肺癌免疫治療新進展及困惑

李欣穎 呂鏜烽 宋勇

2018年國際癌癥研究機構發(fā)布的報告指出肺癌患者確診后5年生存率僅為17.7%，因此亟待新的肺癌治療方法出現(xiàn)。2018年諾貝爾生物醫(yī)學獎頒發(fā)給癌癥的免疫療法，再次將免疫治療推向新的高潮。免疫治療作為最炙手可熱的研究領域，在這一年里有很多突破性進展。數(shù)項重要臨床試驗數(shù)據(jù)的發(fā)布，部分新藥上市，都使得它在肺癌綜合治療方面的地位逐漸提高，在未來如何更加精準地使用免疫療法，挑選真正受益患者仍然需要進行深入探索。本文就免疫檢查點抑制劑的臨床研究、免疫生物標志物、聯(lián)合治療、免疫治療不良反應、免疫耐藥等進行述評。

一、免疫檢查點抑制劑

肺癌的免疫療法大體可以分為腫瘤疫苗、細胞及細胞因子療法，以及最廣為人知的免疫檢查點抑制劑(checkpoint inhibitor)。被稱為共抑制受體的免疫檢查點是免疫細胞上的一個重要“開關”，在維持免疫系統(tǒng)平衡，負向調控免疫應答方面，是造成腫瘤免疫逃逸的重要“幫手”。從最早研究的細胞毒性T細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4, CTLA-4)，到程序性死亡受體(programmed death 1, PD-1) /配體(programmed death ligand1, PD-L1)，還有近年來逐漸被提及的淋巴細胞活化基因-3(lymphocyte activation gene3, LAG-3)，T細胞免疫球蛋白黏蛋白3(T-cell immunoglobulin mucin-3, Tim-3)，吲哚胺2，3-雙加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO)等，越來越多的研究者從事免疫檢查點抑制劑的相關研究[1]。

針對CTLA-4的伊匹單抗(Ipilimumab)通過阻斷CTLA-4和配體B7-2結合，引起T細胞活化釋放細胞毒性因子達到抑制腫瘤的作用[2]。在肺癌中伊匹單抗單藥治療并未取得明顯療效，更多的臨床研究致力于探討其與化療或者其他免疫療法聯(lián)合使用的結果[3]。一項探討Ipilimumab聯(lián)合紫杉醇/卡鉑進行新輔助化療的臨床研究，共納入需要接受術前新輔助化療的非小細胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC)早期(ⅠB-ⅢA)24例患者，該研究雖未達到腫瘤相關抗原T細胞反應增加的主要終點，但也強調了ipilimumab在NSCLC早期的免疫激活特性[4]。而一項隨機雙盲的Ⅲ期臨床試驗主要觀察紫杉醇加卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合伊匹單抗一線治療進展期肺鱗癌患者，結果顯示化療加伊匹單抗組中位OS(13.4個月)比化療加安慰劑組(12.4個月)并未延長， 兩組患者的PFS均為5.6個月。不良反應方面與既往的肺癌和黑色素瘤患者研究結果相似[5]。CTLA-4另一個抑制劑Tremelimumab在惡性間皮細胞瘤中具有治療作用，但在肺癌中缺乏單藥治療的研究。

納武利尤單抗(Nivolumab)作為第一個PD-1抗體于2014年在日本和美國被批準上市，2018年6月也獲中國國家藥品監(jiān)督局批準[6]。Nivolumab在中國的成功獲批主要依賴于Checkmate 078研究[7]。這個研究涵蓋約90%的中國人群，評估了Nivolumab和多西他賽治療含鉑雙藥化療治療后出現(xiàn)疾病進展的Ⅲb/Ⅳ期EGFR陰性和ALK陰性的NSCLC患者的安全性和療效。Nivolumab組與多西他賽組的中位OS分別為12.0和9.6個月(HR=0.68；97.7%CI：0.52～0.90；P=0.0006)，疾病進展風險也顯著降低，兩組中位至疾病惡化時間分別為9.1和2.2個月，HR 0.472(0.351～0.635)。此項研究與CheckMate 017/057研究結果具有一致性，說明在東亞人群中nivolumab的療效和西方人群相似[8]。在小細胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)治療方面，由于預后較差，容易復發(fā)，一直是肺癌治療比較難以攻克的難關。近期報道的CheckMate 032研究就主要探究Nivolumab單藥用于經(jīng)治SCLC的療效和安全性[9]。匯總隊列納入的109例患者接受三線Nivolumab治療，ORR為11.9%，mDOR為17.9個月，在取得客觀緩解的患者中，DOR超過12個月的患者占61.5%。三線或以上Nivolumab治療的患者，mPFS為1.4個月，6個月的PFS率為17.2%?；颊叩膍OS為5.6個月，12個月的OS率為28.3%，18個月的OS率為20.0%。FDA根據(jù)這個研究結果已經(jīng)批準Nivolumab用于晚期SCLC二線或以上治療。

