轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在新型降糖藥物鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑中的應(yīng)用

劉瑤霞，張 敏，陳 平 （四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，四川成都610072）

0 引言

1996年，《The Lancet》雜志上首次出現(xiàn)“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（translational medicine）”一詞［1］，其包括“從病床旁到實(shí)驗(yàn)臺(tái)”和“從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床旁”兩個(gè)方面，是連接基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用的橋梁。藥品研發(fā)中，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的運(yùn)用包括：①臨床需求推動(dòng)基礎(chǔ)研究，從基礎(chǔ)研究中篩選符合臨床需求的藥物分子；②在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步評(píng)估藥品療效及風(fēng)險(xiǎn)。本文從轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的角度，解讀鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（sodium glucose co?transporter 2 inhibitors，SGLT2i）從臨床需求出發(fā)到藥品研發(fā)，再由基礎(chǔ)研究回到臨床運(yùn)用的轉(zhuǎn)化過(guò)程。

1 臨床需求是尋找新型降糖藥物的驅(qū)動(dòng)力

糖尿?。╠iabetes mellitus，DM）以高血糖為主要臨床特征，可引發(fā)大血管、神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟等多種并發(fā)癥，嚴(yán)重危害人體健康。目前血糖控制仍然是治療糖尿病，控制并發(fā)癥的基礎(chǔ)。盡管降糖藥物的種類不斷增多，雙胍類、磺脲類及非磺脲類胰島素促泌劑、噻唑烷二酮類、α葡糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶4（DPP4）抑制劑、腸促胰島素類似物與腸促胰島素受體激動(dòng)劑（GLP?1）、胰島素及胰島素類似物等陸續(xù)進(jìn)入臨床治療，但在很大比例的患者中血糖仍然控制欠佳。為了控制血糖，延緩并發(fā)癥，通常需要增加降糖藥物劑量、種類以及最終使用胰島素［2］。因此，需要新型、有效降糖藥物來(lái)治療糖尿病。

降糖藥物已經(jīng)針對(duì)多種組織器官，包括胰腺、肝臟、肌肉細(xì)胞、脂肪組織、腸道和攝食中樞。雖然腎臟在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要作用，但既往尚無(wú)作用于腎臟的降糖藥物。腎臟調(diào)節(jié)血糖的機(jī)制為腎小管通過(guò)重吸收經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)的葡萄糖，保持血糖穩(wěn)態(tài)。通過(guò)對(duì)糖尿病患者尿糖排泄觀察發(fā)現(xiàn)，其腎小管葡萄糖重吸收能力較正常人增加，尿糖排泄減少，血糖升高［3］。因此，抑制腎小管葡萄糖的再吸收，使葡萄糖從尿液中排出成為潛在的治療糖尿病的新方法。

2 基礎(chǔ)研究的靈感與藥物遴選

2.1 腎小管重吸收尿糖的基礎(chǔ)研究 正常生理?xiàng)l件下，人體每天有160～180 g葡萄糖流經(jīng)腎臟，幾乎全部被近端小管重吸收。隨著血漿葡萄糖濃度增加，其濾過(guò)量以及重吸收量也隨之增加。當(dāng)健康成年人血糖濃度超過(guò)11 mmol／L，葡糖糖腎臟濾過(guò)量超過(guò)重吸收最大閾值時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)糖尿現(xiàn)象［4－5］。 研究［5］發(fā)現(xiàn)，鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（sodium?glucose co?trans?porter，SGLT）在葡萄糖的主動(dòng)重吸收中起主要作用，其包含SGLT1和SGLT2兩種。SGLT2在腎臟近端小管大量表達(dá)，負(fù)責(zé)約90%葡萄糖的再吸收；抑制SGLT2可以阻止葡萄糖在腎臟的重吸收，對(duì)降糖有顯著作用。SGLT1在腎小管僅有少量表達(dá)，負(fù)責(zé)吸收10%未被SGLT2重吸收的葡萄糖；其還在腸道中大量表達(dá)，在葡萄糖、半乳糖吸收中具有關(guān)鍵作用。因此，會(huì)同時(shí)阻止葡萄糖、半乳糖在腸道的吸收，這可能會(huì)導(dǎo)致腹瀉［6］。

