帕金森病發(fā)病機(jī)制及診斷與治療轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展

王剛 崔海倫 劉軍 丁健青 肖勤 馬建芳 陳生弟

帕金森?。≒D）是中老年人群常見的神經(jīng)變性病，我國(guó)65歲以上人群帕金森病患病率約為1.7%，目前至少有3×106例帕金森病患者，且隨著我國(guó)步入老齡化社會(huì)，病例數(shù)仍持續(xù)增多［1?2］。由于帕金森病具有高患病率、高病殘率和慢性病程等特點(diǎn)，目前正逐漸成為人口與健康領(lǐng)域中被廣泛高度關(guān)注的重要科學(xué)和社會(huì)問題，因此，早期診斷、治療和預(yù)防研究成為熱點(diǎn)和焦點(diǎn)。然而，臨床實(shí)踐中仍存在諸多困惑，既無(wú)準(zhǔn)確的早期客觀診斷指標(biāo)，也無(wú)預(yù)防和阻止疾病發(fā)生與發(fā)展的有效方法。我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)和社會(huì)發(fā)展第十二個(gè)五年規(guī)劃（以下簡(jiǎn)稱“十二五”）時(shí)期，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳生弟教授研究團(tuán)隊(duì)充分利用已建立的帕金森病臨床資源和應(yīng)用基礎(chǔ)研究平臺(tái)，著眼于轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)特色，圍繞帕金森病發(fā)病機(jī)制和臨床治療開展系統(tǒng)深入研究，并在國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）和國(guó)家自然科學(xué)基金資助下取得一系列研究成果，本文對(duì)其主要方法和結(jié)果進(jìn)行綜述。

一、帕金森病發(fā)病機(jī)制研究

基于臨床樣本的一系列研究顯示，相關(guān)基因突變?cè)谂两鹕〉陌l(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，對(duì)不同致病基因突變特性和功能進(jìn)行研究有助于進(jìn)一步了解帕金森病發(fā)生規(guī)律和發(fā)病機(jī)制；同時(shí)，作為環(huán)境因素的免疫機(jī)制和（或）炎癥反應(yīng)機(jī)制在多巴胺（DA）能神經(jīng)元選擇性死亡過程中的作用越來越受到高度重視，線粒體功能障礙和小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活發(fā)揮重要作用。

1.臨床樣本庫(kù)建立 帕金森病患者的生物樣本如血液、腦脊液甚至腦組織等可以真實(shí)反映疾病發(fā)生與發(fā)展過程，不僅有助于中國(guó)人群帕金森病遺傳學(xué)特征的研究，而且有助于基因功能的探討和生物學(xué)標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)。我們課題組已經(jīng)建立50余個(gè)帕金森病家系和數(shù)千例散發(fā)性帕金森病患者的生物樣本庫(kù)，為后續(xù)帕金森病危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制和治療新靶點(diǎn)的研究提供堅(jiān)實(shí)的平臺(tái)。