帕博麗珠單抗(Pembrolizumab)作為PD-1的另一種人源化單抗也廣泛應用于臨床[10]。2018年6月美國臨床腫瘤學會(American Society of Clinical Oncology, ASCO)大會上，關于Pembrolizumab的關鍵性Ⅲ期臨床試驗Keynote 042研究獲得矚目[11]。研究共入組1 274例NSCLC患者，比較Pembrolizumab單藥與標準鉑類化療治療局部晚期或轉移性PD-L1陽性(腫瘤比例評分TPS≥1%)NSCLC患者的療效。此研究中Pembrolizumab作為PD-1抑制劑單藥一線取得了總生存期延長的研究終點，預示著可能有2/3的PD-L1表達陽性(TPS≥1%)的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)患者將在免疫治療中獲益。對于SCLC治療方面，除了2017年底發(fā)布的Keynote 028研究證實了Pembrolizumab在經(jīng)治的PD-L1陽性的SCLC中具有應用前景之外，還有另外一項樣本量較大的于2018年ASCO公布的Keynote 158研究[12]。Keynote 158是一項涵蓋了11個癌種的Ⅱ期籃子研究(basket study)，評價Pembrolizumab的抗腫瘤活性[13]。其中納入的SCLC為經(jīng)標準治療進展或者不能耐受的晚期SCLC，結果與Keynote 028研究一致，證實了Pembrolizumab在晚期或轉移性的SCLC治療中有較好的抗瘤效應。

PD-L1單抗藥物阿特珠單抗 (Atezolizumab)自2016年10月被FDA批準用于治療轉移性NSCLC，就登上了歷史舞臺[14]。在今年的世界肺癌大會(World Conference on Lung Cancer，WCLC)上，用于評估Atezolizumab聯(lián)合卡鉑和依托泊苷作為一線治療聯(lián)合ES-SCLC化療患者療效的Ⅲ期多中心雙盲研究IMpower133重磅發(fā)布，中位OS分別為Atezolizumab組12.3個月(95%CI,10.8-15.9)，安慰劑組10.3個月[15]。Atezolizumab比安慰劑組對比6個月PFS率(30.9%vs. 22.4%)較高， 12個月PFS率(12.6vs.對5.4%)增加一倍以上。這些數(shù)據(jù)使2019的NCCN最新指南更新，針對廣泛期SCLC，推薦4周期的Atezolizumab聯(lián)合卡鉑和依托泊苷治療后Atezolizumab的維持治療。

德瓦魯單抗(Durvalumab)是另一種PD-L1的人源IgG1單克隆抗體。2017年ESMO上發(fā)布的PACIFIC研究中期結果顯示，Ⅲ期不可切除NSCLC患者放化療后接受 Durvalumab鞏固治療較對照組相比可明顯改善PFS。2018年9月召開的WCLC上，PACIFIC研究首次公布了總生存期數(shù)據(jù)。與安慰劑相比Durvalumab組的OS也有顯著延長：Durvalumab組尚未達到中位OS，安慰劑組為28.7個月。美國FDA于2018年2月批準了Durvalumab用于放化療后未進展的Ⅲ期不可切除NSCLC患者，以降低患者出現(xiàn)疾病進展或死亡的風險。

二、免疫治療生物標志物探索

肺癌免疫治療需要精準預測療效的生物標志物(biomarker)來篩選出獲益人群，但目前臨床常見的幾項檢測指標與療效的相關性并不高。從已公布的臨床研究來看，單一的biomarker可能難以滿足臨床上的需要，聯(lián)合多項指標檢測是未來的趨勢。