抑制SGLT2受體，降低腎臟葡萄糖再吸收，增加尿液葡萄糖排出量，從而降低血糖濃度，這成為治療T2DM的一種新型療法。科學(xué)家們?cè)?jīng)擔(dān)心，這種增加尿糖排泄的方法可能會(huì)因尿糖滲透性利尿作用，出現(xiàn)容量丟失，甚至脫水。但是，觀察家族性糖尿綜合征患者（編碼SGLT2的基因突變）發(fā)現(xiàn)，這類患者即使每天尿糖達(dá)50 g，也無(wú)低血容量癥狀［7］，長(zhǎng)期壽命不受影響。這使得 SGLT2抑制劑（SGLT2i）作為T2DM治療靶點(diǎn)的研究更加深入。

2.2 抑制尿糖重吸收藥物的研發(fā)與篩選 早在19世紀(jì)初，研究者就發(fā)現(xiàn)使用根皮苷（一種從蘋果樹皮中分離出來(lái)的天然存在的葡萄糖苷）可以使狗出現(xiàn)尿糖、體質(zhì)量減輕和多尿的現(xiàn)象［8］。 之后研究［9］發(fā)現(xiàn)，根皮苷通過(guò)非選擇性抑制腎臟鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SGLT2，從而發(fā)揮尿糖和降低高血糖的作用。這種降糖作用不依賴胰島素，不引起低血糖［10］。但由于根皮苷非選擇性抑制SGLT2，其對(duì)SGLT1也有很強(qiáng)的抑制作用，腸吸收能力很弱，在體內(nèi)非常容易被β?糖苷酶水解，口服生物利用度差，所以并不適合作為降血糖劑［11］。因此科學(xué)家的注意力主要集中在合成選擇性更高、生物利用度更高的葡糖苷類似物（SGLT2抑制劑）上。新研發(fā)的葡糖苷類似物包括早期的O?葡萄糖苷和現(xiàn)在的C?葡萄糖苷。

在早期藥物的遴選中，葡糖苷類似物O?葡萄糖苷類，如 T?1095和舍格列凈（sergliflozin）、瑞莫列凈（remoliflozin），由于其非選擇性抑制SGLT2以及生物利用度的原因，研究被終止。新研發(fā)的C?葡萄糖苷類，選擇性及生物利用度高。世界各大藥品研發(fā)公司均有藥品上市或者進(jìn)入臨床，主要代表藥物有達(dá)格列凈（dapagliflozin）、坎格列凈（canagliflozin）、恩格列凈（empagliflozin），伊格列凈脯氨酸片（ipragliflozinl?pro?line）、埃格列凈（ertugliflozin）、魯格列凈（luseoglifloz?in）等。

經(jīng)過(guò)Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證有效性、安全性等指標(biāo)后，陸續(xù)有多種SGLT2i獲批上市。目前經(jīng)FDA批準(zhǔn)上市的藥物有坎格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、埃格列凈，以及埃格列凈／二甲雙胍、埃格列凈／西格列汀的復(fù)方制劑。 luseogliflozin（TS?071），伊格列凈脯氨酸片已在日本上市。目前批準(zhǔn)在我國(guó)上市的SGLT2i有坎格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈。由于SGLT2i的藥理作用依賴一定水平的 eGFR［4］，因此使用達(dá)格列凈、恩格列凈治療時(shí)，需要患者eGFR≥60 mL／（min·1.73 m2），坎格列凈需要患者eGFR≥45 mL／（min·1.73m2）。 SGLT2i可單獨(dú)使用及與其他降糖藥物聯(lián)合使用。