2.帕金森病分子遺傳學(xué)機(jī)制 我們課題組對(duì)484例中國(guó)漢族男性帕金森病患者進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，線粒體DNA（mtDNA）5178A/C突變頻率明顯減少，提示該位點(diǎn)基因多態(tài)性可能與帕金森病抵抗相關(guān)［3］。而富亮氨酸重復(fù)序列激酶 2（LRRK2）基因突變作為常見的晚發(fā)型帕金森病危險(xiǎn)因素，見于許多原發(fā)性帕金森病患者；在已知的致病基因突變位點(diǎn)中，位于激酶結(jié)構(gòu)域的G2019S位點(diǎn)突變最為常見，而 G2385R 位點(diǎn)突變則主要見于我國(guó)人群［4?6］。我們課題組的帕金森病基因突變研究顯示，LRRK2 G2385R突變是帕金森病出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀波動(dòng)、快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（RBD）等的危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步證實(shí)LRRK2基因的致病機(jī)制［7］?；诨蚨鄳B(tài)性，我們課題組對(duì)相關(guān)基因突變進(jìn)行分析，其結(jié)果顯示，α?突觸核蛋白基因（SNCA）與帕金森病發(fā)病年齡和運(yùn)動(dòng)癥狀進(jìn)展密切相關(guān)，而微管相關(guān)蛋白tau蛋白（MAPT）基因與帕金森病嚴(yán)重程度有關(guān)，有助于未來個(gè)體化治療的發(fā)展［8?9］。此外，我們課題組還發(fā)現(xiàn)，DJ?1基因通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2（ERK1/2）?Elk1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路以調(diào)控超氧化物歧化酶1（SOD1）表達(dá)變化，從而對(duì)氧化應(yīng)激發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，闡明DJ?1基因在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用［10］。帕金森病和特發(fā)性震顫（ET）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)常見的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，二者在臨床諸多方面具有相似性，我們課題組對(duì)亞洲436例帕金森病患者、327例特發(fā)性震顫患者和499例正常對(duì)照者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病和特發(fā)性震顫與富亮氨酸重復(fù)序列和免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域Nogo受體相互作用蛋白2（Lingo2）基因rs7033345位點(diǎn)多態(tài)性有關(guān)，提示該基因是二者共同的易感基因，但未發(fā)現(xiàn)絲氨酸蛋白酶家族HTRA2基因和跨膜蛋白230（TMEM230）基因與帕金森病和特發(fā)性震顫的發(fā)病有關(guān)［11］。

3.線粒體功能障礙及免疫機(jī)制和（或）炎癥反應(yīng)機(jī)制與帕金森病 線粒體功能正常是腦組織活動(dòng)供能的保證，如果線粒體呼吸鏈損傷，可以生成氧自由基，引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞損傷和ATP生成減少。正是由于線粒體對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的重要性使得越來越多的研究著眼于線粒體功能障礙與帕金森病之間的關(guān)系。研究顯示，VPS35基因是繼SNCA基因和LRRK2基因的第3位常染色體顯性遺傳性帕金森病致病基因，其表達(dá)產(chǎn)物——VPS35蛋白作為囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物Retromer的核心成分，可以識(shí)別需轉(zhuǎn)運(yùn)的膜蛋白并將其從內(nèi)體向反面高爾基網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)（TGN）和質(zhì)膜逆向轉(zhuǎn)運(yùn)［12?13］，使這些蛋白質(zhì)重復(fù)再利用，有助于細(xì)胞內(nèi)蛋白代謝平衡。我們課題組與美國(guó)祝雄偉課題組合作研究帕金森病發(fā)病機(jī)制，結(jié)果顯示，帕金森病相關(guān)性VPS35基因突變可以導(dǎo)致線粒體破裂和細(xì)胞死亡［14］。通過抑制線粒體分裂可以阻止VPS35基因誘導(dǎo)的線粒體功能障礙和神經(jīng)元功能障礙。VPS35基因突變體還顯示出與類動(dòng)力蛋白1（DLP1）復(fù)合物的相互作用，通過線粒體來源囊泡將其運(yùn)輸至溶酶體進(jìn)行降解，促進(jìn)線粒體?類動(dòng)力蛋白1復(fù)合物的周轉(zhuǎn)。值得注意的是，氧化應(yīng)激可以增強(qiáng)VPS35蛋白與類動(dòng)力蛋白1的相互作用。上述研究結(jié)果揭示VPS35蛋白參與線粒體分裂的新細(xì)胞機(jī)制，提示線粒體分裂失衡可能與家族性或散發(fā)性帕金森病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)［14］。中樞系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞異常激活導(dǎo)致的免疫炎癥性損傷在帕金森病發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。我們課題組探討帕金森病發(fā)病機(jī)制，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元可以通過其表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白CD200與小膠質(zhì)細(xì)胞表面受體CD200R相互作用以調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞的免疫激活；通過抗CD200R封閉抗體可以加重6?羥多巴胺（6?OHDA）誘導(dǎo)的帕金森病大鼠臨床癥狀并減少單胺類神經(jīng)遞質(zhì)釋放；小膠質(zhì)細(xì)胞和免疫炎性因子釋放增加與多巴胺能神經(jīng)退行性變密切相關(guān)，提示CD200/CD200R信號(hào)異?？赡軈⑴c帕金森病的發(fā)病［15］。此外，我們課題組的前期研究顯示，P2Y6受體可以參與 Toll樣受體 1/2（TLR1/2）誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞游走和趨化過程；帕金森病患者外周血單個(gè)核細(xì)胞（PBMC）P2Y6受體表達(dá)上調(diào)，并通過ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)免疫炎癥反應(yīng)，表明P2Y6受體封閉可能成為帕金森病治療的新靶點(diǎn)［16］。