1. PD-L1： 2019年NCCN指南建議在晚期初治的NSCLC的治療分群時，除了進行基因檢測(EGFR、ALK、ROS1、BRAF)外，PD-L1檢測推薦力度從2A級升至1級[16]。在Checkmate和Keynote多個臨床研究中，PD-L1的表達情況是主要評估目標之一。Keynote042研究提示腫瘤評分TPS≥1%時，Pembrolizumab組均比化療組獲益更多，總生存期延長[11]。KEYNOTE 158研究中同樣對生物標志物進行探索性分析，進一步證實了KEYNOTE 028的結果，提示PD-L1的表達能有效的預測Pembrolizumab在SCLC治療中獲益的人群。

2. TMB： 腫瘤突變負荷(tumor mutation burden,TMB)是近來最熱門的生物標志物。它的定義是通過基因檢測體細胞基因編碼錯誤、堿基替換、基因插入或缺失錯誤的總數(shù)，定量反映腫瘤細胞攜帶的突變總數(shù)。而最新發(fā)布的2019NCCN指南新增TMB用于識別適合接受“Nivolumab+ Ipilimumab”雙藥聯(lián)合免疫治療 和“Nivolumab”單藥免疫治療的肺癌患者[16]。主要是依據(jù)Checkmate 227[17]和Checkmate 026[18]這兩個研究。CheckMate 227的3期臨床研究認為在高TMB(TMB≥10 mut/Mb)的人群中，從PFS結果來看，Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab對比化療具有顯著的優(yōu)勢。Checkmate 026研究則再次證明高水平TMB免疫治療有效性增加。

3. 其他生物標志物： 自2017年5月，美國 FDA 批準 PD-1 抑制劑Pembrolizumab治療帶有微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定(microsatellite instability-H, MSI-H)/錯配修復缺陷(dMMR)的實體瘤患者，瘤種覆蓋結直腸癌、胃癌、宮頸癌、小細胞肺癌等15個不同部位的惡性腫瘤，微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability, MSI)的概念才被人們所認識。MSI可以分為分為MSI-H、低度不穩(wěn)定(microsatellite instability-L, MSI-L)和穩(wěn)定(microsatellite stability-S, MS-S)；錯配修復(mismatch repair, MMR)是指基因錯配修復功能，分為錯配修復功能缺陷(dMMR)和錯配修復功能完整(pMMR)。dMMR等同于MSI-H， pMMR則等同于MSI-L或MS-S。之前關于MSI的大量研究集中于結直腸癌，關于其在肺癌治療方面作為生物標志物還有待探究。也有研究認為其屬于TMB范疇。除此之外，有研究指出正負向基因，HLA-I類分子，TNB，免疫分型，免疫微環(huán)境，以及腸道微生物等，都可以作為新一代的生物標志物。還有編碼DNA復制過程中的具有校正和修復功能蛋白的相關基因POLD1、 POLE、 BRCA1、 BRCA2、 PRKDC、 LIG3、 RAD17、 RAD51C、 FANCF、 ERCC1等少見的基因狀態(tài)改變也會影響免疫治療的療效，導致非同義突變負荷和TIL數(shù)量的升高，使患者從免疫治療中獲益。不過目前關于這些biomaker的臨床研究數(shù)據(jù)比較少，還需要更多的研究積累才能證實。

