原發(fā)性膽汁性肝硬化聯(lián)合用藥的研究現(xiàn)狀

李云超 楊保強(qiáng) 王有凱 韓萌

（1德宏州中醫(yī)院普外腫瘤 云南 芒市 678400）

（2德宏州人民醫(yī)院腎內(nèi)科 云南 芒市 678400）

原發(fā)性膽汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC）是一種自身免疫介導(dǎo)的肝內(nèi)膽汁淤積性疾病，患者以中老年女性居多，其發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。在PBC早期，患者肝功能會逐漸降低，病理改變主要為肝內(nèi)小膽管炎癥，致使膽汁排泄障礙，出現(xiàn)有淤膽特征的生化和臨床改變[1]。進(jìn)一步可發(fā)展為肝硬化、門靜脈高壓、肝衰竭[2]，甚至威脅患者安全。在PBC的早期及時應(yīng)用熊去氧膽酸[3]等治療，能改善血清生化指標(biāo)及肝組織病變從而延緩病情。近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床上采用聯(lián)合用藥治療PBC效果顯著，且有潛在的優(yōu)勢和可持續(xù)發(fā)展的前景。

1.熊去氧膽酸聯(lián)合中藥治療PBC

熊去氧膽酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是臨床用于治療PBC的常用藥物，是唯一被美國FDA批準(zhǔn)用于治療PBC，且對PBC具有確切療效的藥物。但單用熊去氧膽酸治療，仍有一部分患者效果欠佳。然而中藥具有多環(huán)節(jié)、多層次的綜合藥理學(xué)作用，可顯著改善患者的臨床病癥與體征，且安全性較高[4]。因此采用熊去氧膽酸聯(lián)合中藥治療PBC優(yōu)于單用熊去氧膽酸。

李彥麗[5]給予對照組熊去氧膽酸治療，觀察組給予熊去氧膽酸和中藥制劑通膽湯治療，比較兩組療效。觀察組治愈率（78.8%）明顯大于對照組（56.5%），且兩組均無不良反應(yīng)。結(jié)果提示熊去氧膽酸聯(lián)合通膽湯治療PBC患者安全、有效，可進(jìn)一步提高治愈率，改善患者臨床癥狀。吳秀霞[6]等將171例PBC患者隨機(jī)分為中藥組、西藥組和中西藥組。分別給予疏肝利膽湯加減、熊去氧膽酸、疏肝利膽湯加減聯(lián)合熊去氧膽酸。觀察各組用藥前及用藥后24周和48周臨床癥狀、肝功能、肝纖維化、免疫學(xué)指標(biāo)的變化。結(jié)果揭示治療第24、48周中西藥組完全反應(yīng)率均高于同期中藥組和西藥組；治療第48周中西藥組臨床癥狀，肝纖維化，肝功能，免疫球蛋白，抗線粒體抗體改善明顯優(yōu)于中藥組和西藥組。說明疏肝利膽湯加減聯(lián)合熊去氧膽酸治療早、中期PBC濕滯血瘀證具有協(xié)同增效的作用，在一定程度上可以逆轉(zhuǎn)肝臟的病理改變，療效優(yōu)于單用疏肝利膽湯加減和熊去氧膽酸。

劉晗[7]等通過對照組采用熊去氧膽酸治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上給予逍遙散治療，觀察比較治療前后患者肝功能、免疫指標(biāo)的變化。綜合評價兩組的臨床療效，總有效率治療組為93.94%，對照組為69.70%。表明PBC患者在熊去氧膽酸的治療基礎(chǔ)上給予逍遙散治療，其臨床療效明顯優(yōu)于單純使用熊去氧膽酸治療。潘凱[8]等將中西藥結(jié)合治療組給予熊去氧膽酸聯(lián)合加味健脾補(bǔ)腎方治療；西藥治療組給予單純熊去氧膽酸治療。中西藥組經(jīng)1年治療后ALT、AST、ALP和γ－GT均明顯下降，西藥組經(jīng)1年治療后ALT表現(xiàn)出明顯下降，中西藥組在血清γ－GT的改善程度上優(yōu)于西藥組。熊去氧膽酸聯(lián)合加味健脾補(bǔ)腎方治療PBC的臨床療效良好，而中藥加味健脾補(bǔ)腎方對PBC患者的治療有輔助作用，值得進(jìn)一步研究。

2.熊去氧膽酸聯(lián)合西藥治療PBC

熊去氧膽酸治療PBC容易發(fā)生不良反應(yīng)，且因個體差異的存在，部分PBC患者出現(xiàn)不完全應(yīng)答的現(xiàn)象[9]。聯(lián)合西藥治療原發(fā)性膽汁性肝硬化，能較好的改善肝功能。

鄭金萍[10]等將對照組以熊去氧膽酸治療，治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上給予異甘草酸鎂。觀察兩組組治療前后臨床指標(biāo)，結(jié)果顯示治療組治療總有效率(84.75%)顯著高于對照組(64.41%)。熊去氧膽酸聯(lián)合異甘草酸鎂治療PBC，可有效改善患者臨床癥狀及體征，改善生化指標(biāo)，提高免疫調(diào)節(jié)水平，且不良反應(yīng)發(fā)生率低。王曉偉[11]也探討熊去氧膽酸聯(lián)合異甘草酸鎂對早中期PBC患者的臨床療效。治療后，治療組血清TBil、AST、ALT、γ-GGT、ALP均明顯低于對照組；治療組治療4周后總有效率為82.14%顯著高于對照組60.87%。熊去氧膽酸聯(lián)合異甘草酸鎂治療Ⅱ、Ⅲ期PBC患者可以顯著改善患者的臨床癥狀，提高臨床療效，且不良反應(yīng)輕微。