二、帕金森病臨床診斷與評(píng)估研究

遺傳因素和免疫炎性因素在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用研究不僅提高對(duì)帕金森病發(fā)生與發(fā)展規(guī)律的認(rèn)識(shí)，明確疾病發(fā)生與發(fā)展過程中的異常代謝和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，為診斷技術(shù)的革新以及細(xì)胞和（或）基因治療提供理論基礎(chǔ)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)，而且為帕金森病的臨床治療尋找到潛在的治療靶點(diǎn)和新的治療途徑。我們課題組采用體液生化檢測(cè)和神經(jīng)影像學(xué)檢查等輔助手段提高帕金森病早期診斷與鑒別診斷的準(zhǔn)確性。

1.體液生物學(xué)標(biāo)志物 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（GDNF）和表皮生長(zhǎng)因子（EGF）等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子在帕金森病病程中具有一定作用。我們課題組檢測(cè)帕金森病患者外周血表皮生長(zhǎng)因子水平，發(fā)現(xiàn)其在帕金森病早期表達(dá)水平降低，至中晚期表達(dá)水平逐漸恢復(fù)正常的特點(diǎn)，提示表皮生長(zhǎng)因子在疾病后期的代償作用，可能具有阻止和調(diào)節(jié)中腦多巴胺能神經(jīng)元變性的作用［15］。我們課題組還發(fā)現(xiàn)，早期帕金森病患者外周血表皮生長(zhǎng)因子與運(yùn)動(dòng)癥狀［統(tǒng)一帕金森病評(píng)價(jià)量表（UPDRS）第三部分］和非運(yùn)動(dòng)癥狀［改良Rankin量表（mRS）］嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)表皮生長(zhǎng)因子作為帕金森病診斷與鑒別診斷生物學(xué)標(biāo)志物的潛在價(jià)值［17］。相同的，血漿胰島素樣生長(zhǎng)因子?1（IGF?1）表達(dá)變化亦與帕金森病發(fā)病和認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)［18］。我們課題組評(píng)價(jià)黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元功能，結(jié)果顯示，帕金森病患者唾液DJ?1水平與多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體（DAT）示蹤劑99mTc?TRODAT?1 攝取量有關(guān)；Hoehn?Yahr分級(jí) 4 級(jí)患者DJ?1水平高于Hoehn?Yahr分級(jí)1～ 3級(jí)患者，提示DJ?1可以作為評(píng)價(jià)帕金森病病程的生物學(xué)標(biāo)志物［19］。微小 RNA（miRNA）?4639是人DJ?1基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)因子。當(dāng)機(jī)體受到外界氧化應(yīng)激刺激時(shí)，細(xì)胞內(nèi)異常高表達(dá)的miRNA?4639通過下調(diào)DJ?1基因表達(dá)使抗氧化應(yīng)激功能受損，加劇氧化應(yīng)激產(chǎn)物的生成且細(xì)胞存活率顯著下降。我們課題組對(duì)帕金森病患者和正常對(duì)照者血漿miRNA表達(dá)譜進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，二者具有顯著差異，帕金森病患者血漿miRNA表達(dá)譜異常上調(diào)，表明血漿miRNA?4639可以有效區(qū)分早期散發(fā)性帕金森病患者與正常對(duì)照者，提示血漿miRNA?4639具有作為帕金森病早期診斷生物學(xué)標(biāo)志物的潛力［20］。α?突觸核蛋白（α?Syn）作為路易小體（LB）的重要組成部分，認(rèn)為是潛在的生物學(xué)標(biāo)志物并可在血清和（或）血漿、腦脊液和唾液中檢出［21］。我們課題組對(duì)帕金森病患者唾液α?Syn水平進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果顯示，帕金森病患者唾液總α?Syn水平與正常對(duì)照者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；除年齡因素外，SNCA基因rs894278和rs11931074基因型分布可能影響帕金森病患者唾液總α?Syn水平；帕金森病患者α?Syn寡聚體水平高于正常對(duì)照者，提示唾液α?Syn寡聚體可以作為潛在的帕金森病診斷生物學(xué)標(biāo)志物［22］。

