• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    視黃醇結(jié)合蛋白4在動脈粥樣硬化中的作用進(jìn)展

    2018-01-16 13:53:56徐揚(yáng)仉珊珊劉亞坤羅善順
    關(guān)鍵詞:視黃醇抵抗硬化

    徐揚(yáng),仉珊珊,劉亞坤,羅善順

    20世紀(jì)以來,心血管疾病在全球的死亡率一直居高不下,在發(fā)達(dá)國家更居于死因之首,已日漸成為全球的重大衛(wèi)生問題。眾多致病因素中,動脈粥樣硬化是其最主要的病理基礎(chǔ)。隨著研究的深入,越來越多研究發(fā)現(xiàn)視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)與動脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)因素存在一定聯(lián)系。

    1 RBP4概述

    RBP4是2005年由Yang等[1]科學(xué)家使用基因芯片技術(shù)檢測出的一種脂肪細(xì)胞因子。RBP4的本質(zhì)是一種具有疏水特性的小分子聯(lián)合蛋白,是眾多具有轉(zhuǎn)運(yùn)脂溶性維生素能力的轉(zhuǎn)載蛋白中的一員。由184個氨基酸組成的蛋白質(zhì),相對分子質(zhì)量為21 000 D,整個分子由N-末端環(huán)、β-桶狀結(jié)構(gòu)、α螺旋和C-末端環(huán)組成。其基因位于染色體10(10q23-q24)附近。RBP4主要由肝臟合成,但其mRNA可在各種肝外組織如脂肪組織,腎臟和肺中表達(dá)。RBP4的關(guān)鍵作用在于從肝臟中調(diào)集疏水性的視黃醇運(yùn)輸?shù)酵庵芙M織,完成維生素A從肝內(nèi)到靶組織的轉(zhuǎn)運(yùn)。RBP4不僅與視黃醇相互作用,且可與視黃醇、甲狀腺素聯(lián)合球蛋白(TBG)以特定的比例形成高分子化合物。這樣的結(jié)構(gòu)結(jié)合可提高視黃醇結(jié)構(gòu)的穩(wěn)固性,把視黃醇特異性氧化的概率降至最低,能夠顯著減少其毒性作用,還可避免小分子視黃醇從腎小球?yàn)V過[2]。

    2 RBP4與動脈粥樣硬化

    目前認(rèn)為血管慢性炎性病變是動脈粥樣硬化的基礎(chǔ)病理改變,伴隨多種致炎性因子的升高及血管內(nèi)皮功能的損傷。炎癥分子表面粘附小分子的內(nèi)皮分泌是慢性炎癥的起始,包括血管細(xì)胞粘附分子1(VCAM-1)、細(xì)胞間粘附分子1(ICAM-1)、內(nèi)皮-白細(xì)胞粘附分子(ELAM-1)、以及內(nèi)皮細(xì)胞的可溶性促炎分子,單核細(xì)胞趨化蛋白1(MCP-1)和白細(xì)胞介素6(IL-6)。研究發(fā)現(xiàn)RBP4與IL-6、MCP-1、CD68等密切關(guān)聯(lián),參與血管慢性炎癥過程,提示RBP4是炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志,促進(jìn)動脈粥樣硬化的演變與進(jìn)展。RBP4的基因表達(dá)是炎癥反應(yīng)的重要標(biāo)志[3]。RBP4還與早期內(nèi)皮功能障礙有關(guān),RBP4通過刺激參與白細(xì)胞聚集和附著于內(nèi)皮的促炎分子的表達(dá),誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞中炎癥的發(fā)生[4],引起血管內(nèi)膜損傷。此外,Wang等[5]通過研究發(fā)現(xiàn),RBP4能夠誘導(dǎo)線粒體功能障礙和血管氧化損傷,參與內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,從而揭示了RBP4在動脈粥樣硬化演變過程中的新機(jī)制。Zhong等[6]在人和apoE-/-小鼠的動脈粥樣斑塊中觀察到,RBP4表達(dá)增加,并且RBP4定位于富含巨噬細(xì)胞、泡沫細(xì)胞的區(qū)域;RBP4的過表達(dá)加快了apoE-/-小鼠動脈斑塊演變的進(jìn)程;由此認(rèn)為RBP4可通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞形成,促進(jìn)動脈斑塊的進(jìn)展。Yang等[7]通過對284例罹患2型糖尿病的患者進(jìn)行調(diào)查分析顯示,動脈粥樣硬化組的血清RBP4濃度相對于對照組顯著升高;此外血清RBP4濃度與頸動脈IMT和髂內(nèi)動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)呈正比關(guān)系;相關(guān)分析顯示,血清RBP4是2型糖尿病患者亞臨床動脈硬化的主力風(fēng)險(xiǎn)因子。RBP4濃度的升高預(yù)示著動脈硬化斑塊開始由穩(wěn)定狀態(tài)向不穩(wěn)定狀態(tài)轉(zhuǎn)化,有望成為評價(jià)亞臨床動脈硬化的一項(xiàng)可靠血清生物標(biāo)志物。Kadoglou等[8]研究發(fā)現(xiàn),在頸動脈粥樣硬化患者中血清RBP4濃度顯著上升,通過分析顯示RBP4濃度與血管病變程度呈正比,顯示了血清RBP4在動脈粥樣硬化中的作用。Liu等[9]研究發(fā)現(xiàn),與無冠心病的健康人群相比,冠心病患者的血清RBP4濃度明顯上升;與平穩(wěn)型冠心病患者相比,急性冠脈綜合征(ACS)患者血清RBP4濃度也呈現(xiàn)顯著上升趨勢。在調(diào)整了年齡、糖尿病、總膽固醇、高血壓、吸煙和家族病史等傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后,顯示RBP4能夠獨(dú)立預(yù)測心血管不良事件的發(fā)生率。因此,血清RBP4參與了動脈粥樣硬化的過程,且作為心血管疾病的一個風(fēng)險(xiǎn)因子,為心血管疾病提供新的預(yù)測指標(biāo),RBP4可作為高危人群心血管疾病和動脈粥樣硬化早期檢測的生物標(biāo)志物。