劉復(fù)娜[12]等評價潑尼松龍聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC患者的療效。給予對照組患者口服熊去氧膽酸，觀察組在對照組治療的基礎(chǔ)上再給予潑尼松龍口服并逐步減少激素劑量。在治療前和治療后3個月、6個月和12個月，觀察患者臨床表現(xiàn)和檢測血清主要生化指標(biāo)。在治療后觀察組和對照組患者臨床癥狀均有所改善，觀察組患者的乏力、皮膚瘙癢癥狀明顯改善。兩組患者在治療3個月時上述指標(biāo)下降較快，觀察組改善程度明顯優(yōu)于對照組，但在治療6個月和12個月時，兩組上述指標(biāo)改善程度不明顯。潑尼松龍聯(lián)合UDCA在短期內(nèi)可以改善PBC患者臨床表現(xiàn)、主要生化指標(biāo)以及IgM水平，但其遠(yuǎn)期療效還有待觀察。林謐[13]等探討苯扎貝特聯(lián)合熊去氧膽酸治療PBC的臨床療效。對照組使用熊去氧膽酸治療，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合苯扎貝特治療，兩組均連續(xù)治療3個月。比較兩組臨床療效、治療前后臨床癥狀體征的變化及不良反應(yīng)。觀察組臨床療效總有效率明顯高于對照組，且觀察組乏力、瘙癢、黃疸人數(shù)均明顯少于對照組。鄭紅[14]等也提示熊去氧膽酸聯(lián)合非諾貝特可提高治療療效，改善PBC患者肝功能，改善PBC患者肝纖維化。在PBC患者中應(yīng)用貝特類藥物聯(lián)合熊去氧膽酸效果顯著，可有效改善患者肝功能、肝臟彈力硬度值等指標(biāo)，顯著緩解乏力、瘙癢等臨床癥狀，且聯(lián)合用藥并未增加藥物不良反應(yīng)。

3.其他

王陽[15]等聯(lián)合腺苷蛋氨酸和還原型谷胱甘肽緩慢靜脈滴注治療組。對照組單用還原型谷胱甘肽緩慢靜脈滴注。經(jīng)治療后，治療組綜合療效顯效率48%，總有效率70%，明顯高于對照組12%及37.9%。表明腺苷蛋氨酸聯(lián)合還原型谷胱甘肽治療PBC能顯著改善肝功能，提高患者生活質(zhì)量，在一定程度上延緩并發(fā)癥的發(fā)生，延長生存年限，降低病死率。劉波[16]等給予對照組熊去氧膽酸和潑尼松治療，治療組在相同劑量的熊去氧膽酸基礎(chǔ)上給予丹參注射液和10%硫酸鎂注射液。研究結(jié)果揭示丹參注射液和硫酸鎂注射液聯(lián)合用藥療效顯著。

賴愛云[17]等給于對照組熊去氧膽酸膠囊，治療組在上述基礎(chǔ)上給予每天靜滴腺苷蛋氨酸針聯(lián)合前列地爾針治療。隨訪3個月，根據(jù)肝功能改善情況評分，結(jié)果治療組優(yōu)良率為86.28%，對照組優(yōu)良率為65.12%。腺苷蛋氨酸聯(lián)合前列地爾對PBC的治療比傳統(tǒng)單用熊去膽氧酸膠囊治療有更為良好的療效。袁劍鋒[18]等把熊去氧膽酸應(yīng)答不佳的81例患者分為維生素D組、前列地爾組和聯(lián)合組，3組均給予熊去氧膽酸治療，27例維生素D組患者加用維生素D，27例前列地爾組加用前列地爾生理鹽水靜脈注射，聯(lián)合組加用維生素D和前列地爾，用法用量同前2組。3組均治療3月，觀察治療前后3組患者肝功能及T淋巴細(xì)胞亞群、細(xì)胞因子IL-2、TNF-α的變化、并比較治療有效率和記錄不良反應(yīng)。治療后，聯(lián)合組治療后CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IL-2、TNF-α變化差異優(yōu)于另外2組；聯(lián)合組的總有效率為95.2%和維生素D組的71.4%要高于前列地爾組47.6%。

4.結(jié)語

目前熊去氧膽酸仍然是治療PBC的首選藥物[19]，UDCA能降低PBC患者的血清TBil、AKP、GGT水平，增加CD4+Treg細(xì)胞比率，有助于延緩PBC的進(jìn)程，改善患者病情。但PBC的機(jī)制復(fù)雜，單一途徑干預(yù)效果不佳[20]，且并非對所有患者都有效,能否改善患者的遠(yuǎn)期生存率也尚有爭議。對效果不佳者,可考慮聯(lián)合用藥。中醫(yī)在針對人體免疫力方面的調(diào)節(jié)，有減輕肝臟炎癥、保護(hù)肝細(xì)胞、促進(jìn)膽紅素代謝、改善肝脾局部微循環(huán)、抗肝纖維化等作用[21]，促使患者盡快得到恢復(fù)。某些藥物的代謝產(chǎn)物對肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用，多方面協(xié)同作用共同阻止肝細(xì)胞損傷、壞死[22]。

早期聯(lián)合用藥效果較好，可能有助于患者肝功能恢復(fù)，改善患者自身免疫狀況，有利于預(yù)后。至晚期則效果甚微，故早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療是控制疾病進(jìn)展的關(guān)鍵。同時，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相信在不久的將來，一些新型的治療方式也會應(yīng)用于PBC患者的診療。