3 臨床應(yīng)用SGLT2i評(píng)估降糖療效及降糖外獲益

3.1 SGLT2i的降糖療效 一系列臨床試驗(yàn)［4，12－13］表明，SGLT2i具有良好的降糖作用，可有效降低HbA1c 平均 0.5% ～1.0%。 多藥物等效性研究［14－16］顯示，SGLT2降糖效果不劣于磺脲類。不僅如此，SGLT2i與其他降糖藥物聯(lián)用，包括二甲雙胍［17－19］、二甲雙胍＋磺脲類［20］、吡格列酮［21－22］、DPP4［23－25］，以及與胰島素聯(lián)用［26－28］的藥物研究發(fā)現(xiàn)，降糖有效且耐受良好。 還有研究［29－30］顯示 SGLT2i與二甲雙胍聯(lián)用，降糖效果明顯優(yōu)于安慰劑，且不劣于格列美脲。

3.2 SGLT2i對(duì)體質(zhì)量的影響 臨床試驗(yàn)研究［31］顯示，SGLT2i通?？墒贵w質(zhì)量減輕2～5 kg。輕度的體質(zhì)量減輕可能是由于尿糖的滲透性利尿作用。但體脂成分分析顯示，使用SGLT2抑制劑的患者體質(zhì)量減輕由身體脂肪組織減少所致［32］。

3.3 SGLT2i對(duì)血壓的影響 SGLT2i臨床實(shí)驗(yàn)研究一致發(fā)現(xiàn)其具有降低血壓的作用［33－36］。 研究［33］發(fā)現(xiàn)，單藥治療時(shí)，達(dá)格列凈、坎格列凈、恩格列凈可使血壓降低3～5 mmHg；與其他降糖藥物聯(lián)用時(shí)，其也可發(fā)揮類似的降壓作用。一項(xiàng)納入20例肥胖2型糖尿病患者的研究［37］顯示使用 SGLT2i后，在用藥早期，血壓降低與滲透性利尿血容量減少有關(guān)，6個(gè)月后，降壓作用與尿鈉排泄增加有關(guān)。

3.4 SGLT2i對(duì)心血管事件的影響 EMPA?REG OUTCOME研究［38］顯示，在伴有心血管疾病的T2DM患者中，恩格列凈組心血管死亡、非致死性心梗和非致死性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組降低14%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)下降了32%，心衰引起的住院發(fā)生率下降了35%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降38%。2018年發(fā)表的CANVAS研究［39］顯示，坎格列凈也存在心血管獲益，與安慰劑相比，可使心血管疾病死亡及心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低（16.3 vs 20.8／1000 人?年）。 CVD?REAL 2 研究［40］對(duì)六個(gè)國(guó)家的數(shù)據(jù)進(jìn)行了匯總分析，結(jié)果顯示，與其他降糖藥相比，SGLT2抑制劑可降低全因死亡或心衰住院復(fù)合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)，約40%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低36%，心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)降低19%；卒中風(fēng)險(xiǎn)降低32%。

3.5 SGLT2i對(duì)血尿酸的影響 大型薈萃分析［41］（＞12 000例患者）顯示，恩格列凈可使血尿酸水平降低。恩格列凈10 mg組血尿酸平均降低32.7 μmol／L（－10.4%）；25 mg 組平均降低 36.3 μmol／L（－11.2%），而安慰劑對(duì)照組血尿酸水平升高3.0 μmol／L（＋0.9%）。

3.6 臨床應(yīng)用中觀察SGLT2i對(duì)腎功能的影響 一項(xiàng)納入22 843名2型糖尿病患者的meta分析［42］顯示，SGLT2i對(duì)總體人群以及慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）人群的腎小球?yàn)V過(guò)率（eGFR）沒(méi)有影響。短期使用SGLT2i，eGFR有所下降；長(zhǎng)期使用SGLT2i，eGFR保持穩(wěn)定。尿蛋白肌酐比（尿ACR）在總體2型糖尿病人群中，沒(méi)有明顯變化，但在合并CKD患者中明顯下降。但也有Mate分析［43］顯示，SGLT2i與安慰劑比較，血肌酐升高，與其他降糖藥物（二甲雙胍、DPP4抑制劑）比較，血肌酐變化沒(méi)有明顯差異。還有薈萃分析［44］發(fā)現(xiàn)，合并心血管高風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者使用SGLT2i具有腎臟保護(hù)作用，其保護(hù)機(jī)制可能為減少腎小球?yàn)V過(guò)、炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)等。