    3 RBP4與胰島素抵抗

    最近研究提示胰島素抵抗與動脈硬化有著千絲萬縷的聯(lián)系。RBP4蛋白的異常表達(dá)被認(rèn)為是胰島素抵抗的主要構(gòu)成成分;流行病學(xué)調(diào)查和動物實(shí)驗(yàn)表明,RBP4能夠阻止胰島素受體的磷酸化,促進(jìn)胰島素受體的敏感性[10]。LiF等[11]研究顯示胰島素能夠誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞的增殖,而RBP4在此調(diào)節(jié)通路中起到了重要作用。RBP4通過激活MAPK信號通路,增加了由高胰島素血癥引起的血管平滑肌細(xì)胞的增殖。此外研究發(fā)現(xiàn),高胰島素血癥患者的血清RBP4濃度顯著上升,與血管的重構(gòu)存在關(guān)系。作為胰島素抵抗的前期表現(xiàn),高胰島素血癥能夠促使內(nèi)皮細(xì)胞及平滑肌細(xì)胞增殖與分化的加速,引起血管損傷,向動脈粥樣硬化的方向發(fā)展。Yang等[1]研究發(fā)現(xiàn),在動物模型中,RBP4的過度表達(dá)或重組RBP4的注入會誘發(fā)小鼠胰島素抵抗,而RBP4基因卸載小鼠則出現(xiàn)了胰島素增敏現(xiàn)象。此外,研究顯示在多種肥胖和胰島素抵抗的小鼠中發(fā)現(xiàn)RBP4濃度的升高;在人類方面的研究中發(fā)現(xiàn),胰島素抵抗的受試者血清RBP4濃度明顯上升,且RBP4與胰島素上升的趨勢一致,RBP4的表達(dá)與胰島素抵抗呈正比。Guan等[12]發(fā)現(xiàn),冠心病伴高胰島素血癥患者的餐前血清胰島素、2 h餐后胰島素、HOMA-IR和RBP4相對于單純冠心病組和對照組的患者均明顯升高;在對年齡、性別等元素進(jìn)行一定的調(diào)整后,發(fā)現(xiàn)血清RBP4與餐前血糖、餐前胰島素、2 h餐后胰島素、HOMA- IR及ISI均呈正相關(guān)關(guān)系;回歸分析表明,2 h餐后胰島素和HOMA-IR與RBP4顯著相關(guān)。實(shí)驗(yàn)證明,RBP4與胰島素抵抗之間存在著非常明顯的關(guān)聯(lián)性。由此,我們可以把血清RBP4看做是胰島素抵抗的早期標(biāo)志物。但也有研究顯示RBP4與病態(tài)肥胖中的脂質(zhì)代謝有關(guān),而與胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)無關(guān)[13,14]。因此,RBP4與胰島素抵抗的關(guān)系目前仍有爭議,還需不斷完善相關(guān)研究。

