糖尿病性視網(wǎng)膜病變影像學(xué)診斷的研究進(jìn)展

王若男+許迅

摘 要 糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy， DR）是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，也是使人失明的主要原因之一，對(duì)其早期診斷具有重要的臨床意義。傳統(tǒng)的眼底彩照和眼底熒光血管成像術(shù)是DR診斷的金標(biāo)準(zhǔn)方法。近年來(lái)新出現(xiàn)的超廣角眼底彩照、超廣角眼底熒光血管成像術(shù)能較傳統(tǒng)的眼底彩照和眼底熒光血管成像術(shù)更易發(fā)現(xiàn)DR周邊的視網(wǎng)膜損害，而應(yīng)用光學(xué)相干斷層掃描術(shù)、光學(xué)相干斷層掃描血管成像術(shù)則有助于眼底微動(dòng)脈瘤、視網(wǎng)膜新生血管、糖尿病性黃斑水腫等病變的診斷、評(píng)估和隨訪。多種影像學(xué)檢查手段相結(jié)合有助于DR病變的范圍、嚴(yán)重程度的定量評(píng)估。

關(guān)鍵詞 糖尿病性視網(wǎng)膜病變 超廣角眼底彩照 超廣角眼底熒光血管成像術(shù) 光學(xué)相干斷層掃描血管成像術(shù)

中圖分類號(hào)：R770.43； R774.1； R587.2 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2017）23-0012-03

Progress of imaging diagnosis in diabetic retinopathy

WANG Ruonan， XU Xun*

（Department of Ophthalmology， Shanghai General Hospital， Shanghai Jiao Tong University； Shanghai Key Laboratory of Ocular Fundus Disease； Shanghai Engineering Center for Visual Science and Photomedicine， Shanghai 200080， China）

ABSTRACT Diabetic retinopathy （DR）， one of the microvascular complications of diabetic mellitus， is one of the leading causes for visual impairment and blindness. Early diagnosis of DR is of great clinical significance. Traditional fundus photography and fluorescein angiography have been used as a golden standard for DR diagnosis. Ultra-widefield fundus photography and fluorescein angiography developed recently are more suitable for the detection of peripheral lesions of DR. Optical coherence tomography and its angiography are beneficial for the diagnosis， assessment and follow-up study of microaneurysm， retinal neovascularization and diabetic macular edema. The combination of various imaging examinations is helpful to the quantification and evaluation of the extension and severity of DR.

KEY WORDS diabetic retinopathy； ultra-widefield fundus photography； ultra-widefield fundus fluorescein angiography；

optical coherence tomography angiography

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy， DR）是糖尿病的微血管并發(fā)癥之一，是發(fā)達(dá)國(guó)家工作人群失明的首要原因[1]。據(jù)估計(jì)，到2030年全世界將有約3.6億人罹患糖尿病[2]。我國(guó)目前的糖尿病患病率為9.7%，約有9 400萬(wàn)人罹患糖尿病[3]。DR主要分為兩種類型：非增殖期DR（non-proliferative DR， NPDR）和增殖期DR（proliferative DR， PDR）。NPDR分為輕度、中度和重度，無(wú)或僅有輕微的臨床表現(xiàn)，眼底可見(jiàn)微血管瘤、視網(wǎng)膜靜脈擴(kuò)張、淺層或深層出血、硬性滲出、棉絨斑和后極部視網(wǎng)膜水腫等。隨著病變進(jìn)展，NPDR可發(fā)展為PDR，出現(xiàn)眼底新生血管、玻璃體積血和視網(wǎng)膜前出血等癥狀。

目前，DR的診斷主要依靠檢眼鏡、眼底彩照、眼底熒光血管成像術(shù)（fundus fluorescein angiography， FFA）、光學(xué)相干斷層掃描術(shù)（optical coherence tomography， OCT）和OCT血管成像術(shù)（OCT angiography， OCTA）等檢查方法。FFA廣泛用于DR診斷，是診斷DR的金標(biāo)準(zhǔn)方法。頻域OCT能提高圖像的分辨率、減弱斑點(diǎn)噪聲，進(jìn)而清楚地顯示視網(wǎng)膜的層次結(jié)構(gòu)，反映視網(wǎng)膜組織及其血管的一些損害。OCTA是一種快速、無(wú)創(chuàng)的檢查方法，能對(duì)視網(wǎng)膜淺層、深層和黃斑區(qū)域的血管進(jìn)行三維成像[4]。本文概要介紹DR診斷的主要方法及其研究進(jìn)展。