三、免疫聯(lián)合治療

1. 免疫聯(lián)合化療： 2018年以來越來越多的大型臨床研究聯(lián)合方案結果被公布，如何使用聯(lián)合治療服務于患者就如同排兵布陣一般。已有的免疫聯(lián)合化療藥物中，針對鱗癌患者大多選擇白蛋白紫杉醇，對于腺癌患者則偏向培美曲塞。2018年4月在芝加哥召開的美國癌癥研究協(xié)會(American Association for Cancer Research, AACR)年會上，關于Pembrolizumab一線治療NSCLC的研究Keynote 189公布了最新研究結果[19]。這項研究主要基于Keynote 021那項培美曲塞+卡鉑聯(lián)合或不聯(lián)合Pembrolizumab治療進展期非鱗NSCLC的Ⅱ期臨床試驗的結果，該研究顯示Pembrolizumab聯(lián)合化療組對比安慰劑組具有更好的OS，PFS和ORR，且在未接受EGFR或ALK突變的未經(jīng)治療的轉移性非鱗狀NSCLC的患者中具有可控的安全性。這些結果推進了非鱗狀NSCLC患者一線的新治療標準的更迭[20]。在2018年9月WCLC上，關于Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑+紫杉醇或白蛋白紫杉醇和單純化療治療晚期肺鱗癌一線治療的Keynote 407研究在新英格蘭雜志同步發(fā)表[21]。研究顯示，相比于安慰劑聯(lián)合化療，Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑紫杉醇或白蛋白紫杉醇化療可以顯著提高患者的ORR，延長患者PFS和OS?；颊叩腡PS評分均可以從Pembrolizumab聯(lián)合化療的獲益，PD-L1表達高的患者獲益越明顯。基于這個研究結果，F(xiàn)DA于10月30日正式批準Pembrolizumab聯(lián)合卡鉑紫杉醇或白蛋白紫杉醇化療用于鱗狀NSCLC一線治療[22]。與Keynote-189研究相似，同樣入組非鱗NSCLC，但并未排除EGFR和ALK突變患者的IMpower130研究，對比了PD-L1抑制劑Atezolizumab 聯(lián)合化療(卡鉑和白蛋白紫杉醇) 和化療一線治療晚期非鱗NSCLC。結果顯示無論PD-L1狀態(tài)如何，Atezolizumab 聯(lián)合化療可作為一線晚期非鱗NSCLC的選擇[23]。與此類似的IMpower 131證實Atezolizumab 聯(lián)合化療可降低晚期鱗癌的疾病進展或死亡風險[24]。IMpower 132研究分析Atezolizumab 、卡鉑/順鉑聯(lián)合培美曲塞治療Ⅳ期非鱗NSCLC患者的療效和安全性，對是否來自亞洲、是否吸煙、年齡以及是否有肝轉移等亞組研究也顯示Atezolizumab 聯(lián)合組PFS顯著改善[25]。

2. 免疫聯(lián)合放療： 今年的一項I期研究顯示Pembrolizumab聯(lián)合多部位立體定向放療(stereotactic body radiation therapy, SBRT)治療晚期實體瘤安全有效[26]。放療誘導腫瘤細胞釋放抗原，引發(fā)局部和遠處的抗腫瘤免疫反應。免疫治療能調節(jié)免疫反應，使接受放療的患者能夠產(chǎn)生持續(xù)的免疫反應[27]。所以在晚期NSCLC患者中使用免疫聯(lián)合放療的臨床研究逐漸增多。在有關Durvalumab的PACIFC研究中，確立了同期放化療+Durvalumab輔助治療在局部晚期NSCLC的標準治療地位[28]。LUN14-179研究是Merk重復PACIFIC治療模式的一項多中心Ⅱ期單臂臨床研究，同期放化療聯(lián)合Pembrolizumab輔助免疫治療Ⅲ期NSCLC患者92例。其中TMDD、PFS與OS數(shù)據(jù)與PACIFIC研究獲得相似結果，進一步證實局部晚期NSCLC同期放化療聯(lián)合輔助免疫治療是安全有效的[29]。但是，目前臨床上比較擔憂在腦轉移患者腦放療前、中、后聯(lián)合免疫治療會不會增加毒性，因為并沒有大規(guī)模前瞻性的證據(jù)特異性評估免疫治療聯(lián)合放療的安全性[30]。

3. 免疫聯(lián)合抗血管： 在腫瘤微環(huán)境中，血管生成因子如VEGF，TGF-β，F(xiàn)GF和PDGF等分泌增加，血管新生的同時腫瘤血管異?；布铀?。而且受損的組織灌注營造了一個高度缺氧的TME，誘導了CTLA-4、PD-L1、Lag-3、TIM-3等免疫抑制性分子的表達。促血管生成因子的分泌會抑制免疫效應，并誘導MDSCs，TAMs和Treg等免疫抑制相關細胞生成，打破免疫動態(tài)平衡。因此抗血管生成藥物在拮抗VEGF過程中，也正向增強了免疫效應。