    4 RBP4與脂質(zhì)代謝紊亂

    目前認(rèn)為高脂血癥是動脈硬化的風(fēng)險(xiǎn)因子。Chen等[15]研究顯示,RBP4能通過調(diào)節(jié)PDI的上調(diào)表達(dá)來增強(qiáng)MTP的活性,抑制LDLR表達(dá)和胰島素信號通路受損,從而引起apoB的分泌。通過誘導(dǎo)富含大量脂質(zhì)和載脂蛋白的脂蛋白分泌,血清RBP4水平上升與高脂血癥的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。此外,研究還發(fā)現(xiàn)血清RBP4濃度上升與脂質(zhì)水平的上升呈共同上升趨勢,兩者呈正相關(guān)。Liu等[16,17]研究發(fā)現(xiàn)血清 RBP4與總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和三酰甘油間呈正相關(guān),與高密度脂蛋白膽固醇呈負(fù)相關(guān),而作為動脈粥樣硬化的一個防護(hù)性指標(biāo),高密度脂蛋白膽固醇的升高是心血管疾病的有利因素。因此,RBP4通過參與脂質(zhì)代謝過程的調(diào)節(jié),其與動脈粥樣硬化的形成及演變有關(guān)。一項(xiàng)對絕經(jīng)后健康婦女的研究發(fā)現(xiàn),在framingham危險(xiǎn)評分(FRS)中,高危組患者較低危組患者血清RBP4水平呈顯著升高。此外,相關(guān)分析顯示,除傳統(tǒng)的心血管風(fēng)險(xiǎn)因素外,RBP4是FRS的獨(dú)立預(yù)測因子,表明高濃度的RBP4水平可能對心血管風(fēng)險(xiǎn)增加有顯著意義[18]。然而Jugnam等[19]研究發(fā)現(xiàn),RBP4的濃度與血清膽固醇濃度呈負(fù)相關(guān),認(rèn)為高膽固醇血癥導(dǎo)致的RBP4降低,可能是由于脂肪組織的炎性反應(yīng)引起,這與上述研究結(jié)果相悖。因此,對于RBP4與脂質(zhì)代謝的關(guān)系仍存在不同觀點(diǎn),需更多科研發(fā)現(xiàn)來詮釋兩者間的關(guān)系。

    5 RBP4與代謝綜合征

    目前認(rèn)為,肥胖尤其是中心性肥胖,能夠引起血清胰島素水平的升高,而引起胰島素抵抗的發(fā)生,這是導(dǎo)致代謝綜合征的一個重要因素。Tschoner等[20]研究表明,血清RBP4水平的變化程度與代謝綜合征的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),且腹部肥胖患者減脂術(shù)后RBP4水平顯著下降。Yan等[21]發(fā)現(xiàn)RBP4與高敏C反應(yīng)蛋白(CRP)、 MCP-1、IL-6等均有關(guān)聯(lián),在調(diào)整了年齡、性別等因素后,發(fā)現(xiàn)血清RBP4與代謝綜合征間存在強(qiáng)大關(guān)聯(lián)。Li等[22]研究表明,血清RBP4可作為代謝綜合征及心血管疾病的一個風(fēng)險(xiǎn)因素。此外,Numao等[23]通過一項(xiàng)對冠心病患者進(jìn)行12周的無熱量限制的運(yùn)動訓(xùn)練發(fā)現(xiàn),運(yùn)動訓(xùn)練對心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)會有顯著改善,可降低肥胖男性的RBP4、IL-6及胰島素抵抗水平,顯著改善代謝綜合征;且運(yùn)動誘導(dǎo)的血清RBP4水平的改變,與三酰甘油水平的改善有關(guān);這個聯(lián)系獨(dú)立于年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、CRP和IL-6。因此,RBP4在代謝綜合征中起了一定作用。

    6 RBP4與高血壓

    高血壓與動脈粥樣硬化息息相關(guān)。近年來研究發(fā)現(xiàn),RBP4參與高血壓的發(fā)生是通過誘導(dǎo)胰島素抵抗,造成胰島素水平顯著上升引起的,高胰島素水平能夠增加心血管系統(tǒng)容量,增強(qiáng)神經(jīng)興奮性,促使動脈管腔彈性減小,引起高血壓的發(fā)生。研究還發(fā)現(xiàn)血清RBP4濃度與血壓呈正比[7]。Zhang等[24]通過對160例高血壓早期患者的研究發(fā)現(xiàn),高血壓早期患者的血清RBP4濃度顯著高于對照組。此外,在伴有肥胖的高血壓早期組中相對于非肥胖的高血壓早期組中,鑒定出更顯著的RBP4濃度。在校正了年齡、性別等因素后,發(fā)現(xiàn)RBP4濃度與血壓、BMI呈正相關(guān)。證明了RBP4與血壓間的相關(guān)性。但也有研究表明,RBP4與高血壓間無相關(guān)性,這可能與測量方法及實(shí)驗(yàn)技術(shù)等有關(guān)。因此,RBP4與高血壓間的關(guān)系尚需更多研究支持。

    綜上所述,血清RBP4濃度的上升與動脈粥樣硬化密切相關(guān),其在心血管疾病的預(yù)測價(jià)值不弱于傳統(tǒng)的炎性指標(biāo),且與心血管疾病的死亡率有明顯關(guān)聯(lián)。許多臨床研究證實(shí),降低RBP4水平對防治心血管疾病有著重要作用。監(jiān)測血液中RBP4水平變化可幫助識別心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn),為臨床診斷、評估療效及預(yù)后評估等方面提供有效參考依據(jù)。

    [1]Yang Q,Graham T E,Mody N,et al. Serum retinol binding protein 4 contributes to insulin resistance in obesity and type 2 diabetes[J].Nature,2005,436(7049):356-62.

