125例中藥藥源性肝損傷病例分析

陳方芳 過建春 荀運浩

中藥相關性肝損傷（herb-induced liver injury，HILI）是藥物性肝損傷（drug-induced liver injury，DILI）的一種，臨床上可表現(xiàn)為急性肝損害，也可表現(xiàn)為慢性肝損害，甚至肝硬化和肝衰竭[1]。中藥引起的肝損傷發(fā)生率占DILI的21.45%～44.74%[2-6]。2000年～2006年藥物導致肝衰竭（ALF）多中心調查中，中草藥占27.2%[7]。目前中藥肝毒性研究已成為我國中藥安全性評價面臨的重要問題。美國2012年發(fā)布了LiverTox網站，我國于2014年發(fā)布了中國HepaTox網站，網站分別記錄了近700種和400余種常見藥物的肝損傷信息，其中中藥有100多種，中成藥30多種，為臨床醫(yī)生慎重處方具有潛在肝毒性的藥物及評估其風險和收益提供了重要依據[8]。本研究對2014年12月～2016年12月本院住院患者中因中藥及其制劑導致肝損害的資料進行回顧性分析，以期提高廣大醫(yī)師對于中藥相關性肝損傷的重視及認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年12月—2016年12月杭州市西溪醫(yī)院診斷為中藥相關性肝損傷患者125例，男 40例，男女比例 1:2.13。年齡 21～79歲，平均（54.62±12.36）歲，年齡＜50歲39例，占31.2%，其中≤30歲 3例（2.3%），31～50歲 36例（28.9%），51～70歲 77例（61.8%），≥70歲 9例（7.0%）。用藥后發(fā)生肝功能損傷時間最短者1天，最長者4年，其中≤30天者40例，占32%；31～60天者73人，占58.4%；＞60天者 12人，占 9.6%。平均病程（56.62±43.79）天。記錄患者的一般情況、基礎疾病、用藥史、實驗室檢查結果、臨床分型、治療情況與預后。

1.2 納入標準 （1）符合《中草藥相關性肝損傷臨床診療指南（2016版）》[9]中藥相關性肝損傷診斷標準；（2）所用藥物均為正規(guī)廠家或來源可知；（3）資料詳盡。

1.3 排除標準 （1）不能詳細說明中草藥或其相關制劑的獲得途經者及可能有中藥混偽品及有害物質污染者；（2）伴有甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒感染，或伴有非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、膽汁淤積性疾病、自身免疫性肝炎、遺傳代謝性肝病、感染性疾病、血流動力學異常性疾病、血管閉塞性疾病者，肝損害不能除外原發(fā)肝病導致者；（3）有嚴重心、腦、腎功能不全者；（4）妊娠者；（5）藥物質量不能保證者；（6）病例信息不完整者。

1.4 DILI嚴重程度分級 參照《指南（2016版）》[9]：0級（無肝損傷）：患者對暴露藥物可耐受，無肝毒性反應。1級（輕度肝損傷）：血清谷丙轉氨酶（ALT）和/或堿性磷酸酶（ALP）呈可恢復性升高，總膽紅素（TBiL）＜2.5×正常上限值（ULN）（2.5mg/dL 或 42.75μmol/L），且國際標準化比率（INR）＜1.5。多數患者可適應。可有或無乏力、虛弱、惡心、厭食、右上腹痛、黃疸、瘙癢、皮疹或體質量減輕等癥狀。2級（中度肝損傷）：血清 ALT和（或）ALP升高，TBil≥2.5×ULN，或雖無TBil升高但INR≥1.5，上述癥狀可有加重。3級（重度肝損傷）：血清 ALT和（或）ALP升高，TBil≥5×ULN（5mg/dL 或 85.5μmol/L），伴或不伴 INR≥1.5?；颊甙Y狀進一步加重，需要住院治療，或住院時間延長。4級（ALF）：血清ALT和（或）ALP水平升高，TBil≥10×ULN（10mg/dL 或 171μmol/L） 或每天上升≥1.0mg/dL（17.1μmol/L），INR≥2.0 或凝血酶原活動度（PTA）＜40%，可同時出現(xiàn)（1）腹水或肝性腦病；或（2）與DILI相關的其他器官功能衰竭。5級（致死性）：因DILI死亡,或需接受肝移植才能存活。

1.5 分型標準 參照《指南（2016版）》[9]：根據損傷靶細胞類型分為4類：（1）肝細胞損傷型：ALT≥3×ULN，且 R≥5；（2）膽汁淤積型：ALP≥2×ULN，且R≤2；（3）混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2＜R＜5；（4）肝血管損傷型：靶細胞可為肝竇、肝靜脈及門靜脈的內皮細胞。R=（ALT實測值/ALT正常上限值）/（ALP實測值/ALP正常上限）

1.6 統(tǒng)計學方法應用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗。計數資料采用構成比描述，采用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗。非正態(tài)分布資料采用中位數、百分位數描述。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基礎疾病 患者服用中藥所治療基礎疾病中骨科疾病有44例，占35%，其中以治療腰椎間盤突出、骨質疏松癥為主；呼吸系統(tǒng)疾病和皮膚疾病均為24例，各占19%，呼吸系統(tǒng)以治療慢性阻塞性肺病、哮喘及咳嗽為主；皮膚病多以治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡及女性黃褐斑為主；睡眠障礙、腫瘤及保健用途分別有17例、10例、6例，分別占總病例14%、8%、5%。

