關于新藥DPP-4抑制劑市場表現(xiàn)及國內(nèi)企業(yè)該藥研發(fā)立項的思考建議

劉健惠

摘 要 近年來隨著新型降糖藥的出現(xiàn)，糖尿病藥物市場呈現(xiàn)快速增長趨勢，目前僅次于腫瘤用藥，居全球藥品銷售排行第二位。DPP-4抑制劑作為一種治療糖尿病的較新型藥物，目前主要用于2型糖尿病的治療。該類產(chǎn)品憑借其耐受性及安全性較好、低血糖發(fā)生率低、可口服等優(yōu)勢，在國內(nèi)外臨床指南中逐步得到充分認可，治療地位不斷提升，逐漸成為降糖藥物市場的主力之一。因此，DPP-4抑制劑國內(nèi)市場方興未艾，其進醫(yī)保后將釋放更大市場空間，也是各大國內(nèi)藥企研發(fā)搶仿的熱點所在。本文建議國內(nèi)企業(yè)在研發(fā)立項DPP-4抑制劑這類新藥時，不應盲目跟從熱點，還需關注其臨床需求、新藥安全性評價、劑型優(yōu)化選擇并結合企業(yè)自身情況等進行綜合評估。

關鍵詞 DPP-4抑制劑 2型糖尿病 市場情況

中圖分類號：R977.15； R713.52 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2017）23-0076-04

Suggestions on market performance of new drug DPP-4 inhibitor and domestic enterprises R&D project

LIU Jianhui*

（Department of Marketing， Shanghai Shyndec Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 200041， China）

ABSTRACT With the emergence of some new antidiabetic drugs， their market has shown a trend of rapid growth in recent years and has now become the second largest in the world. DPP-4 inhibitor as a new type of antidiabetic drug is mainly used for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Because of its advantages of good tolerability and safety， low incidence of hypoglycemia and oral administration， it has been gradually recognized in clinical guidelines both at home and abroad and become one of the main hypoglycemic drugs， and meanwhile its treatment status has also been continuously improved. However， we considered that domestic enterprises should not blindly follow the hot spots in the research and development of this new DPP-4 inhibitor， and great attention should be also paid to their clinical needs， safety evaluation of new drugs， optimization of dosage forms so that enterprises can comprehensively evaluate such R&D project based on the enterprises own situation.

KEY WORDS DPP-4 inhibitor； type 2 diabetes； market condition

糖尿病已成為全球最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一，2015年國際糖尿病聯(lián)盟公布的數(shù)據(jù)顯示，全球成年糖尿病患者人數(shù)已達4.15億，其中亞洲地區(qū)的糖尿病患者占全球患者的60%以上[1]。中國糖尿病患者位居世界首位，患者人數(shù)約1.1億[2]。我國糖尿病藥的用藥群體量大，逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢。近年來隨著新型降糖藥的出現(xiàn)，糖尿病藥物市場呈現(xiàn)快速增長趨勢，目前僅次于腫瘤用藥，居全球藥品銷售排行第二位[3]。

DPP-4抑制劑作為一種治療糖尿病的較新型藥物[4]，目前主要用于2型糖尿病的治療。該類產(chǎn)品憑借其耐受性及安全性較好、低血糖發(fā)生率低、可口服等優(yōu)勢，在國內(nèi)外臨床指南中逐步得到充分認可，治療地位不斷提升，逐漸成為降糖藥物市場的主力之一[5]。因此，DPP-4抑制劑國內(nèi)市場方興未艾，其進醫(yī)保后將釋放更大市場空間，也是各大藥企研發(fā)搶仿的熱點所在。

1 DPP-4抑制劑國內(nèi)獲批上市情況

目前，國內(nèi)已有9個DPP-4抑制劑產(chǎn)品上市（表1）。其中，單方有5個，分別是西格列汀片（商品名：捷諾維）、沙格列汀片（商品名：安立澤）、維格列汀片（商品名：佳維樂）、利格列汀片（商品名：歐唐寧）、阿格列汀片（商品名：尼欣那）；復方有4個，分別是西格列汀二甲雙胍片（商品名：捷諾達）、維格列汀二甲雙胍片（商品名：宜合瑞）、利格列汀二甲雙胍片（商品名：歐雙寧）、沙格列汀二甲雙胍緩釋片（商品名：安立格）。上述9個產(chǎn)品都是跨國企業(yè)的進口產(chǎn)品，國內(nèi)企業(yè)尚未有產(chǎn)品進入該市場。

2 DPP-4抑制劑市場表現(xiàn)

從市場表現(xiàn)來看，國內(nèi) DPP-4 抑制劑市場目前尚處于導入期，增長迅速。在國內(nèi)四大終端（中國城市公立、城市社區(qū)、縣級公立、鄉(xiāng)鎮(zhèn)衛(wèi)生）口服降糖藥市場中，排名前20位的降糖藥中，有4個是DPP-4抑制劑，近幾年均實現(xiàn)較快速的增長（表2）。排名第一的是默沙東的西格列汀，其次是沙格列汀，諾華的維格列汀排名第三，第四是較晚上市的利格列汀。