    [2]Naylor HM,Newcomer ME. The structure of human retinol-binding protein (RBP) with its carrier protein transthyretin reveals an interaction with the carboxy terminus of RBP[J]. Biochemistry,1999,38(9):2647.

    [3]Munkhtulga L,Nakayama K,Utsumi N,et al. Identification of a regulatory SNP in the retinol binding protein 4 gene associated with type 2 diabetes in Mongolia 2007,120(6):879-88.

    [4]Farjo K M,Farjo R A,Halsey S,et al. Retinol-Binding Protein 4 Induces Inflammation in Human Endothelial Cells by an NADPH Oxidaseand Nuclear Factor Kappa B-Dependent and Retinol-Independent Mechanism[J]. Molecular & Cellular Biology,2012,32(24):5103-15.

    [5]Wang J,Chen H,Liu Y,et al. Retinol binding protein 4 induces mitochondrial dysfunction and vascular oxidative damage[J]. Atheroscl erosis,2015,240(2):335-44.

    [6]Liu Y,Zhong Y,Chen H,et al. Retinol Binding Protein-Dependent Cholesterol Uptake Regulates Macrophage Foam Cell Formation and Promotes Atherosclerosis[J]. Circulation,2017,135(14):1339-54.

    [7]Yang X,Xu A,Hui X,et al. Circulating Lipocalin-2 and Retinol-Binding Protein 4 Are Associated with Intima-Media Thickness and Subclinical Atherosclerosis in Patients with Type 2 Diabetes[J]. Plos One,2013,8(6):e66607.

    [8]Kadoglou N P,Lambadiari V,Gastounioti A,et al. The relationship of novel adipokines,RBP4 and omentin-1,with carotid atherosclerosis severity and vulnerability[J]. Atherosclerosis,2014,235(2):606-12.

    [9]Liu Y,Wang D,Chen H,et al. Circulating retinol binding protein 4 is associated with coronary lesion severity of patients with coronary artery disease[J]. Atherosclerosis,2015,238(1):45-51.

    [10]Thiruvengadam V,Amperayani S,Babu RP,et al. Correlation of Childhood Obesity and Related Insulin Resistance with Leptin and Retinol Binding Protein 4[J]. Indian Journal of Pediatrics,2015,82(9):799-804.

    [11]Li F,Xia K,Sheikh MS,et al. Involvement of RBP4 in hyperinsulinisminduced vascular smooth muscle cell proliferation[J]. Endocrine,2015,48(2):472-82.

    [12]Guan WJ,Yang GJ. Significance of change of retinol binding protein 4 level of plasma of patients with coronary heart disease complicated with hyperlipidemia[J]. Eur Rev Med PharmacolSci,2016,20(19):4136-40.

    [13]Broch M,Gómez JM,Ma TA,et al. Association of Retinol-Binding Protein-4 (RBP4) with Lipid Parameters in Obese Women[J]. Obesity Surgery,2010,20(9):1258-64.

    [14]Thiruvengadam V,Amperayani S,Babu RP,et al. Correlation of Childhood Obesity and Related Insulin Resistance with Leptin and Retinol Binding Protein 4[J]. Indian Journal of Pediatrics,2015,82(9):799-804.

    [15]Liu Y,Chen H,Wang J,et al. Elevated retinol binding protein 4 induces apolipoprotein B production and associates with hypertriglyceridemia[J].Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism,2015,100(5):E720.

    [16]Liu G,Ding M,Chiuve SE,et al. Plasma Levels of Fatty Acid-Binding Protein 4, Retinol-Binding Protein 4, High-Molecular-Weight Adiponectin, and Cardiovascular Mortality Among Men With Type 2 Diabetes: A 22-Year Prospective Study[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol,2016, 36(11):2259-67.

    [17]Liu Y,Wang D,Li D,et al. Associations of retinol-binding protein 4 with oxidative stress, inflammatory markers,and metabolic syndrome in a middle-aged and elderly Chinese population[J]. Diabetology &Metabolic Syndrome,2014,6(1):1-8.

    [18]Klisic A,Kotur-Stevuljevic J,Kavaric N,et al. Relationship between Cystatin C,Retinol-binding Protein 4 and Framingham Risk Score in Healthy Postmenopausal Women[J]. Archives of Iranian Medicine,2016:845-51.

    [19]Jugnam-Ang W,Pannengpetch S,Isarankura-Na-Ayudhya P,et al. Retinol-binding protein 4 and its potential roles in hypercholesterolemia revealed by proteomics[J]. Excli Journal,2015,14:999.

