吸入性麻醉藥對(duì)心肌的保護(hù)作用及機(jī)制研究進(jìn)展

陳 曉，曲振華

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)部分吸入麻醉藥物在使用過(guò)程中對(duì)患者心肌具有保護(hù)作用，缺血的心肌經(jīng)過(guò)吸入麻醉藥物處理后，可以顯著地增加心肌對(duì)即將發(fā)生的缺血缺氧狀態(tài)的耐受性[1，2]。醚是臨床中使用最為廣泛的吸入麻醉藥物，七氟醚已經(jīng)在2009年被心臟醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦為圍術(shù)期心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)較高的患者行非心臟手術(shù)時(shí)的吸入全身麻醉藥物[3]。因此本文以七氟醚為例重點(diǎn)闡述吸入麻醉藥物對(duì)心肌的保護(hù)作用及機(jī)制，為吸入麻醉在臨床中的應(yīng)用及研究提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)綜述如下。

1 七氟醚的全身麻醉特點(diǎn)

七氟醚是目前在臨床中廣泛應(yīng)用的吸入性全身麻醉藥物，為無(wú)色、有芳香氣味但無(wú)刺激感的揮發(fā)性液體，血?dú)夥峙湎禂?shù)為0.65[4]。七氟醚在用作吸入性全身麻醉藥物時(shí)具有多方面的優(yōu)點(diǎn)，主要表現(xiàn)為：全身麻醉誘導(dǎo)快、麻醉后蘇醒快且麻醉的深度可調(diào)控[5]；在誘導(dǎo)麻醉時(shí)，不產(chǎn)生咳嗽反射，適合于兒童的誘導(dǎo)麻醉[6]；抑制呼吸的副作用小[7]；對(duì)顱內(nèi)血管的縮舒調(diào)節(jié)無(wú)顯著的影響，使得患者的顱內(nèi)壓在麻醉過(guò)程中沒(méi)有顯著的變化[8]；不增加心肌對(duì)兒茶酚氨的敏感性，使得患者的心率在麻醉的過(guò)程中沒(méi)有顯著的變化，其在麻醉的過(guò)程中誘發(fā)心率失常的機(jī)率顯著小于其他吸入麻醉藥物[9]；對(duì)冠狀動(dòng)脈功能沒(méi)有顯著的影響，不會(huì)出現(xiàn)“冠狀動(dòng)脈盜血現(xiàn)象”[10]；對(duì)心肌細(xì)胞有保護(hù)作用，避免麻醉過(guò)程中發(fā)生心肌損傷[11]；相比其他的靜脈麻醉，七氟醚具有更強(qiáng)的肌肉松弛作用[12]。

2 七氟醚心機(jī)保護(hù)作用

2.1 降低心肌缺血后心肌梗死的發(fā)生機(jī)率：減少心肌缺血后的心肌梗死的面積和梗死的發(fā)生率是評(píng)價(jià)心肌保護(hù)作用的重要指標(biāo)。董玥穎等[13]復(fù)制心肌缺血再灌注大鼠模型，使用七氟醚作為吸入性全身麻醉藥物處理的大鼠，它心肌梗死面積百分比顯著的小于使用戊巴比妥鈉作為全身麻醉的大鼠的心肌梗死面積。該動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明使用七氟醚作為吸入性全身麻醉藥物，可以有效地通過(guò)減少心肌梗死的面積來(lái)減少缺血再灌注對(duì)心肌所造成的損傷，保護(hù)心肌和心臟功能。

2.2 影響心臟功能：七氟醚主要從3個(gè)方面影響心臟功能，分別為：影響冠狀動(dòng)脈的灌注、影響心肌的縮舒功能、影響心率。

國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)少量的七氟醚會(huì)減少心肌和冠狀動(dòng)脈血液灌注量，但同時(shí)心外膜下和心內(nèi)膜下的血液灌注量沒(méi)有發(fā)生顯著的變化。隨著七氟醚使用量的增加，麻醉深度的加深，冠狀動(dòng)脈血管阻力逐漸降低，冠狀竇的血流量增加，冠狀竇的血流量和心排出的血流量之間的比值升高[14，15]?？偟膩?lái)說(shuō)低濃度的七氟醚會(huì)使冠狀動(dòng)脈的血流量減少9.0%，隨著機(jī)體中七氟醚濃度的增加，冠狀動(dòng)脈的血流量增加，最高時(shí)可以增加冠狀動(dòng)脈血流量達(dá)21.0%。