1 眼底彩照

眼底彩照用于DR的初篩及其嚴(yán)重程度的分級(jí)評(píng)估已有30多年的歷史，目前臨床上主要采用“早期治療糖尿病性視網(wǎng)膜病變研究”（Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study， ETDRS）制定的7個(gè)標(biāo)準(zhǔn)視野（7 standard field， 7SE）來(lái)進(jìn)行DR診斷及其分級(jí)[5]。7SE包含視盤、中央黃斑、黃斑顳側(cè)以及顳上、顳下、鼻上和鼻下4個(gè)象限，占約30%的視網(wǎng)膜面積，即仍有一部分周邊視網(wǎng)膜觀察不到。為了解決這個(gè)問(wèn)題，2000年歐堡公司推出了超廣角眼底彩照，后者能在不需擴(kuò)瞳和接觸眼睛的情況下就觀察到82%的眼底視野，診斷DR的靈敏度和特異度平均都達(dá)76%[6]，很好地克服了傳統(tǒng)眼底彩照存在視野盲區(qū)的缺陷。endprint

Kernt等[7]比較了34例DR患者的超廣角眼底彩照和傳統(tǒng)眼底彩照的圖像質(zhì)量，認(rèn)為兩者的圖像質(zhì)量一致，但前者還能反映更多的周邊視網(wǎng)膜的情況。Hussain等[8]應(yīng)用超廣角眼底彩照對(duì)1 024例糖尿病患者進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)65例患者有DR的眼底表現(xiàn)，其中僅1例患者的眼底彩照?qǐng)D像質(zhì)量較差。Silva等[9]應(yīng)用超廣角眼底彩照和傳統(tǒng)眼底彩照對(duì)100例糖尿病患者的200只眼睛進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)4年的觀察和比較，發(fā)現(xiàn)周邊視網(wǎng)膜損害是NPDR進(jìn)展、甚至發(fā)展為PDR的高危因素，且其與糖尿病的嚴(yán)重程度和患者的糖化血紅蛋白水平無(wú)關(guān)。

2 FFA

FFA是目前診斷DR的金標(biāo)準(zhǔn)方法，能顯示視網(wǎng)膜血管異常，有利于評(píng)估視網(wǎng)膜缺血程度[10-11]。應(yīng)用FFA還能觀察到表現(xiàn)為點(diǎn)狀強(qiáng)熒光的微動(dòng)脈瘤、表現(xiàn)為低熒光的無(wú)灌注區(qū)和由于黃斑缺血導(dǎo)致的中心凹無(wú)血管區(qū)擴(kuò)大（fovea avascular zone， FAZ）。此外，F(xiàn)FA還能用來(lái)評(píng)估眼底血管畸形和新生血管情況，有利于DR的診斷及其分級(jí)，并及時(shí)采取相應(yīng)的治療措施。不過(guò)，單張F(tuán)FA圖像僅能觀察到30° ～ 50°的眼底視野范圍，采用ETDRS制定的7SE也只能顯示75°的眼底視野范圍，不能顯示周邊視網(wǎng)膜的情況。而應(yīng)用近幾年發(fā)展起來(lái)的超廣角FFA能最大觀察到200°的眼底視野范圍，較傳統(tǒng)FFA更易顯示周邊視網(wǎng)膜的微血管病變情況[12]。

Wessel等[13]應(yīng)用超廣角FFA和傳統(tǒng)FFA的7SE對(duì)118例糖尿病患者的218只眼睛進(jìn)行了檢查和比較，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用超廣角FFA能觀察到的視網(wǎng)膜面積平均為7SE的 3.2倍，無(wú)灌注區(qū)面積為7SE的3.9倍，新生血管區(qū)面積為7SE的1.9倍，周邊光凝區(qū)面積為7SE的3.8倍。此外，有10%的患者眼睛在7SE圖像中沒(méi)有任何表現(xiàn)，而在超廣角FFA圖像中能觀察到無(wú)灌注區(qū)和新生血管區(qū)。Wessel等[14]還應(yīng)用超廣角FFA對(duì)70例未接受任何治療的DR患者的122只眼睛進(jìn)行了檢查，發(fā)現(xiàn)周邊視網(wǎng)膜缺血與糖尿病性黃斑水腫的發(fā)生密切相關(guān)。Fan等[15]的研究也得出了相同的結(jié)論。因此，應(yīng)用超廣角FFA對(duì)DR患者進(jìn)行隨訪有利于早期發(fā)現(xiàn)其眼底周邊的視網(wǎng)膜損害，從而及時(shí)予以全視網(wǎng)膜激光光凝或抗新生血管治療，預(yù)防視網(wǎng)膜新生血管或黃斑水腫發(fā)生，延緩DR進(jìn)展。

