胃癌相關(guān)microRNAs在胃癌發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

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(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院病理科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

胃癌(Gastric cancer, GC)是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。據(jù)報(bào)道，2012年我國(guó)胃癌新發(fā)病例約42.4萬(wàn)例，發(fā)病率為31.28/10萬(wàn)，死亡病例約為29.8萬(wàn)例，死亡率為22.04/10萬(wàn)[1]。由于胃癌的早期癥狀不明顯，大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)是中晚期，而胃癌的浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響患者預(yù)后的重要因素。因此，尋找胃癌相關(guān)分子標(biāo)志物，對(duì)胃癌診斷、治療及預(yù)后均有十分重要的意義。

microRNA是一種長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸片段的成熟、高度保守的非編碼單鏈內(nèi)源性RNAs，通過(guò)與靶向信使RNA(mRNA)3’端的非編碼區(qū)(3’UTR, untranslated regions)配對(duì)，引起mRNA降解或轉(zhuǎn)錄后翻譯抑制，局部的互補(bǔ)配對(duì)可充分調(diào)節(jié)mRNA翻譯。因此，每個(gè)microRNA可以控制數(shù)百個(gè)目的mRNA。microRNA能夠調(diào)控多種生物學(xué)過(guò)程，具有多種生物學(xué)功能，在細(xì)胞生長(zhǎng)的各個(gè)階段包括細(xì)胞發(fā)育、代謝、分化、增殖、自噬與凋亡等參與調(diào)節(jié)。microRNA是轉(zhuǎn)錄后調(diào)控基因表達(dá)的關(guān)鍵分子，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中基因調(diào)控的樞紐[2]。

1 MicroRNAs與胃癌的發(fā)生

有研究表明，一部分microRNAs具有癌基因的特性，能夠促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)，另有部分microRNAs具有抑癌基因的特性，能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)。miR-34a缺乏增加小鼠多能干細(xì)胞的發(fā)育潛力，產(chǎn)生胚胎和胚胎外譜系，miR-34a限制了在多能干細(xì)胞中獲得擴(kuò)增的細(xì)胞命運(yùn)潛力，抑制腫瘤的發(fā)生[3]。miR-34a也可以直接靶向抑制血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(platelet-derived growth factor receptor,PDGFR)表達(dá)，抑制Akt [PKB(蛋白激酶B)]磷酸化，可被PDGFR高表達(dá)恢復(fù)[4]。miR-34a可能作為胃癌的潛在腫瘤抑制因子，通過(guò)PI3K(磷酸肌醇3-激酶)/ Akt途徑靶向PDGFR來(lái)抑制胃癌腫瘤發(fā)生。另外miR-101-2、miR-125b-2和miR-451a在胃癌組織和胃癌細(xì)胞中下調(diào)，在原代胃癌及來(lái)源于胃癌的AGS細(xì)胞中起潛在的抑制腫瘤作用[5]。楊瑞瑞等[6]利用實(shí)時(shí)定量PCR(qRT-PCR)檢測(cè)45例原發(fā)初診胃癌患者血清中miR-20a的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-20a在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者血清中的表達(dá)明顯高于Ⅰ期，miR-20a可能用于胃癌的早期診斷，與胃癌的發(fā)生相關(guān)。另有研究表明敲除小鼠miR-21可以減緩CD4(+)和CD8(+)細(xì)胞的增殖，降低其細(xì)胞因子的產(chǎn)生并加速移植的腫瘤生長(zhǎng)[7]?；钚匝?ROS)上調(diào)miR-21表達(dá)促進(jìn)胃癌的發(fā)生，miR-21表達(dá)升高可能在胃癌的發(fā)生中發(fā)生作用[8]。