2.2 用藥情況 所用藥物劑型中中藥湯劑最多，其次為中成藥、中藥注射劑，單味中藥最少，此次收集病例中無中藥外用劑型。見表1。

表1 中藥肝損傷用藥劑型分布[例（%）]（n=125）

2.3 臨床分型及嚴重程度分級 其中肝細胞損傷型中輕度者最多見，膽汁淤積型者重度及肝衰竭者多見，肝血管損傷型全部為肝衰竭者，見表2。

表2 中藥肝損傷各型嚴重程度分級情況[例（%）]

2.4 肝功能恢復時間 患者停藥1周內ALT、AST下降至1/2峰值以下者75例，占60%；4周內恢復正常者108例，占86.4%；TBIL 2周內下降至1/2峰值以下者34例，占27.2%；4周內下降至1/2峰值以下者82例，占65.6%；4周內恢復正常者47例，占37.6%；8周內恢復正常者102例，占81.6%。

2.5 住院時間 住院時間平均為（17.2±5.56）天，其中≤2周者共71例，占56.9%，2周～1個月共41例，占32.8%，≥1個月者共13例，占10.3%。

2.6 預 后 患者及時停用肝損傷類的藥物，且予以護肝、對癥支持治療后，大多預后良好，治愈90例，病情遷延者24例，轉為肝衰竭者11例，無死亡病例。其中肝細胞損傷型預后最好，僅有1例病情遷延，其余病例均痊愈，而肝血管損傷型病情最重，全部轉為肝衰竭。

3 結論

臨床上中藥藥源性肝損傷發(fā)生率越來越高，但由于特異性差，臨床主要以排他性診斷為主，易在臨床實踐中被忽視。本研究顯示HILI的發(fā)病女性較男性多，51～70歲者為高發(fā)年齡段，中老年女性是發(fā)生HILI的高危人群，可能與中老年人用藥頻率增加有關[10]。引起中藥藥源性肝損傷的藥物種類及劑型繁多，主要以湯劑為主，這可能因中藥湯劑在我國應用時間更長久、更廣泛有關，《針灸甲乙經》中曾記載“伊尹亞圣之才，撰用《神農本草》以為湯液”，說明早在商周時代，已開始應用湯劑，在我國已有幾千年的歷史。

研究表明，中藥發(fā)生肝損傷集中的疾病是皮膚病、消化系統(tǒng)疾病、骨關節(jié)病等[6，11-12]，而導致 HILI的中藥分型統(tǒng)計：清熱解毒類藥物占36%，祛風化濕類藥物占32%，活血化瘀類藥物占24%，補益氣血類藥物占8%，清熱解毒類藥物誘發(fā)肝損害的比例最高[13]。本組研究中導致HILI的中藥主要應用于治療骨科疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、皮膚疾病、睡眠障礙、腫瘤及保健用途，所以臨床應用此類藥物時，應注意監(jiān)測肝功能情況。用藥后發(fā)生肝功能受損的時間不一，最短者僅1天即出現(xiàn)肝功能異常，最長者用藥時間長達4年，其中湯劑和中成藥用藥后1～2個月時間段出現(xiàn)肝功能受損者最多，而注射劑中則不超過1個月者多見，所以臨床中湯劑和中成藥觀察不良反應的時間應更長。

有研究[14]表明，HILI臨床分型中肝細胞損傷型最多，約占70%，膽汁淤積型次之，混合型最少。本研究根據最新《指南》分型標準，增加肝血管損傷型，其中肝細胞損傷型中輕度者最多見，膽汁淤積型者重度及肝衰竭者多見，而肝血管損傷型最嚴重，全部為肝衰竭者。臨床診斷為HILI者應立即停用疑似致肝功能損傷的藥物，并予以護肝，改善肝功能，促進肝細胞修復等對癥支持治療，大部分病例的預后較好，其中肝細胞損傷型預后最好，僅有1例病情遷延，其余病例均痊愈，而肝血管損傷型病情最重，全部轉為肝衰竭，故肝血管損傷型雖發(fā)病率低，仍然不可輕視。

因此，中藥藥源性肝損傷大多數預后相對較好，極少數發(fā)生肝衰竭、肝移植及死亡，但由于其特異性低，起病隱匿，易被臨床醫(yī)師忽視，造成漏診、誤診，從而延誤診治時機，在臨床應引起足夠重視，在臨床用藥中盡量避免使用或聯(lián)合使用具有肝功能損傷藥物，或用藥期間應定期復查肝功能，減少中藥相關性肝損傷發(fā)生。在基礎試驗中中藥相關性肝損傷特異性生物標志物仍屬于起步階段，后期具有研究意義。同時本研究樣本量因中藥來源及質量情況信息等難以收集的限制，故樣本量較少，臨床結論仍需更大樣本量證據支持，所以在臨床應注意規(guī)范用藥，不用來路不明或屬于殘次品的中藥。

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