另據(jù)國內(nèi)樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)統(tǒng)計，2016年重點城市樣本醫(yī)院DPP-4抑制劑銷售額為1.7億元。其中西格列汀銷售額6 161萬元、沙格列汀銷售額4 598萬元、維格列汀銷售額2 798萬元、利格列汀銷售額1 149萬元、阿格列汀銷售額438萬元；西格列汀/二甲雙胍銷售額1 355萬元、二甲雙胍/維格列汀銷售額35萬元。排名前三位產(chǎn)品西格列汀、沙格列汀、維格列汀較同期增長率分別為20.9%、19.8%和16.6%。值得注意的是，西格列汀/二甲雙胍較同期增長率為214.6%。西格列汀、沙格列汀在DPP-4抑制劑市場中占據(jù)了較大的份額，其他產(chǎn)品較同期也都保持較高的增長速度。

3 DPP-4抑制劑的新醫(yī)保準入

在2017年3月21日人社部公布的2017年版《國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》中，備受矚目的DPP-4抑制劑有5個產(chǎn)品進入新版醫(yī)保目錄，分別是西格列汀、阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、維格列汀口服常釋劑型，醫(yī)保類別為乙類，限二線用藥（表3）。

借鑒歷年進入醫(yī)保后產(chǎn)品不斷增量的經(jīng)驗，DPP-4抑制劑進入國家醫(yī)保目錄后將會推動藥物市場的加速上量，未來將為臨床醫(yī)生提供更多選擇，惠及更多2型糖尿病患者。隨著新醫(yī)保準入將助力市場持續(xù)上量，國內(nèi)新型糖尿病藥物的不斷增加，將進一步加速糖尿病治療市場格局重新洗牌。

4 國內(nèi)企業(yè)DPP-4抑制劑研發(fā)立項的評估建議

DPP-4抑制劑正成為國內(nèi)眾多企業(yè)研發(fā)搶仿的熱門品類。糖尿病市場已經(jīng)成為全球藥物市場的必爭之地，國內(nèi)企業(yè)在糖尿病藥物研發(fā)方面不斷掀起搶仿熱潮。隨著臨床應用的推進，DPP-4抑制劑已成為眾多企業(yè)爭奪的熱門品類。截至目前國內(nèi)已有近百家企業(yè)提出DPP-4抑制劑的注冊申請，DPP-4抑制劑這類新型口服降糖藥正在市場上悄然崛起。盡管DPP-4抑制劑市場優(yōu)勢已較為明顯，但要想成為糖尿病市場的主流產(chǎn)品，仍有待市場的進一步錘煉和檢驗。以維格列汀為例，單方制劑國內(nèi)除原研廠家諾華外，就有近20個廠家提交注冊申請（有的已申報生產(chǎn)）；復方制劑有兩家申報臨床。

但是，企業(yè)在研發(fā)立項DPP-4抑制劑這類新藥時，還需關注其臨床需求、新藥安全性評價、劑型優(yōu)化選擇等方面，分述如下：

1） 從最新指南推薦（美國糖尿病協(xié)會ADA 2017年最新臨床證據(jù)對糖尿病診療標準）和臨床治療路徑選擇（美國糖尿病協(xié)會ADA 2017指南關于2型糖尿病降糖藥的選擇路徑）來看，2型糖尿病初始治療中，首選二甲雙胍，其用于2型糖尿病的治療安全、有效、廉價并可降低心血管事件和死亡的風險，是臨床一線選擇[6]。而DPP-4抑制劑，目前和除二甲雙胍外的其他類非胰島素降糖藥一樣，均屬于二線選擇，臨床上多需和二甲雙胍聯(lián)合用藥；然而二甲雙胍復方制劑可選擇項更多，不僅僅限于與DPP4抑制劑的組合。越來越多的證據(jù)表明，兩者聯(lián)合降糖具有相加甚至協(xié)同效應[7]。

2） 從臨床治療需求和未來市場容量角度出發(fā)，如想研發(fā)與二甲雙胍合用的復方制劑，建議最好同時開發(fā)該DPP-4抑制劑的單方制劑（可提供更多更自由的“聯(lián)合用藥”選擇，且劑量組合較固定復方更靈活）。這樣有利于未來新品上市后形成更有效的系列產(chǎn)品組合，更快占領目標終端市場，可適用于更廣泛的（不同類別）的患者人群。