2.神經(jīng)影像學(xué) 我們課題組通過fMRI研究發(fā)現(xiàn)，背側(cè)殼核功能障礙與帕金森病患者學(xué)習(xí)能力有關(guān)，且此類患者主要是左側(cè)肢體起病，而右側(cè)肢體起病的患者學(xué)習(xí)能力與正常對(duì)照者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明fMRI有助于增進(jìn)帕金森病臨床癥狀的識(shí)別和評(píng)價(jià)［23］。目前，經(jīng)顱腦實(shí)質(zhì)超聲（TCS）已廣泛應(yīng)用于帕金森病的診斷過程中并展現(xiàn)出良好的鑒別診斷價(jià)值。我們課題組對(duì)帕金森病患者進(jìn)行99mTc?TRODAT?1 SPECT顯像和黑質(zhì)TCS超聲，結(jié)果顯示，TCS超聲的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值約為91.67%，展現(xiàn)出TCS超聲作為臨床常規(guī)輔助診斷技術(shù)的前景［24］。我們課題組還發(fā)現(xiàn)，嗅覺測(cè)驗(yàn)與黑質(zhì)TCS超聲相結(jié)合可以提高帕金森病與特發(fā)性震顫的鑒別診斷能力：嗅覺減退和回聲增強(qiáng)單獨(dú)或同時(shí)存在對(duì)帕金森病與特發(fā)性震顫的鑒別診斷靈敏度為78.4%和29.7%、特異度為80.8%和100%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為85.3%和100%、陰性預(yù)測(cè)值為72.4%和50.0%［25］。

三、帕金森病臨床規(guī)范與指南

針對(duì)許多地區(qū)和臨床醫(yī)師普遍存在的帕金森病治療不合理、不規(guī)范的現(xiàn)狀，我們課題組主持制定我國(guó)首部《中國(guó)帕金森病治療指南（第一～三版）》，顯著提高我國(guó)帕金森病的診斷與治療水平，形成“臨床?基礎(chǔ)?臨床”的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究過程，即針對(duì)臨床存在的帕金森病發(fā)病機(jī)制不明和治療難題，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室研究，探尋答案，再應(yīng)用于臨床實(shí)踐，推動(dòng)臨床診斷與治療水平的提高和完善［26?28］。