4 臨床應(yīng)用SGLT2i，評(píng)估不良反應(yīng)及風(fēng)險(xiǎn)

4.1 SGLT2i與泌尿道感染、生殖道感染風(fēng)險(xiǎn) 由于尿糖濃度增加，泌尿生殖系感染率的增加是SGLT2i最常見的不良反應(yīng)［45－51］。 系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，與安慰劑相比，SGLT2i尿路及生殖道感染更常見，OR值分別為 1.34 和 3.50［45］。 薈萃分析［46－47］顯示，女性患者生殖道感染（外陰陰道炎）的發(fā)生率高于男性（龜頭炎）。 同時(shí)，大量的臨床研究［41，48－49］也發(fā)現(xiàn)，使用SGLT2i出現(xiàn)的生殖道及泌尿道的感染，程度均較輕，標(biāo)準(zhǔn)抗感染治療有效，極少需要停用SGLT2i。

4.2 SGLT2i與血容量減少風(fēng)險(xiǎn) SGLT2i導(dǎo)致的尿糖滲透性利尿作用，對(duì)于易感人群存在容量丟失、低血壓的潛在風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)［52］發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈組低血壓發(fā)生率為0.8%，安慰劑組為 0.4%，兩組均未出現(xiàn)脫水及低血容量。8個(gè)臨床研究薈萃［53］發(fā)現(xiàn)，容量丟失整體發(fā)生率為坎格列凈 100 mg組 2.3%，300 mg組3.4%，對(duì)照組為 1.5%。 亞組分析發(fā)現(xiàn)，使用坎格列凈治療組中，75歲及以上老年患者、eGFR ＜60 mL／（min·1.73 m2）的患者，以及使用袢利尿劑的患者容量丟失的風(fēng)險(xiǎn)增加［46］。因此對(duì)血壓下降存在風(fēng)險(xiǎn)的患者（例如心血管疾病、低血壓病史、高齡的患者）需要進(jìn)行容量狀態(tài)的監(jiān)測(cè)［54－55］。

4.3 SGLT2i與低血糖風(fēng)險(xiǎn) 系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，SGLT2i不增 加 低 血 糖 風(fēng) 險(xiǎn)［56］。 但 較 多 研 究［57－59］顯 示SGLT2與磺脲類降糖藥或胰島素一起使用時(shí)低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，當(dāng)SGLT2i與胰島素或胰島素促泌劑聯(lián)用時(shí)，需考慮減少胰島素或胰島素促泌劑的劑量，以降低低血糖的發(fā)生率。

4.4 SGLT2i與骨折風(fēng)險(xiǎn) 有研究［60］發(fā)現(xiàn)在中度腎損害［eGFR 為 30～60 mL／（min·1.73 m2）］的患者中使用達(dá)格列凈，對(duì)照組骨折發(fā)生率增加，但對(duì)于骨的形成和吸收、以及骨密度并無(wú)影響。一項(xiàng)使用坎格列凈的研究［61］中，治療超過(guò)26周后，治療組骨折事件發(fā)生率增加，但未見有臨床意義的骨密度改變。薈萃分析［62］顯示，在2型糖尿病患者中使用恩格列凈10 mg qd及5 mg qd治療，與安慰劑組比較，骨折發(fā)生率沒(méi)有增加。

4.5 SGLT2i與腫瘤風(fēng)險(xiǎn) 臨床數(shù)據(jù)［63］顯示，達(dá)格列凈組與對(duì)照組所導(dǎo)致的膀胱癌及乳腺癌發(fā)生率相似（1.4%vs 1.3%）。 但也有學(xué)者［33］報(bào)道，達(dá)格列凈與吡格列酮聯(lián)用時(shí)，膀胱癌的發(fā)生率要略高于對(duì)照組。對(duì)于坎格列凈的研究［64］顯示，乳腺癌及膀胱癌的發(fā)生率與對(duì)照組相似。對(duì)于恩格列凈，歐洲藥品局評(píng)估報(bào)告［65］指出，惡性黑色素瘤和泌尿道惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)尚不能排除，但還需更長(zhǎng)時(shí)間的研究來(lái)評(píng)估這種風(fēng)險(xiǎn)程度。