    [20]Tschoner A,Sturm W,Engl J,et al. Retinol-binding protein 4, visceral fat,and the metabolic syndrome:effects of weight loss[J]. Obesity,2012,16(11):2439-44.

    [21]Yan L,Duan W,Di L,et al. Associations of retinol-binding protein 4 with oxidative stress,inflammatory markers,and metabolic syndrome in a middle-aged and elderly Chinese population[J]. Diabetology Metabolic Syndrome,2014,6(1):25.

    [22]Li F,Xia K,Li C,et al. Retinol-binding protein 4 as a novel risk factor for cardiovascular disease in patients with coronary artery disease and hyperinsulinemia[J]. American Journal of the Medical Sciences,2014,3 48(6):474-9.

    [23]Numao S,Sasai H,Nomata Y,et al. Effects of Exercise Training on Circulating Retinol-Binding Protein 4 and Cardiovascular Disease Risk Factors in Obese Men[J]. Obesity Facts,2012,5(6):845-55.

    [24]Zhang JX,Zhu GP,Zhang BL,et al. Elevated serum retinol-binding protein 4 levels are correlated with blood pressure in prehypertensive Chinese[J]. Journal of Human Hypertension,2017,31(10).

    猜你喜歡
    視黃醇抵抗硬化
    山東:2025年底硬化路鋪到每個自然村
    鍛煉肌肉或有助于抵抗慢性炎癥
    中老年保健(2021年5期)2021-08-24 07:06:20
    做好防護(hù) 抵抗新冠病毒
    Apelin-13在冠狀動脈粥樣硬化病變臨床診斷中的應(yīng)用價(jià)值
    iNOS調(diào)節(jié)Rab8參與肥胖誘導(dǎo)的胰島素抵抗
    磨削硬化殘余應(yīng)力分析與預(yù)測
    聯(lián)合檢測視黃醇結(jié)合蛋白和膜聯(lián)蛋白A2水平對糖尿病腎病早期診斷的意義
    額顳葉癡呆伴肌萎縮側(cè)索硬化1例
    日糧補(bǔ)充或限制維生素A及其時(shí)機(jī)對育肥豬視黃醇和α-生育酚的積累和基因表達(dá)的影響
    飼料博覽(2015年5期)2015-04-04 09:56:38
    国产免费现黄频在线看| 亚洲,欧美,日韩| 人妻系列 视频| 国产在线一区二区三区精| 国产又色又爽无遮挡免| 美女大奶头黄色视频| 精品久久久久久电影网| 午夜老司机福利剧场| 一二三四在线观看免费中文在 | 国产av码专区亚洲av| 国产精品一国产av| 亚洲精品国产色婷婷电影| 日本av手机在线免费观看| 麻豆乱淫一区二区| 自线自在国产av| 高清在线视频一区二区三区| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 午夜免费观看性视频| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 男人添女人高潮全过程视频| 国产乱人偷精品视频| 曰老女人黄片| 毛片一级片免费看久久久久| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 精品熟女少妇av免费看| 成人毛片60女人毛片免费| 伊人亚洲综合成人网| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 一级,二级,三级黄色视频| 超色免费av| 亚洲精品自拍成人| av在线观看视频网站免费| 国产福利在线免费观看视频| 亚洲av日韩在线播放| av.在线天堂| 国产欧美亚洲国产| 免费高清在线观看日韩| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产成人aa在线观看| 国产淫语在线视频| 大话2 男鬼变身卡| 一级毛片电影观看| 久久精品久久久久久久性| 久久亚洲国产成人精品v| 夫妻性生交免费视频一级片| 亚洲精品色激情综合| 最后的刺客免费高清国语| 啦啦啦啦在线视频资源| 欧美亚洲日本最大视频资源| www.色视频.com| 亚洲av在线观看美女高潮| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 欧美国产精品va在线观看不卡| 嫩草影院入口| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 色哟哟·www| 国产成人91sexporn| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 亚洲国产av新网站| 日韩三级伦理在线观看| 亚洲av.av天堂| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久精品久久久久久久性| 亚洲国产精品999| 国产黄频视频在线观看| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲美女搞黄在线观看| 永久网站在线| 午夜久久久在线观看| 美国免费a级毛片| 男女午夜视频在线观看 | 日韩免费高清中文字幕av| 日本91视频免费播放| 亚洲成色77777| 99热国产这里只有精品6| 91久久精品国产一区二区三区| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 一个人免费看片子| 日韩av不卡免费在线播放| 国产男女内射视频| 亚洲成人一二三区av| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 超色免费av| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 一级黄片播放器| 久热这里只有精品99| 国产精品 国内视频| 国产激情久久老熟女| 久久精品夜色国产| 亚洲性久久影院| 2022亚洲国产成人精品| 卡戴珊不雅视频在线播放| 国产亚洲一区二区精品| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 26uuu在线亚洲综合色| 男男h啪啪无遮挡| 内地一区二区视频在线| 久久久国产精品麻豆| 草草在线视频免费看| 国产成人a∨麻豆精品| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 岛国毛片在线播放| 色吧在线观看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 午夜福利乱码中文字幕| 波多野结衣一区麻豆| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产精品.