雖然FFA和超廣角FFA診斷DR的靈敏度和特異度很高，但FFA僅能顯示視網(wǎng)膜淺層血管，對(duì)視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管網(wǎng)的顯示能力不佳[16]。此外，F(xiàn)FA和超廣角FFA都為有創(chuàng)檢查方法，檢查操作時(shí)間長(zhǎng)、費(fèi)用高，部分患者對(duì)熒光劑過(guò)敏，且不宜用于腎功能不佳或有嚴(yán)重心血管疾病的患者。這些缺陷在一定程度上限制了FFA和超廣角FFA的臨床應(yīng)用。

3 OCT和OCTA

OCT是一種快速、無(wú)創(chuàng)的檢查方法，能清楚地顯示視網(wǎng)膜橫切面的層次結(jié)構(gòu)。Ozkaya等[17]應(yīng)用OCT測(cè)量了60只健康人眼睛和96只糖尿病患者眼睛的中心凹、中心凹鼻側(cè)750 μm和中心凹顳側(cè)750 μm處光感受器外節(jié)段的厚度，發(fā)現(xiàn)DR患者光感受器外節(jié)段的厚度明顯低于健康人。OCT能用于診斷DR患者的糖尿病性黃斑水腫，此具有重要臨床價(jià)值。糖尿病性黃斑水腫在OCT圖像上表現(xiàn)為視網(wǎng)膜的增厚、隆起和層間積液，視網(wǎng)膜內(nèi)、下出現(xiàn)低反射的液性空腔；中心凹消失，出現(xiàn)囊樣低反射空腔[10]。OCT也能用于觀察視網(wǎng)膜上的硬性滲出、深層出血、棉絨斑、視網(wǎng)膜前膜和玻璃體視網(wǎng)膜牽拉等情況。

OCTA也是一種快速、無(wú)創(chuàng)的檢查方法，且不需注射熒光劑，系通過(guò)捕獲血管內(nèi)紅細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)來(lái)顯示視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜血管內(nèi)的血流情況，對(duì)血管進(jìn)行三維成像。Ishibazawa等[18]應(yīng)用OCTA和FFA對(duì)25例DR患者的40只眼睛進(jìn)行了檢查、比較，發(fā)現(xiàn)經(jīng)FFA圖像發(fā)現(xiàn)的黃斑區(qū)旁的微動(dòng)脈瘤在OCTA圖像上表現(xiàn)為膨大的呈囊狀或梭狀的毛細(xì)血管，經(jīng)FFA圖像發(fā)現(xiàn)的無(wú)灌注區(qū)在OCTA圖像上表現(xiàn)為無(wú)或僅有稀少的毛細(xì)血管。OCTA圖像還能清楚地顯示視盤的新生血管。Ishibazawa等[19]還應(yīng)用OCTA和FFA對(duì)40只PDR眼睛的視盤和其他區(qū)域的新生血管情況進(jìn)行了形態(tài)學(xué)觀察和比較，發(fā)現(xiàn)未接受過(guò)激光治療的PDR眼睛視盤和其他區(qū)域的新生血管有微小血管增殖的現(xiàn)象顯著多于已接受過(guò)激光治療的PDR眼睛，認(rèn)為OCTA圖像上顯示的微小血管增殖現(xiàn)象是新生血管活動(dòng)性的表現(xiàn)。因此，OCTA圖像亦能用于評(píng)估PDR眼睛新生血管的活動(dòng)性。

應(yīng)用OCTA不僅能直觀地顯示微動(dòng)脈瘤、新生血管和血管畸形，還能定量測(cè)量FAZ、血管密度、大血管間的間隔和小血管間的間隔。Freiberg等[20]應(yīng)用OCTA對(duì)DR患者和健康人的FAZ進(jìn)行了測(cè)量，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，DR患者的黃斑拱環(huán)不完整，F(xiàn)AZ面積增大。Bhanushali等[21]應(yīng)用OCTA對(duì)122例DR患者的209只眼睛和31名健康人的60只眼睛進(jìn)行了上述4個(gè)指標(biāo)值的定量測(cè)量和比較，發(fā)現(xiàn)與健康人相比，DR患者的FAZ面積增大、血管密度降低、大小血管間的間隔增寬，尤其是大血管間的間隔增寬較血管密度降低更具DR診斷價(jià)值。Dimitrova等[22]的研究也得出了相同的結(jié)論。因此，應(yīng)用OCTA能通過(guò)測(cè)量上述指標(biāo)值來(lái)鑒別DR患者和健康人。