1.運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀 我們課題組在全國(guó)范圍內(nèi)牽頭對(duì)帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥發(fā)生率和臨床特點(diǎn)進(jìn)行多中心調(diào)查，結(jié)果顯示，劑末現(xiàn)象發(fā)生率與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道接近，而異動(dòng)癥發(fā)生率明顯低于國(guó)外研究，這可能與我們提出并推廣的小劑量緩慢滴定治療帕金森病的理念密切相關(guān)［26?28］。我們課題組采用 Sniffin'Sticks法發(fā)現(xiàn)，約66.4%的中國(guó)帕金森病患者存在嗅覺障礙，推測(cè)嗅覺減退可能與自主神經(jīng)功能障礙有關(guān)，且Sniffin'Sticks法鑒別診斷帕金森病與正常對(duì)照者的靈敏度為86%、特異度為81%［29］。此外，我們課題組對(duì)特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙（iRBD）向α?突觸核蛋白病的進(jìn)展進(jìn)行5年研究，結(jié)果顯示，非運(yùn)動(dòng)癥狀問卷（NMSQuest）和帕金森病預(yù)后量表?自主神經(jīng)功能部分（SCOPA?AUT）嚴(yán)重患者進(jìn)展為α?突觸核蛋白病的傾向較高，而且，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體功能障礙患者亦具有類似趨勢(shì)，證實(shí)自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀和DAT?PET顯像作為特發(fā)性快速眼動(dòng)睡眠期行為障礙患者臨床預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)的重要性［30］。

2.臨床診斷與治療現(xiàn)狀 我們課題組對(duì)我國(guó)帕金森病病死率和臨床醫(yī)師診斷與治療現(xiàn)狀進(jìn)行調(diào)查，對(duì)連續(xù)入組的157例帕金森病患者進(jìn)行5年隨訪研究，結(jié)果顯示，病死率為7%，死因以呼吸道感染（54.5%）和消化系統(tǒng)疾?。?8.2%）為主；病死的危險(xiǎn)因素包括簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分較低和Epworth嗜睡量表（ESS）評(píng)分較高［31］，有助于指導(dǎo)今后臨床工作的開展?；谏虾＝煌ù髮W(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院陳生弟教授主持制定的《中國(guó)帕金森病治療指南》，我們課題組在全國(guó)范圍內(nèi)開展針對(duì)普通內(nèi)科醫(yī)師和全科醫(yī)師、神經(jīng)內(nèi)科?？漆t(yī)師和運(yùn)動(dòng)障礙性疾病專病醫(yī)師的診斷與治療現(xiàn)狀調(diào)查，獲取大量第一手?jǐn)?shù)據(jù)，對(duì)目前我國(guó)帕金森病診斷與治療具有一定認(rèn)識(shí)，與左旋多巴試驗(yàn)和常規(guī)MRI相比，fMRI、磁敏感加權(quán)成像（SWI）和TCS超聲在我國(guó)帕金森病診斷中運(yùn)用較少；不同專業(yè)背景的臨床醫(yī)師診斷與治療方法不同；《中國(guó)帕金森病治療指南》的學(xué)習(xí)可以在很大程度上幫助和指導(dǎo)臨床醫(yī)師診斷與治療工作，有效改善我國(guó)許多地區(qū)和臨床醫(yī)師普遍存在的帕金森病治療不合理、不規(guī)范現(xiàn)狀［32］。

3.診斷與治療指南的制定 為規(guī)范和優(yōu)化我國(guó)帕金森病診斷與治療水平，與國(guó)際帕金森病臨床研究接軌，我們課題組通過一系列臨床研究數(shù)據(jù)和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的分析與總結(jié)，在對(duì)帕金森病發(fā)病機(jī)制等深入研究的基礎(chǔ)上，制定并修訂帕金森病規(guī)范化綜合治療方案，主持制定我國(guó)首部《中國(guó)帕金森病治療指南（第一～三版）》、《中國(guó)帕金森病的診斷標(biāo)準(zhǔn)（2016版）》，以及相關(guān)的《帕金森病癡呆的診斷與治療指南》、《帕金森病抑郁、焦慮及精神病性障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療指南》、《中國(guó)帕金森病腦深部電刺激療法專家共識(shí)》，著眼于運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，提出小劑量緩慢滴定的治療原則，明顯提高診斷的準(zhǔn)確率和治療的改善率，降低異動(dòng)癥的發(fā)生率，以及顯著促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)科與功能神經(jīng)外科合作，顯著提高腦深部電刺激術(shù)（DBS）治療帕金森病的臨床療效［26?28，33］。

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