之前的研究中可以明確PD-L1抑制劑Atezolizumab通過阻斷PD-L1恢復免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用，而貝伐珠單抗通過阻斷VEGF的免疫抑制作用并促進T細胞在腫瘤組織中的浸潤從而提高Atezolizumab的療效。IMpower150就是評估了Atezolizumab+化療聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療初治Ⅳ期非鱗NSCLC的療效和安全性[31]。公布的數(shù)據(jù)顯示相較于貝伐聯(lián)合化療組，聯(lián)合Atezolizumab確實給患者帶來PFS和OS的獲益，且與PD-L1的表達水平無關，且未觀察到新的不良反應[31]。這個研究證明了在傳統(tǒng)化療和抗血管治療基礎上加入免疫治療進行三聯(lián)治療能使初治非鱗NSCLC患者受益，但57%的患者出現(xiàn)了3～4度不良反應，三聯(lián)治療是否真能安全有效使患者獲益還有待研究。但這個研究成功駁回了之前“免疫不能用于驅動基因(EGFR、ALK)陽性患者”的說法，對于一些靶向治療后耐藥的患者可以觀察其VEGFR的表達，使用免疫聯(lián)合抗血管生成藥物可能是解決耐藥的方法。

4. 免疫聯(lián)合免疫： CheckMate 227研究是第一項在晚期NSCLC患者中評估IO聯(lián)合IO一線治療的研究[17]。研究的第一部分旨在對比Nivolumab聯(lián)合Ipilimumab與鉑類雙聯(lián)化療以及Nivolumab單藥或聯(lián)合化療用于晚期NSCLC患者一線治療的療效和安全性。結果證實了抗PD-1抗體和抗CTLA-4抗體兩者聯(lián)用具有協(xié)同作用，比起化療組能顯著延長PFS，提高ORR，安全性可耐受。而2018年10月在首屆亞洲肺癌大會(IASLC Asia Conference on Lung Cancer, IASLC-ACLC)發(fā)表的亞裔人群分析結果也顯示出與全球患者一致的療效和安全性。該研究奠定了晚期NSCLC一線免疫聯(lián)合免疫治療的地位，但針對不同患者更加個性化的治療方案還需探究。

5. 新輔助治療： Nivolumab能夠改善晚期NSCLC患者的生存，但在NSCLC手術患者中療效研究方面遲遲沒有突破。直到2018年4月，一項發(fā)表在新英格蘭雜志上的關于術前使用Nivolumab新輔助治療的臨床研究出現(xiàn)[32]。這項研究試驗性地探討了在可切除的NSCLC患者(Ⅰ/Ⅱ/ⅢA期)中，術前給予2周期Nivolumab治療。在21例接受手術的患者中，20例達到完全切除。其中9例(45%)達到病理完全緩解(pCR)。無論PD-L1表達陽性與否，患者都對新輔助Nivolumab治療有病理緩解，45%的腫瘤會出現(xiàn)顯著病理應答，而且新輔助Nivolumab治療的毒性可控，不會使手術延期。這項研究從免疫機制和原理都確定了免疫新輔助治療的可能性。MK3475-223是一項評估Pembrolizumab新輔助治療對于Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC的安全性的Ⅰ期臨床研究[33]。研究設計基于經(jīng)典的3×3隊列，術前應用Pembrolizumab治療的次數(shù)以及治療到接受手術治療的間隔時間存在差異。截至目前有兩個隊列共6例患者順利完成招募及DLT期評價。第1組中未見明顯治療反應 (Pembrolizumab治療1次，3周后接受手術治療)。在第2組 (Pembrolizumab治療2次，2周后接受手術治療) 的3例中，有2例 (66.6%) 患者顯示接近完全的病理緩解。接下來還要進行更大樣本的擴展隊列研究。以上數(shù)據(jù)表明Pembrolizumab新輔助治療的可能性和安全性。免疫治療依賴于患者自身免疫細胞發(fā)揮作用，早期NSCLC患者即使是Ⅰ期在接受手術治療后發(fā)生疾病復發(fā)的也會達到30%～40%。目前還有很多免疫新輔助治療相關的臨床研究正在進行，比如與Nivolumab相關的Ⅱ期的NEOSTAR試驗(MDACC)和Ⅲ期Checkmate 816試驗，與Pembrolizumab相關的Keynote 671試驗，涉及Atezolizumab的Ⅲ期 IMpower 030試驗等。對早期NSCLC患者進行新輔助/輔助免疫治療，是否能改善復發(fā)情況，延長生存期有待更多的臨床研究驗證。