久久久| 日本vs欧美在线观看视频| 久久午夜福利片| av黄色大香蕉| 视频在线观看一区二区三区| xxxhd国产人妻xxx| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲精品aⅴ在线观看| 黄片无遮挡物在线观看| 人成视频在线观看免费观看| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 91aial.com中文字幕在线观看| 少妇人妻久久综合中文| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 亚洲成人手机| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 精品亚洲成a人片在线观看| 久久狼人影院| 一区二区日韩欧美中文字幕 | 中文欧美无线码| 亚洲人成网站在线观看播放| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 欧美3d第一页| 国产xxxxx性猛交| 亚洲成av片中文字幕在线观看 | 国产永久视频网站| xxxhd国产人妻xxx| 国产xxxxx性猛交| 蜜臀久久99精品久久宅男| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 少妇熟女欧美另类| 国产在线免费精品| 2018国产大陆天天弄谢| 成人二区视频| 国产精品久久久久久久电影| 国产亚洲最大av| 999精品在线视频| av有码第一页| 色哟哟·www| 狂野欧美激情性bbbbbb| 波野结衣二区三区在线| 日韩av免费高清视频| 一级黄片播放器| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 国产一区二区三区av在线| 在线观看免费高清a一片| 国产成人精品一,二区| 国产黄色免费在线视频| 午夜福利影视在线免费观看| 国产毛片在线视频| 黑人高潮一二区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲经典国产精华液单| 一本色道久久久久久精品综合| 美女国产高潮福利片在线看| 欧美日本中文国产一区发布| 一区二区av电影网| 国产精品熟女久久久久浪| a级片在线免费高清观看视频| 欧美精品一区二区免费开放| 国内精品宾馆在线| 日韩欧美一区视频在线观看| 亚洲av成人精品一二三区| 午夜激情久久久久久久| 亚洲五月色婷婷综合| 不卡视频在线观看欧美| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 一区二区三区乱码不卡18| 亚洲av欧美aⅴ国产| 青青草视频在线视频观看| 97在线人人人人妻| 久久99蜜桃精品久久| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 国产精品久久久av美女十八| 国产 一区精品| 久久精品久久精品一区二区三区| 免费少妇av软件| 中文欧美无线码| 99久久综合免费| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 一本色道久久久久久精品综合| 狂野欧美激情性bbbbbb| 亚洲第一av免费看| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 视频区图区小说| 毛片一级片免费看久久久久| 国产精品久久久久久久久免| 免费看不卡的av| 22中文网久久字幕| 黑人高潮一二区| 嫩草影院入口| 乱人伦中国视频| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 国产又色又爽无遮挡免| 国产极品天堂在线| 97在线视频观看| 男男h啪啪无遮挡| 热99国产精品久久久久久7| 人妻少妇偷人精品九色| 久久国产亚洲av麻豆专区| 五月天丁香电影| 熟女人妻精品中文字幕| videos熟女内射| 久久鲁丝午夜福利片| av网站免费在线观看视频| 日韩伦理黄色片| 久久97久久精品| 少妇熟女欧美另类| 青春草视频在线免费观看| 欧美日韩成人在线一区二区| 久久久久精品性色| 精品国产一区二区三区久久久樱花| 午夜久久久在线观看| 国产爽快片一区二区三区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 亚洲精品av麻豆狂野| 成年动漫av网址| 日韩精品有码人妻一区| 国产精品嫩草影院av在线观看| 国产毛片在线视频| 黑人猛操日本美女一级片| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲国产日韩一区二区| 日本黄大片高清| 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚洲av中文av极速乱| 成年人免费黄色播放视频| 看非洲黑人一级黄片| 午夜91福利影院| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 久久人妻熟女aⅴ| 搡老乐熟女国产| 999精品在线视频| 久久国产精品大桥未久av| 日韩三级伦理在线观看| 中国国产av一级| 成人黄色视频免费在线看| av又黄又爽大尺度在线免费看| 两个人看的免费小视频| 国产精品熟女久久久久浪| 中国美白少妇内射xxxbb| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 人人澡人人妻人| 美女视频免费永久观看网站| 欧美激情国产日韩精品一区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 久久久久久久精品精品| 自线自在国产av| 日本午夜av视频| 