2 MicroRNAs與胃癌的遷移和侵襲

Meng等[9]從胃癌組織中鑒定了33個(gè)差異miRNAs，其中miR-9-3p表達(dá)在胃癌中顯著下調(diào)，發(fā)現(xiàn)miR-9-3p表達(dá)水平較低的患者總生存期差，miR-9-3p的過(guò)表達(dá)可以抑制胃癌細(xì)胞侵襲。過(guò)表達(dá)的miR-145能夠抑制血管形成，導(dǎo)致胃癌新生血管減少，侵襲能力下降[10]，并且其能結(jié)合fascin1(FSCN1) mRNA的3′非翻譯區(qū)，其抑制胃癌細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，而FSCN1高表達(dá)逆轉(zhuǎn)了miR-145上調(diào)對(duì)胃癌細(xì)胞增殖、遷移和侵襲的抑制作用，揭示miR-145在胃癌中的抗癌作用，可用于胃癌治療[11]。miR-194及miR-30c-5p在胃癌組織中顯著下調(diào)，并且與腫瘤大小、部位、侵襲和腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性，癌細(xì)胞增殖、侵襲和遷移顯著受miR-194及miR-30c-5p高表達(dá)的限制[12-13]。Zhang等[14]研究發(fā)現(xiàn)miR-153上調(diào)降低MKN-45細(xì)胞的遷移和侵襲。同時(shí)，miR-153的下調(diào)促進(jìn)SGC-7901細(xì)胞遷移和侵襲，并且miR-153可以通過(guò)抑制鋅指蛋白轉(zhuǎn)錄因子(SNAI1)誘導(dǎo)的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)來(lái)促進(jìn)胃癌細(xì)胞遷移和侵襲。而Wu等[15]發(fā)現(xiàn)MiR-125b表達(dá)與腫瘤大小和浸潤(rùn)深度，淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期顯著相關(guān)，MiR-125b不僅能促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和體外侵襲，且可以作為胃癌的獨(dú)立預(yù)后因子。

3 MicroRNAs與胃癌的耐藥

胃癌治療主要以手術(shù)結(jié)合化療的方式?；熌退幨俏赴┗颊哳A(yù)后差的主要臨床問(wèn)題。Li等[16]對(duì)接受基于順鉑(CDDP)的化療的胃癌患者的miRNAs表達(dá)基因進(jìn)行了TCGA數(shù)據(jù)的綜合分析，確定miR-148a-3p下調(diào)涉及CDDP抗性的關(guān)鍵，發(fā)現(xiàn)miR-148a-3下調(diào)與患者無(wú)病生存率降低相關(guān)，其可能是克服胃癌中CDDP抗性的預(yù)后標(biāo)記或治療候選物。miR-200c/141被CpG島甲基化和TGF-b信號(hào)傳導(dǎo)下調(diào)，抑制胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲，用化學(xué)治療劑地西他濱(DNA甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑)治療可增加miR-200c/141表達(dá)，并改善SGC-7901細(xì)胞中TGF-β誘導(dǎo)的miR-200c /141表達(dá)，為胃癌治療中地西他濱的應(yīng)用提供了有力的證據(jù)[17]。miR-181a是順鉑耐藥細(xì)胞SGC7901/CDDP中自噬的新型負(fù)調(diào)節(jié)因子，miR-181a高表達(dá)顯著增強(qiáng)SGC7901/CDDP細(xì)胞在體外對(duì)順鉑的敏感性，并降低了裸鼠中胃腫瘤異種移植物體積，miR-181a作為主要的自噬相關(guān)調(diào)節(jié)劑可逆轉(zhuǎn)胃癌細(xì)胞中的順鉑抗性[18]。而miR-1284高表達(dá)逆轉(zhuǎn)SGC7901 / VCR細(xì)胞的化學(xué)抗性，促進(jìn)G0 / G1期停滯的細(xì)胞周期，加速藥物誘導(dǎo)的凋亡，降低SGC-7901 / VCR的遷移和侵襲[19]。此外，miR-1284在體內(nèi)對(duì)化療敏感的腫瘤高表達(dá)，miR-1284可作為新的調(diào)節(jié)劑來(lái)減少胃癌多藥耐藥(MDR)細(xì)胞。Wang等[20]發(fā)現(xiàn)miR-524-5p在胃癌組織和細(xì)胞系中的下調(diào)，對(duì)順鉑耐藥的SC-M1和AZ521細(xì)胞中miR-524-5p的表達(dá)呈低水平。 miR-524-5p在SC-M1和AZ521細(xì)胞中的高表達(dá)可賦予對(duì)順鉑抗性胃癌細(xì)胞的敏感性。 miR-524-5p的恢復(fù)可能具有針對(duì)GC的治療潛力。

4 展 望

胃癌在我國(guó)死亡率居高不下，其主要原因是早期胃癌的診斷困難，患者就診時(shí)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。miRNAs在血清及組織中穩(wěn)定存在，能夠調(diào)節(jié)許多生物過(guò)程，如細(xì)胞增殖、分化、凋亡。近年來(lái)，越來(lái)越多的miRNA在發(fā)生和癌癥進(jìn)展中起重要作用。miRNA參與了胃癌的發(fā)生、侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后。研究miRNAs及其靶基因與胃癌的相關(guān)性，對(duì)胃癌的早期發(fā)現(xiàn)、預(yù)后評(píng)估具有深遠(yuǎn)的臨床意義。

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