四、免疫治療發(fā)展的困惑

1. 免疫療效預測指標的選擇： 眾所周知，肺癌免疫治療獲得了巨大發(fā)展，但評估療效使用的生物標志物選擇仍然迷霧重重。PD-L1的表達受多種機制的調控，包括以絲裂原活化蛋白激酶(mitogenactivated protein kinase, MAPK)、JAK-STAT相關信號通路，以及部分炎性細胞因子如IFN-γ的影響[34]。而PD-L1又同時表達于腫瘤細胞和免疫細胞，不同部位和不同時間PD-L1的表達存在異質性。目前進行PD-L1檢測的平臺、評估體系、陽性臨界值都存在爭議，這些都說明PD-L1的表達對于NSCLC的免疫治療療效的預測仍然是一個不完美的標志物。

TMB終于正式踏上歷史舞臺，逐漸走向臨床應用。但2018年10月FDA要求Checkmate 227補充的數(shù)據(jù)顯示高TMB和低TMB患者人群的OS無差異，提示在Checkmate 227研究中的TMB尚無法預測Nivolumab+Ipilimumab相比化療帶來的總生存期的改善，而僅能預測PFS的改善。目前TMB最大的短板在于無法標準化。雖然業(yè)內(nèi)普遍認為TMB檢測金標準就是WES測序(全外顯子組測序技術)，對≥30Mb的CDS區(qū)域(蛋白質編碼區(qū)，外顯子)序列中的突變數(shù)量進行統(tǒng)計分析與計算。除了WES，只選擇部分基因panel也能檢查突變，Panel該選擇多少基因？而且不同檢測平臺使用的TMB閥值也不統(tǒng)一。有些研究采用了10 mut/Mb作為TMB閾值，而在2018年ESMO大會上發(fā)布的關于bTMB的研究B-F1RST中，采用16mut/Mb作為閥值[17,35]。來自中國人群的研究數(shù)據(jù)顯示，TMB相比于高加索人群更低，此外，男性TMB高于女性，吸煙者高于不吸煙者，骨轉移患者高于腦轉移患者。因此，十分有必要探尋與中國患者相關的TMB閥值，看10mut/Mb這個是否也同樣探討適合中國患者。

PD-L1和TMB是兩個相對獨立的療效預測標志物，是否可以聯(lián)合使用來預測療效也是一個重要的問題。一項納入11 348例病例(包括2 189例配對病例)實驗分析顯示PD-L1陽性、高TMB、總體MSI-H所占比例分別為25.4%、7.7%、3.0%，但是三者重合區(qū)域很少，只有0.6%患者三種標志物都是陽性，30% MSI-H病例中TMB表達較低，MSI-H病例中僅有26% PD-L1表達陽性[36]。所以將幾種生物標志物聯(lián)合來預測療效可以進行深入研究。2018 ESMO大會上1348PD研究描述了中國肺鱗癌人群基因組突變特征及其與TMB、CD8+TIL和PD-L1表達的關系。其中TMB、CD8+TILs和PD-L1表達均不是獨立預測預后因子，將TMB聯(lián)合PD-L1或CD8+TIL可以很好的預測預后。目前研究都認為EGFR、ALK等靶向突變患者接受免疫治療療效不明顯，但是將一些靶向突變基因檢測結果與PD-L1、TMB等聯(lián)合起來可以作為免疫療效預測指標。比如TP53、KRAS、STK11突變可以預測免疫療效[37]。這些研究都表明將來生物標志物的組合研究可能是發(fā)展大勢，需要開展更多的大型的臨床研究。