制服丝袜香蕉在线| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 久久人人爽人人片av| 午夜视频国产福利| 国产不卡av网站在线观看| 国产片内射在线| 亚洲国产色片| 日本欧美视频一区| 国产一区二区三区av在线| 视频中文字幕在线观看| 亚洲四区av| 欧美人与性动交α欧美软件 | 国产精品蜜桃在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久99精品国语久久久| 男女高潮啪啪啪动态图| 亚洲精品日本国产第一区| 下体分泌物呈黄色| 97在线人人人人妻| 99国产综合亚洲精品| 久久久久精品久久久久真实原创| 国国产精品蜜臀av免费| av女优亚洲男人天堂| 飞空精品影院首页| 欧美精品一区二区大全| a级毛色黄片| 精品国产露脸久久av麻豆| 黑人欧美特级aaaaaa片| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 欧美少妇被猛烈插入视频| 午夜影院在线不卡| 成人国产av品久久久| 在线观看三级黄色| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 国产精品成人在线| 99热这里只有是精品在线观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 美国免费a级毛片| 国产一区二区三区综合在线观看 | 老熟女久久久| 免费人成在线观看视频色| 女人精品久久久久毛片| 搡老乐熟女国产| av在线app专区| 久久久久久久久久人人人人人人| 男人操女人黄网站| 日韩成人av中文字幕在线观看| 国产成人aa在线观看| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 一区在线观看完整版| 男女国产视频网站| 一级片'在线观看视频| 青春草国产在线视频| 亚洲三级黄色毛片| 夜夜骑夜夜射夜夜干| 一个人免费看片子| 久久毛片免费看一区二区三区| 成人毛片a级毛片在线播放| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲国产最新在线播放| 久久精品国产亚洲av天美| 亚洲中文av在线| 最近最新中文字幕免费大全7| 欧美3d第一页| 国产精品一区www在线观看| 欧美日韩综合久久久久久| 看免费av毛片| 国产一区二区三区综合在线观看 | 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 国产又爽黄色视频| 亚洲精品乱久久久久久| 国产高清三级在线| 亚洲精品国产色婷婷电影| h视频一区二区三区| 性色av一级| 日韩av不卡免费在线播放| 春色校园在线视频观看| 免费高清在线观看日韩| 午夜老司机福利剧场| www.av在线官网国产| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 午夜福利乱码中文字幕| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 亚洲美女搞黄在线观看| 极品人妻少妇av视频| 久久人人97超碰香蕉20202| 69精品国产乱码久久久| 制服丝袜香蕉在线| 久久久欧美国产精品| 亚洲精品aⅴ在线观看| av又黄又爽大尺度在线免费看| av不卡在线播放| 国产av一区二区精品久久| 欧美日韩成人在线一区二区| 久久久精品94久久精品| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 国产成人精品婷婷| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 中文字幕人妻熟女乱码| 高清不卡的av网站| 男女无遮挡免费网站观看| 欧美日韩精品成人综合77777| 99久国产av精品国产电影| 久久久久久久久久久免费av| 大片免费播放器 马上看| 看十八女毛片水多多多| 一二三四中文在线观看免费高清| 亚洲国产日韩一区二区| 美女福利国产在线| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 卡戴珊不雅视频在线播放| 十八禁网站网址无遮挡| 91精品国产国语对白视频| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲激情五月婷婷啪啪| 亚洲,一卡二卡三卡| 蜜桃国产av成人99| 亚洲在久久综合| 久久免费观看电影| 高清不卡的av网站| 十八禁高潮呻吟视频| 亚洲一码二码三码区别大吗| 97在线视频观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| a级片在线免费高清观看视频| 美女大奶头黄色视频| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 精品第一国产精品| 九九爱精品视频在线观看| 男女免费视频国产| 国精品久久久久久国模美| 亚洲欧美成人精品一区二区| 男人操女人黄网站| 国产精品99久久99久久久不卡 | 在线观看免费视频网站a站| 亚洲欧洲日产国产| 宅男免费午夜| 黄色怎么调成土黄色| 看免费成人av毛片| 91精品国产国语对白视频| 亚洲成色77777| 午夜老司机福利剧场| 亚洲成人av在线免费| 精品卡一卡二卡四卡免费| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 好男人视频免费观看在线| 亚洲成人av在线免费| 久久精品国产综合久久久 | 热99国产精品久久久久久7| 久久99一区二区三区| 欧美日韩av久久| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 日韩 亚洲 欧美在线| 22中文网久久字幕| 99热6这里只有精品| 久久99蜜桃精品久久| 国产精品久久久久久久久免| 又大又黄又爽视频免费| 日本91视频免费播放| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 一区二区日韩欧美中文字幕 | 亚洲图色成人| 亚洲av男天堂| 男女无遮挡免费网站观看| 91久久精品国产一区二区三区| 另类亚洲欧美激情| 国国产精品蜜臀av免费| 久久亚洲国产成人精品v| 国产高清国产精品国产三级| 亚洲精品美女久久av网站| 日本av手机在线免费观看| av有码第一页| av不卡在线播放| 久久久亚洲精品成人影院| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 日本与韩国留学比较| 欧美成人精品欧美一级黄| 欧美日韩精品成人综合77777| 中文字幕免费在线视频6| 久久精品国产自在天天线| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 