七氟醚降低左心室收縮壓和心排血量，降低心室的收縮程度，等容時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，左心室充盈的所需時(shí)間相對(duì)增加[16]。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)高濃度的七氟醚可以抑制心肌動(dòng)作電位的平臺(tái)期以及超射值，但對(duì)心肌的靜息電位沒(méi)有顯著的影響，這說(shuō)明七氟醚對(duì)心肌的收縮功能的抑制是通過(guò)抑制鈣離子內(nèi)流而實(shí)現(xiàn)的[17]。國(guó)外學(xué)者通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)犬的心室舒張功能進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)七氟醚可以增加等容舒張期[18]?？傮w來(lái)說(shuō)對(duì)于嬰幼兒和老年患者，七氟醚對(duì)心臟功能的影響顯著的小于靜脈注射麻醉，患者通過(guò)吸入七氟醚達(dá)到全身麻醉時(shí)，其心肌功能指數(shù)、舒張?jiān)缙诤褪湛s期的主動(dòng)脈心室瓣水平等沒(méi)有顯著的影響。

七氟醚可以有效地降低急性心肌梗死患者的心率異常的發(fā)生率。國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)七氟醚可以有效地減少心肌缺血15分鐘的大鼠心率失常的發(fā)生率，同時(shí)即使七氟醚濃度達(dá)到很高時(shí)，亦不會(huì)影響心室傳導(dǎo)時(shí)間、希氏-浦肯氏纖維傳導(dǎo)時(shí)間、房室結(jié)節(jié)傳導(dǎo)時(shí)間[19]。

2.3 改善血流動(dòng)力學(xué)：有學(xué)者研究表明，經(jīng)過(guò)七氟醚處理后的心肌缺血模型大鼠的冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管的血流量顯著增加，冠狀動(dòng)脈的儲(chǔ)備情況得到有效的改善，左心室舒張壓顯著增加，缺血心肌的功能得到顯著的改善[20]。七氟醚可以引起血壓下降，且引起血壓下降的程度與七氟醚的用量呈正相關(guān)，吸入2%～3%的七氟醚可以使血壓下降11%左右，吸入2%～4%的七氟醚可以使血壓下降15%左右[21]。吸入低濃度的七氟醚通過(guò)增加有效搏出、降低后負(fù)荷，改善灌流等途徑而引起血流動(dòng)力學(xué)改變，但改變血流動(dòng)力學(xué)的程度相對(duì)較弱。

2.4 改善心肌細(xì)胞線粒體形態(tài)：線粒體是細(xì)胞中重要的呼吸、能量來(lái)源的細(xì)胞器，心肌細(xì)胞中的線粒體也是重要的參與鈣離子調(diào)控細(xì)胞器，當(dāng)心肌細(xì)胞處于缺氧后的復(fù)氧狀態(tài)時(shí)，鈣離子大量釋放，使得線粒體中的鈣離子水平超過(guò)了其閾值，導(dǎo)致細(xì)胞死亡[22]。在缺血再灌注的心肌細(xì)胞中的線粒體內(nèi)部的結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生變化，內(nèi)部結(jié)構(gòu)模糊、水腫、內(nèi)部嵴斷裂，線粒體數(shù)量減少，但經(jīng)過(guò)七氟醚處理過(guò)的缺血再灌注的心肌的心肌細(xì)胞的線粒體內(nèi)部結(jié)構(gòu)則較為完整，沒(méi)有水腫發(fā)生，線粒體的數(shù)量沒(méi)有變化[23]。七氟醚可以有效的保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體的形態(tài)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心肌。

3 七氟醚心肌保護(hù)作用機(jī)制

3.1 氧自由基和K_ATP敏感性鉀通道對(duì)心肌的保護(hù)作用：七氟烷可以抑制氧化磷酸化的呼吸鏈，增加了氧自由基的釋放，另外七氟烷還具有抑制NADH氧化還原酶的活性的作用[24]。K_ATP通道是多聚體組成，其與心肌缺血再灌注損傷有密切關(guān)系,通常是治療心肌缺血損傷的靶點(diǎn)。研究表明七氟烷是分別通過(guò)活化K_ATP和肌膜K_ATP實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌梗死和心肌頓抑的保護(hù)效應(yīng)[25]。

3.2 G蛋白偶聯(lián)受體和一氧化氮(NO)對(duì)心肌的保護(hù)作用：G蛋白偶聯(lián)受體是細(xì)胞內(nèi)的第二信使，跨膜螺旋區(qū)段結(jié)構(gòu)具有七個(gè),研究發(fā)現(xiàn)七氟烷可以通過(guò)抑制G蛋白偶聯(lián)的內(nèi)部K通道整流[26]。一氧化氮具有內(nèi)皮衍生松弛因子的作用、舒張血管平滑肌功能，七氟烷可以增加NO的釋放和改善心血管功能[27]。

