整版免费高清| 伊人久久精品亚洲午夜| 最后的刺客免费高清国语| 日本黄大片高清| 成人av在线播放网站| 国产精品国产三级专区第一集| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 国产午夜精品一二区理论片| 婷婷色综合大香蕉| 国产亚洲一区二区精品| 日韩中字成人| 真实男女啪啪啪动态图| 一级毛片电影观看 | 国产成人福利小说| 伦精品一区二区三区| 日韩av在线大香蕉| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看| 国产片特级美女逼逼视频| 国产三级中文精品| 午夜精品国产一区二区电影 | 成年女人看的毛片在线观看| 少妇人妻精品综合一区二区| 欧美日韩精品成人综合77777| 99久久成人亚洲精品观看| 国产精品一区二区三区四区久久| 91精品一卡2卡3卡4卡| av视频在线观看入口| 欧美区成人在线视频| 亚洲国产精品成人久久小说| 亚洲乱码一区二区免费版| 99热这里只有精品一区| 亚洲av免费在线观看| 麻豆一二三区av精品| 日本免费a在线| 白带黄色成豆腐渣| 久久久久网色| 国产精品无大码| 别揉我奶头 嗯啊视频| 亚洲av成人av| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 精品久久久久久久末码| 两个人的视频大全免费| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 婷婷六月久久综合丁香| 亚洲丝袜综合中文字幕| 日本av手机在线免费观看| 一级黄色大片毛片| 亚洲人与动物交配视频| 精品国产一区二区三区久久久樱花 | 国产一区有黄有色的免费视频 | 18禁在线无遮挡免费观看视频| 日本-黄色视频高清免费观看| 免费黄色在线免费观看| 久久久久精品久久久久真实原创| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产视频首页在线观看| 亚洲国产精品合色在线| 国内精品宾馆在线| 亚洲乱码一区二区免费版| 99久久人妻综合| 九色成人免费人妻av| 亚洲在久久综合| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 日韩一本色道免费dvd| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 欧美人与善性xxx| 日韩欧美精品免费久久| 男人舔奶头视频| 亚洲国产成人一精品久久久| 97超视频在线观看视频| 尾随美女入室| 美女内射精品一级片tv| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚洲国产成人一精品久久久| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 欧美人与善性xxx| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 男女啪啪激烈高潮av片| 欧美成人午夜免费资源| 国产精品日韩av在线免费观看| 看免费成人av毛片| 老司机影院成人| 成人三级黄色视频| 成人美女网站在线观看视频| 视频中文字幕在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 国产精品一二三区在线看| 免费av毛片视频| 看黄色毛片网站| 天天躁日日操中文字幕| 日韩av不卡免费在线播放| 亚洲人成网站在线播| 国产精品,欧美在线| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 丰满少妇做爰视频| 男人舔奶头视频| 直男gayav资源| 亚洲欧洲日产国产| 久久久久久久久久久免费av| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲欧洲国产日韩| 少妇的逼水好多| 男女视频在线观看网站免费| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 网址你懂的国产日韩在线| 亚洲欧美一区二区三区国产| 日本wwww免费看| 国产午夜精品一二区理论片| 精品久久久久久久末码| 2022亚洲国产成人精品| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 久久久久九九精品影院| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 高清在线视频一区二区三区 | 联通29元200g的流量卡| 69av精品久久久久久| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲不卡免费看| 欧美性猛交黑人性爽| av福利片在线观看| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲成av人片在线播放无| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲精品,欧美精品| 国产高清三级在线| 69人妻影院| 男的添女的下面高潮视频| 九九爱精品视频在线观看| 亚洲精品国产成人久久av| 最近中文字幕2019免费版| 久久99热6这里只有精品| 我的女老师完整版在线观看| 欧美人与善性xxx| 精品欧美国产一区二区三| 3wmmmm亚洲av在线观看| 成人午夜精彩视频在线观看| av国产久精品久网站免费入址| av在线观看视频网站免费| 久久久久久久亚洲中文字幕| 91在线精品国自产拍蜜月| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲久久久久久中文字幕| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 在线观看66精品国产| 美女高潮的动态| 久久精品影院6| 一个人看的www免费观看视频| 少妇熟女欧美另类| 日韩欧美三级三区| 国内精品一区二区在线观看| 能在线免费观看的黄片| 亚洲av.av天堂| 亚洲性久久影院| 久久久久网色| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 久久久久久久久中文| 春色校园在线视频观看| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 好男人视频免费观看在线| 亚洲欧美精品专区久久| 国产探花在线观看一区二区| 六月丁香七月| 日本五十路高清| 夜夜爽夜夜爽视频| 性插视频无遮挡在线免费观看| 免费看a级黄色片| 国产色婷婷99| 一个人观看的视频www高清免费观看| 2022亚洲国产成人精品| 国产日韩欧美在线精品| av卡一久久| 亚洲欧美精品专区久久| 成人欧美大片| 插阴视频在线观看视频| 精品久久久久久久久亚洲| 日韩欧美在线乱码| 国内精品宾馆在线| 热99在线观看视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 最近手机中文字幕大全| 26uuu在线亚洲综合色| 国产精品不卡视频一区二区| 亚洲欧美日韩高清专用| 精品一区二区免费观看| 不卡视频在线观看欧美| 少妇人妻精品综合一区二区| 亚洲自偷自拍三级|