此外，OCTA還能用于評(píng)估糖尿病性黃斑病變區(qū)域的缺血情況。Bradley等[23]應(yīng)用OCTA和傳統(tǒng)FFA對(duì)24例DR患者的眼睛進(jìn)行了檢查、比較，黃斑病變區(qū)域的缺血程度依據(jù)ETDRS的標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)，發(fā)現(xiàn)這兩種檢查方法的結(jié)果具有較高的一致性，且發(fā)現(xiàn)旁中心凹血流指數(shù)與黃斑病變區(qū)域的缺血程度密切相關(guān)。Chen等[24]應(yīng)用OCTA對(duì)48例2型糖尿病、但無(wú)DR的患者和19例輕度DR患者進(jìn)行影像學(xué)檢查，并構(gòu)建分形維數(shù)來(lái)檢測(cè)糖尿病患者視網(wǎng)膜血管的早期改變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜深層毛細(xì)血管叢分形維數(shù)的改變有提示早期DR的趨向。

當(dāng)然，OCTA也有局限性，因?yàn)槠涑上駥?duì)血液流速有一定的要求，能探測(cè)到的最低流速被稱為靈敏度閾值，低于該閾值流速的血管不能顯示。Parravano等[4]應(yīng)用頻域OCT和OCTA對(duì)60例無(wú)黃斑水腫的NPDR患者的眼睛進(jìn)行了檢查和比較，發(fā)現(xiàn)在頻域OCT圖像上呈低反射的微動(dòng)脈瘤經(jīng)OCTA圖像的檢出率較低，認(rèn)為低反射的微動(dòng)脈瘤的血液流速低于OCTA的靈敏度閾值，也有可能是微動(dòng)脈瘤內(nèi)僅有血漿而沒(méi)有紅細(xì)胞所致。此外，由于不使用熒光劑，應(yīng)用OCTA觀察視網(wǎng)膜血管屏障功能的價(jià)值亦有所降低。endprint

4 結(jié)語(yǔ)

目前，臨床上主要依賴眼底彩照和FFA診斷DR，雖然診斷的特異度較高，但觀察范圍有限，而近幾年來(lái)出現(xiàn)的超廣角眼底彩照、超廣角FFA則能幫助發(fā)現(xiàn)周邊視網(wǎng)膜損害；應(yīng)用OCT能清楚地觀察視網(wǎng)膜層間結(jié)構(gòu)、監(jiān)測(cè)糖尿病性黃斑水腫；應(yīng)用OCTA能快速、無(wú)創(chuàng)地發(fā)現(xiàn)微動(dòng)脈瘤和新生血管等病變，還能定量測(cè)量相關(guān)參數(shù)值。當(dāng)然，每種檢查方法都有自己的優(yōu)勢(shì)和局限性，臨床上可先使用眼底彩照或超廣角眼底彩照篩查DR，對(duì)可疑者再應(yīng)用FFA或超廣角FFA進(jìn)行確診、分級(jí)。若患者對(duì)FFA或超廣角FFA檢查不能耐受，可改用OCTA檢查。對(duì)需評(píng)估或隨訪新生血管活動(dòng)性的患者，也須用OCTA檢查。對(duì)有可疑糖尿病性黃斑水腫患者，應(yīng)應(yīng)用OCT進(jìn)行評(píng)估和隨訪。

參考文獻(xiàn)

[1] Nentwich MM， Ulbig MW. Diabetic retinopathy — ocular complications of diabetes mellitus [J]. World J Diabetes， 2015， 6（3）： 489-499.

[2] Schottenhamml J， Moult EM， Ploner S， et al. An automatic， intercapillary area-based algorithm for quantifying diabetesrelated capillary dropout using optical coherence tomography angiography [J]. Retina， 2016， 36（Suppl 1）： S93-S101.

[3] Yang W， Lu J， Weng J， et al. Prevalence of diabetes among men and women in China [J]. N Engl J Med， 2010， 362（12）： 1090-1101.

[4] Parravano M， De Geronimo D， Scarinci F， et al. Diabetic microaneurysms internal reflectivity on spectral-domain optical coherence tomography and optical coherence tomography angiography detection [J]. Am J Ophthalmol， 2017， 179： 90-96.

[5] Kiss S， Berenberg TL. Ultra widefield fundus imaging for diabetic retinopathy [J]. Curr Diab Rep， 2014， 14（8）： 514.