3） 降糖治療的目標不僅僅是單純控制血糖，更重要的是減少糖尿病并發(fā)癥（特別是心血管事件）、降低死亡風險，從而改善患者的遠期預后。這也是目前臨床關注及用藥選擇的重點所在。 因此多種不同機制新型降糖藥物的比較來看，僅就當前臨床所關注的心血管獲益和安全性來評價，DPP-4抑制劑未顯示出明顯優(yōu)勢，需持續(xù)關注與同類藥品間的比較。值得注意的是，2016年4月FDA針對沙格列汀和阿格列汀這兩種DPP-4抑制劑發(fā)布了新的安全警告信息。FDA警告：含有沙格列汀和阿格列汀的口服降糖藥可能會增加2型糖尿病患者的心衰風險，尤其是那些具有心臟病和腎臟疾病病史的2型糖尿病患者。

4） 在眾多國內(nèi)仿制藥廠家（尤其是很多已有糖尿病用藥產(chǎn)品儲備及臨床基礎的內(nèi)資企業(yè)）一轟而上，展開激烈的“同質化”競爭的情況下，有研發(fā)立項該產(chǎn)品想法的企業(yè)，應在企業(yè)內(nèi)部各部門之間，能夠統(tǒng)籌協(xié)調、全力以赴，以確保該類單方新品及復方制劑在國內(nèi)成功做到和時間賽跑，“首仿”搶先上市；否則，如失去“首仿藥”可享有的較高或優(yōu)先定價權等先發(fā)優(yōu)勢。

綜上所述，由于二肽基肽酶Ⅳ（DPP-4）抑制劑及其復方制劑，目前僅為“2型糖尿病成人患者”的二線用藥（可輔助飲食節(jié)制和體育鍛煉，改善2型糖尿病成人患者的血糖控制）[8]，而非臨床2型糖尿病治療的一線用藥。因此，盡管該品類藥物的作用機制較新，為糖尿病治療領域研究的熱點，目前所顯示臨床效果較好（主要是降低糖化血蛋白水平等），剛上市產(chǎn)品也顯示出了較高的成長性，但與之相應的是，未來面向專家、醫(yī)生的專業(yè)性學術推廣等市場教育的要求較高，需開展的一系列上市后各項臨床研究的持續(xù)投入，積累一定的循證醫(yī)學證據(jù)。新產(chǎn)品的醫(yī)生處方習慣的養(yǎng)成和最終能否形成一定市場規(guī)模和影響，均需培育的周期，而人們對新品種在安全性方面的一些顧慮（如可能導致胰腺炎等潛在的風險較高、心血管獲益等）[9]，這些都將給該類產(chǎn)品的研發(fā)和上市之路，增加相當大程度的不確定性。鑒于此，企業(yè)的新產(chǎn)品研發(fā)立項的依據(jù)或目的，并不能單純從技術實現(xiàn)的角度，為了新品而新品，不能盲目追逐熱點，畢竟一個產(chǎn)品是否有持久的競爭實力，是否能真正在市場上站穩(wěn)腳跟，最終還是要看它自身在某一治療領域內(nèi)是否能更好地滿足臨床需求，與其他競品比較，是否能提供更高的臨床價值，這才是它的優(yōu)勢和潛力所在。

參考文獻

[1] 楊文英. 探索亞洲特色的2型糖尿病管理方案[J]. 中國內(nèi)分泌代謝雜志， 2017， 33（9）： 803.

[2] Yang W， Lu J， Weng J， et al. Prevalence of diabetes among men and women in China[J]. N Engl J Med， 2010， 362（12）： 1090-1101.

[3] 魏曉， 歐三桃. 綜合防治，延緩進展——2014年版《中國糖尿病腎病防治專家共識》解讀[J].實用醫(yī)學雜志， 2016， 32（1）： 1-3.

[4] Scheen AJ. A review of gliptins in 2011[J]. Expert Opin Pharmacother， 2012， 13（1）： 81-99.

[5] 王曉晶， 肖新華. DPP-4抑制劑與二甲雙胍固定劑量復合劑的療效綜合評價[J]. 藥品評價， 2016， 13（7）： 18-19.

[6] Inzucchi SE， Bergenstal RM， Buse JB， et al. Management of hyperglycemia in type 2 diabetes： a patient-centered approach： position statement of the American Diabetes Association（ADA） and the European Association for the Study of Diabetes （EASD）[J]. Diabetes Care， 2012， 35（6）： 1364-1379.

[7] Liu Y， Hong T. Combination therapy of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors and metformin in type 2 diabetes： rationale and evidence [J]. Diabetes Obes Metab， 2014， 16（2）： 111-117.

[8] 蓋克克， 段蓉， 李正翔. 二肽基肽酶-4抑制劑臨床應用研究進展[J]. 中國醫(yī)院藥學雜志， 2016， 36（17）： 1529-1534.

[9] 高蕾莉. DPP-4抑制劑用于2型糖尿病患者的心血管安全性評價[J]. 藥品評價， 2016， 18（5）： 46-52.