一項關于接受免疫檢查點抑制劑治療晚期NSCLC患者療效與免疫治療的不良事件(irAEs)關系的研究，在發(fā)生 irAEs 的患者中，OS與 PFS 均顯著延長，其中未接受類固醇類治療的患者OS更長[38-39]。在晚期 NSCLC 患者中irAEs 與免疫治療療效相關。全身使用糖皮質激素(類固醇物質)與預后呈負相關。另一項研究也認為irAEs 可以作為免疫治療療效的預測性指標[40]。還有研究認為早期 irAEs 的發(fā)生與更好的臨床預后相關。這也說明預測免疫療效的指標也許不局限于基因和分子，是否能改善患者的生存質量延長生存期也至關重要。

2. 免疫治療安全性： 免疫治療如火如荼地開展，關注療效的同時也需要注意免疫治療的安全性。免疫治療的目的是逐漸誘導機體內(nèi)免疫細胞發(fā)揮抗腫瘤反應，而機體也有多種應答方式，包括延遲反應、假性進展、混合緩解和超進展等。小于10%接受免疫治療的肺癌患者會出現(xiàn)假性進展，為臨床治療方案選擇提高了難度。有病例發(fā)現(xiàn)NSCLC患者使用免疫檢查點抑制劑治療之后，腦部病灶出現(xiàn)假性進展，但持續(xù)治療方案腦部水腫減輕，病灶減小[38]。一方面說明免疫藥物可以透過血腦屏障發(fā)揮作用，另一方面也指出在臨床識別假性進展的重要性。一項多中心回顧性研究顯示，接受過PD-1/PD-L1抑制劑治療的NSCLC患者有13.8%在6個月內(nèi)發(fā)生了超進展，而接受單藥化療的患者中只有5.1%發(fā)生了超進展[39]。超進展出現(xiàn)后使OS迅速縮短，超進展可能與轉移病灶數(shù)相關，往往預后不良，關于超進展的機制還需要繼續(xù)探索。

不同藥物所導致的致死性irAE譜不同，抗PD-1和PD-L1抗體的致死性irAE譜則相對較廣，不同瘤種之間的irAE也存在差異[40]。在免疫治療之間進行比較，PD-1和PD-L1抗體發(fā)生致死性irAE比CTLA-4抗體或聯(lián)合免疫治療的更低；而PD-1和PD-L1抗體的致死性irAE發(fā)生率無顯著差異[41]。

3免疫耐藥：免疫治療耐藥分為原發(fā)性耐藥、適應性耐藥和獲得性耐藥，耐藥機制較為復雜，可能發(fā)生于免疫應答中的很多環(huán)節(jié)，包括T細胞抗原識別障礙、T細胞活化障礙、T細胞效應功能障礙等。通過研究這些耐藥機制，制定相應合理的精準治療方案，如聯(lián)合用藥、應用CAR-T/TCR-T的細胞治療等，來克服免疫治療耐藥。

綜上所述，近年來肺癌免疫治療無論在單藥還是聯(lián)合治療方面，多項大型臨床研究相繼公布了令人滿意的結果。免疫聯(lián)合化療方面，KEYNOTE、CheckMate、IMpower系列研究都證實化療聯(lián)合免疫無論在鱗癌還是腺癌患者，聯(lián)合治療療效相比單藥具有明顯改善，突出了免疫治療聯(lián)合化療作為NSCLC一線治療新標準的地位。免疫與放療聯(lián)合應用方面，PACIFIC研究等讓我們看到了對于同步放化療后鞏固免疫治療這種模式嶄新的一面。與抗血管藥物聯(lián)用的驚喜結果，可能為靶向耐藥患者提供了新的選擇。而外科著重關注的新輔助治療方面，可以看到免疫治療單藥或聯(lián)合化療的應用前景，為將來的研究開辟了一條嶄新的道路。在SCLC治療方面，幾項單藥或聯(lián)合用藥的臨床研究的探索也取得一定的生存獲益，為早日攻克SCLC夯實基礎。

在生物標志物方面，TMB被寫入NCCN指南，與PD-L1一同作為獨立療效預測標志物。但具體的檢測標準仍然存在爭議，而且越來越多的基因或分子在實驗研究中被證明與免疫治療療效相關，這些問題都有待規(guī)范。免疫治療相關不良反應也逐漸受到重視，反映在不同研究中都有詳盡的對比結果，為將來改善患者的生存質量，更加個性化治療提供了目標。