[6] Friberg TR， Pandya A， Eller AW. Non-mydriatic panoramic fundus imaging using a non-contact scanning laser-based system [J]. Ophthalmic Surg Lasers Imaging， 2003， 34（6）： 488-497.

[7] Kernt M， Pinter F， Hadi I， et al. [Diabetic retinopathy： comparison of the diagnostic features of ultra-widefield scanning laser ophthalmoscopy Optomap with ETDRS 7-field fundus photography] [EB/OL]. [2017-08-13]. https：//www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/？term=Ophthalmologe%2C+2011%2C+108（2）%3A+117.

[8] Hussain N， Edraki M， Tahhan R， et al. Telemedicine for diabetic retinopathy screening using an ultra-widefield fundus camera [J/OL]. Clin Ophthalmol， 2017， 11： 1477-1482 [2017-08-13]. https：//www.dovepress.com/getfile.php？fileID=37932.

[9] Silva PS， Cavallerano JD， Haddad NM， et al. Peripheral lesions identified on ultrawide field imaging predict increased risk of diabetic retinopathy progression over 4 years [J]. Ophthalmology， 2015， 122（5）： 949-956.

[10] Bandello F， Corbelli E， Carnevali A， et al. Optical coherence tomography angiography of diabetic retinopathy [J]. Dev Ophthalmol， 2016， 56： 107-112.

[11] Cennamo G， Romano MR， Nicoletti G， et al. Optical coherence tomography angiography versus fluorescein angiography in the diagnosis of ischaemic diabetic maculopathy [J]. Acta Ophthalmol， 2017， 95（1）： e36-e42.endprint

[12] Bae K， Lee JY， Kim TH， et al. Anterior diabetic retinopathy studied by ultra-widefield angiography [J]. Korean J Ophthalmol， 2016， 30（5）： 344-351.

[13] Wessel MM， Aaker GD， Parlitsis G， et al. Ultra-wide-field angiography improves the detection and classification of diabetic retinopathy [J]. Retina， 2012， 32（4）： 785-791.

[14] Wessel MM， Nair N， Aaker GD， et al. Peripheral retinal ischaemia， as evaluated by ultra-widefield fluorescein angiography， is associated with diabetic macular oedema [J]. Br J Ophthalmol， 2012， 96（5）： 694-698.

[15] Fan W， Wang K， Ghasemi Falavarjani K， et al. Distribution of nonperfusion area on ultra-widefield fluorescein angiography in eyes with diabetic macular edema： DAVE study [J]. Am J Ophthalmol， 2017， 180： 110-116.

[16] Samara WA， Shahlaee A， Adam MK， et al. Quantification of diabetic macular ischemia using optical coherence tomography angiography and its relationship with visual acuity [J]. Ophthalmology， 2017， 124（2）： 235-244.

[17] Ozkaya A， Alkin Z， Karakucuk Y， et al. Thickness of the retinal photoreceptor outer segment layer in healthy volunteers and in patients with diabetes mellitus without retinopathy， diabetic retinopathy， or diabetic macular edema[J]. Saudi J Ophthalmol， 2017， 31（2）： 69-75.

[18] Ishibazawa A， Nagaoka T， Takahashi A， et al. Optical coherence tomography angiography in diabetic retinopathy： a prospective pilot study [J]. Am J Ophthalmol， 2015， 160（1）： 35-44.e1.

[19] Ishibazawa A， Nagaoka T， Yokota H， et al. Characteristics of retinal neovascularization in proliferative diabetic retinopathy imaged by optical coherence tomography angiography [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2016， 57（14）： 6247-6255.

[20] Freiberg FJ， Pfau M， Wons J， et al. Optical coherence tomography angiography of the foveal avascular zone in diabetic retinopathy [J]. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol， 2016， 254（6）： 1051-1058.

[21] Bhanushali D， Anegondi N， Gadde SG， et al. Linking retinal microvasculature features with severity of diabetic retinopathy using optical coherence tomography angiography [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2016， 57（9）： OCT519-OCT525.

[22] Dimitrova G， Chihara E， Takahashi H， et al. Quantitative retinal optical coherence tomography angiography in patients with diabetes without diabetic retinopathy [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2017， 58（1）： 190-196.

[23] Bradley PD， Sim DA， Keane PA， et al. The evaluation of diabetic macular ischemia using optical coherence tomography angiography [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2016， 57（2）： 626-631.

[24] Chen Q， Ma Q， Wu C， et al. Macular vascular fractal dimension in the deep capillary layer as an early indicator of microvascular loss for retinopathy in type 2 diabetic patients[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci， 2017， 58（9）： 3785-3794.endprint