3.3 Ca2+平衡和蛋白激酶對(duì)心肌的保護(hù)作用：其對(duì)于維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)具有重要作用，對(duì)于心肌保護(hù)在心肌缺血期和再灌注期具有重要意義，七氟烷預(yù)處理可減少Ca2+超載改善心肌功能[28]。七氟烷作用PKC偶聯(lián)信號(hào)通路活化并引起PKC亞型轉(zhuǎn)位,使信號(hào)級(jí)聯(lián)放大，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[29]。

3.4 調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡：細(xì)胞凋亡在心肌缺血再灌注損傷的發(fā)生和發(fā)展的過(guò)程中起到十分重要的作用，如果可以有效的抑制心肌細(xì)胞凋亡，則可以有效的使缺血的心肌在再灌注時(shí)得到有效的保護(hù)。Bd_2基因和Bax基因表達(dá)水平是細(xì)胞凋亡重要調(diào)節(jié)基因。研究表明七氟烷可以有效的調(diào)節(jié)并上調(diào)Bd_2基因的表達(dá)水平，同時(shí)下調(diào)Bax基因的表達(dá)水平，進(jìn)而通過(guò)抑制線粒體的通透性以及線粒體中細(xì)胞色素C等物質(zhì)的釋放程度，達(dá)到抑制心肌細(xì)胞凋亡的目的[30，31]。

3.5 減少炎癥介質(zhì)生成：炎癥反應(yīng)會(huì)因?yàn)樾募⊙馨l(fā)生堵塞并釋放多種降解酶，最終會(huì)損傷心肌，而急性心肌梗死患者在再灌注的時(shí)期易發(fā)生炎癥反應(yīng)。研究表明經(jīng)過(guò)七氟烷預(yù)處理的離體心臟所產(chǎn)生的超氧化物的量顯著減少[32]。另外七氟烷還可以有效的抑制白細(xì)胞介素_1、白細(xì)胞介素_6、白細(xì)胞介素_8等炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，降低腫瘤壞死因子、細(xì)胞間粘附分子的表達(dá)，減少炎癥反應(yīng)，最終保護(hù)心肌細(xì)胞[33]。

七氟醚雖對(duì)心臟的保護(hù)作用明確，對(duì)心臟的傳導(dǎo)系統(tǒng)、節(jié)律影響亦輕微，但仍存在一些缺點(diǎn)。有人研究，分別用七氟醚、異氟烷、地氟烷全麻時(shí)，三種藥物均延長(zhǎng)QT離散度[34]。對(duì)于小兒來(lái)說(shuō)，七氟醚同樣可顯著延長(zhǎng)QTc及心肌復(fù)極時(shí)間[35]。Kuenszberg等[36]發(fā)現(xiàn)行婦科手術(shù)的患者在七氟醚麻醉誘導(dǎo)后20min Q_T間期從370ms延長(zhǎng)到411ms，Q_Tc從誘導(dǎo)前409ms增至435ms。因此，七氟醚應(yīng)慎用于QT間期延長(zhǎng)綜合征患者。

總之，七氟醚預(yù)處理其對(duì)心肌有一定的保護(hù)作用，機(jī)制可能是促使線粒體和肌纖維膜上的ATP敏感性鉀通道(可能通過(guò)縮短動(dòng)作電位和減少鈣的進(jìn)入)開(kāi)放增強(qiáng)，來(lái)發(fā)揮心肌保護(hù)作用。另外，七氟醚心肌保護(hù)機(jī)制還可能與抑制中性粒細(xì)胞粘附和血小板聚集有關(guān)。但其具體保護(hù)機(jī)制目前仍不清楚，有待進(jìn)一步研究。臨床麻醉中，七氟醚對(duì)血流動(dòng)力學(xué)影響較小，與其它吸入麻醉藥相比，不僅未發(fā)生“冠狀動(dòng)脈竊血”，而且還優(yōu)先增加了冠狀動(dòng)脈側(cè)支血管的血流量，高濃度時(shí)優(yōu)勢(shì)更為明顯。另外，七氟醚還具有對(duì)心功能影響輕微、且抗心律失常能力強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)，有利于圍麻醉期心肌保護(hù)。可以將其應(yīng)用到存在心臟疾患的患者的麻醉。從考慮預(yù)防心肌缺血再灌注損傷這一角度出發(fā)來(lái)選擇麻醉藥也是十分重要的。

綜上所述，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，高齡患者的逐漸增多，現(xiàn)代麻醉面臨著前所未有的挑戰(zhàn)，在面對(duì)高?；颊邥r(shí)，選擇吸入麻醉還是靜脈麻醉將會(huì)是一個(gè)新的難題，目前的研究對(duì)于兩者孰強(qiáng)孰弱并無(wú)定論，仍需進(jìn)行更加深入的研究。

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