一级毛片 在线播放| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 夫妻午夜视频| 国产一区二区三区综合在线观看 | 九九在线视频观看精品| 亚洲精品国产av成人精品| 成人毛片60女人毛片免费| 秋霞在线观看毛片| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产成人欧美| av免费在线看不卡| 国产成人精品一,二区| 日日爽夜夜爽网站| 免费av不卡在线播放| 亚洲四区av| 中文天堂在线官网| 亚洲精品456在线播放app| av在线观看视频网站免费| 亚洲成人一二三区av| 91精品三级在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 18+在线观看网站| 高清av免费在线| 中国美白少妇内射xxxbb| av天堂久久9| 久久毛片免费看一区二区三区| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 在线天堂中文资源库| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产成人精品无人区| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲国产精品专区欧美| 成人午夜精彩视频在线观看| 一区二区三区四区激情视频| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 亚洲av国产av综合av卡| 内地一区二区视频在线| 亚洲精品色激情综合| 国产不卡av网站在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产高清不卡午夜福利| www日本在线高清视频| 精品人妻偷拍中文字幕| 99热这里只有是精品在线观看| 永久免费av网站大全| 亚洲综合色惰| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 亚洲av在线观看美女高潮| 日韩中字成人| 曰老女人黄片| videosex国产| 久久综合国产亚洲精品| 天天影视国产精品| 久久久久久伊人网av| 人妻系列 视频| 男女边摸边吃奶| 久久久久网色| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 91精品国产国语对白视频| 国产在线视频一区二区| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 久久婷婷青草| 亚洲精品色激情综合| 夜夜爽夜夜爽视频| 亚洲精品视频女| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 久久精品久久精品一区二区三区| 国产精品久久久av美女十八| 精品国产一区二区久久| 99久国产av精品国产电影| 精品视频人人做人人爽| 亚洲精品自拍成人| 国产黄色视频一区二区在线观看| 国产男女超爽视频在线观看| 亚洲高清免费不卡视频| 亚洲在久久综合| 黄色怎么调成土黄色| 蜜臀久久99精品久久宅男| 精品卡一卡二卡四卡免费| 亚洲人成77777在线视频| 免费观看性生交大片5| 十八禁网站网址无遮挡| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 各种免费的搞黄视频| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 色婷婷av一区二区三区视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 99久久中文字幕三级久久日本| 99久久人妻综合| 99香蕉大伊视频| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产av码专区亚洲av| 又黄又粗又硬又大视频| 男女免费视频国产| 国产成人aa在线观看| 最新的欧美精品一区二区| 婷婷色av中文字幕| 最新中文字幕久久久久| 内地一区二区视频在线| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 亚洲,欧美精品.| 最后的刺客免费高清国语| 成人毛片60女人毛片免费| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 2018国产大陆天天弄谢| 亚洲,欧美,日韩| 午夜福利影视在线免费观看| 国产精品无大码| 在线观看人妻少妇| 国产精品三级大全| 五月开心婷婷网| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲伊人久久精品综合| 人妻 亚洲 视频| 9191精品国产免费久久| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 国产爽快片一区二区三区| 欧美国产精品一级二级三级| 夫妻性生交免费视频一级片| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 极品人妻少妇av视频| 18禁国产床啪视频网站| 精品久久久精品久久久| 欧美日韩视频精品一区| 97在线人人人人妻| av一本久久久久| 黄色怎么调成土黄色| 高清黄色对白视频在线免费看| 久久精品久久久久久久性| 精品午夜福利在线看| 91精品三级在线观看| 曰老女人黄片| 精品一区二区三区四区五区乱码 | 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 一个人免费看片子| 久久青草综合色| 亚洲av电影在线进入| 老司机亚洲免费影院| 国产精品偷伦视频观看了| 国产成人精品一,二区| 精品少妇久久久久久888优播| 亚洲国产日韩一区二区| 国产在视频线精品| 久久99精品国语久久久| 国产日韩欧美在线精品| 在线观看免费高清a一片| 久久青草综合色| a级毛片在线看网站| 国产亚洲精品第一综合不卡 | 成人亚洲欧美一区二区av| 亚洲精品成人av观看孕妇| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 亚洲综合精品二区| av免费观看日本| 亚洲人成网站在线观看播放| 欧美日韩国产mv在线观看视频| av在线观看视频网站免费| 一个人免费看片子| 黄色毛片三级朝国网站| 国产精品国产三级专区第一集| 日本91视频免费播放| 日日爽夜夜爽网站| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 乱码一卡2卡4卡精品| 天堂8中文在线网| 精品福利永久在线观看| 自线自在国产av|