4.6 SGLT2i與血栓、酮癥酸中毒、截肢風(fēng)險(xiǎn) 由于滲透性利尿作用，血容量的減少，血液濃縮，理論上會(huì)增加靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VET）的風(fēng)險(xiǎn)。但臨床研究［61］發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈與對(duì)照組相比，VET事件的發(fā)生率相近；坎格列凈的Ⅲ期臨床研究［64］中，10 mg劑量組、25 mg劑量組、對(duì)照組 VET事件的發(fā)生率相似，分別為0.2%、0.3%和 0.2%。 使用SGLT2抑制劑出現(xiàn)的酮癥酸中毒非常罕見［66－67］。偶發(fā)的酮癥酸中毒事件，可能由使用SGLT2抑制劑治療的同時(shí)，患者合并重大疾病、食物及液體攝入減少，以及胰島素使用劑量減少等所致［68］。2017年發(fā)布的CANVAS研究［39］結(jié)果顯示，坎格列凈組腳趾、足及腿部截肢風(fēng)險(xiǎn)增加（3.4例／1000人?年 vs 6.3例／1000 人?年）。

目前已對(duì)SGLT2i進(jìn)行了眾多的臨床試驗(yàn)研究，獲取了大量相關(guān)療效及風(fēng)險(xiǎn)的數(shù)據(jù)，這些研究結(jié)果也增進(jìn)藥物使用說(shuō)明書及臨床指南的修訂。由于SGLT2i對(duì)血容量及血壓的影響，在處方信息中，達(dá)格列凈、坎格列凈以及恩格列凈未被推薦用于低血壓風(fēng)險(xiǎn)（例如存在容量丟失或使用袢利尿劑）的患者。對(duì)于這些患者，需先糾正容量，方可起始使用SGLT2i。達(dá)格列凈的產(chǎn)品特性概要（summary of product char?acteristics，SPC）建議：正在服用利尿劑，存在血容量不足或中、重度腎臟損害的患者禁用此藥，并對(duì)正在服藥的患者加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。對(duì)于卡格列凈，根據(jù)CANVAS研究結(jié)果，2017年7月FDA說(shuō)明書已經(jīng)增加下肢截肢風(fēng)險(xiǎn)的警告。由于SGLT2i的心血管獲益，在2型糖尿病的藥物治療中，2018年ADA［70］標(biāo)準(zhǔn)納入了最新心血管終點(diǎn)試驗(yàn)（cardiovascular outcomes trials，CVOT）結(jié)果證據(jù)，指出糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）患者首先采取生活方式干預(yù)和二甲雙胍治療，在考慮藥物特異性和患者因素后，可聯(lián)合一種被確認(rèn)可降低主要心血管不良事件和（或）心血管死亡率的降糖藥物，包括恩格列凈、坎格列凈。由此，降糖治療路徑作了相應(yīng)的改動(dòng)。

綜上所述，SGLT2抑制劑是一種作用于腎臟，通過(guò)抑制腎小管SGLT2受體，從而抑制腎小管重吸收葡萄糖，促進(jìn)尿糖排泄的新型降糖藥物。其源于臨床需求而進(jìn)行藥品研發(fā)，通過(guò)層層篩選，后廣泛應(yīng)用于臨床。大量臨床試驗(yàn)研究結(jié)果顯示，其降糖療效確切，同時(shí)具有減輕體質(zhì)量，降低血壓、心血管獲益等，并且低血糖風(fēng)險(xiǎn)低。SGLT2抑制劑的研發(fā)及臨床應(yīng)用是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)在糖尿病藥物治療領(lǐng)域的典型體現(xiàn)。

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