新型抗糖尿病藥物鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白抑制劑研究進展

康慶偉，閻 姝

糖尿病是常見的慢性代謝性疾病，已成為嚴(yán)重威脅人類壽命和生活質(zhì)量的世界性問題。據(jù)國際糖尿病協(xié)會預(yù)測，至2030年，全球成人糖尿病數(shù)量將增加至5.52億，其中大部分為2型糖尿病[1]。目前，臨床常用的2型糖尿病治療藥物包括磺酰脲類、噻唑烷二酮類胰島素增敏劑、α-糖苷酶抑制劑、雙胍類、胰高血糖素類似物促胰島素釋放劑以及胰島素類等[2]。在糖尿病患者中，僅有50%的2型糖尿病患者能夠控制血糖。傳統(tǒng)降糖藥物的不良反應(yīng)、藥物之間相互作用以及糖尿病并發(fā)癥，都影響著糖尿病治療的效果。隨著對糖尿病認(rèn)識的提高，降低血糖不再是治療的唯一目的，預(yù)防和減少并發(fā)癥，改善生活質(zhì)量，延長生存期才是最終目標(biāo)。因此仍需尋找和開發(fā)具有新型作用機制、降低毒副作用的治療藥物。近年來，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白（sodium-glucose co-transporters，SGLTs）抑制劑類新型降糖藥物受到廣泛關(guān)注，本文對其臨床療效及安全性做一綜述。

1 SGLTs作用機制

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，與血糖調(diào)節(jié)相關(guān)的的器官除早期認(rèn)定的胰腺（胰島β細(xì)胞）、肝臟、骨骼肌外，還包括腸道、大腦、脂肪組織和腎臟，且腎臟在維持人體血糖平衡的過程中起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)作用[3-4]。葡萄糖在腎小管的重吸收與SGLTs有關(guān)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的膜蛋白 SGLTs 共有6種，其中最重要的是SGLT1和SGLT2。

SGLT1超過59%的氨基酸序列已經(jīng)確認(rèn)，分布于小腸刷狀緣和腎近曲小管較遠的S3節(jié)段中，主要負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)運腸道中葡萄糖、氨基酸、維生素、離子，滲透性物質(zhì)等[5]，以及參與腎小管內(nèi)10%葡萄糖的重吸收。SGLT2主要分布于近曲小管的S1段，以鈉-葡萄糖1:1的比率轉(zhuǎn)運D-葡萄糖，完成腎小管內(nèi)90%葡萄糖的重吸收[6]，是一類低親和力、高容量性轉(zhuǎn)運體系。特點是特異性低、效能高[7-8]。SGLT1和SGLT2的共同作用，使尿液中葡萄糖的含量很少[9]。而選擇性抑制SGLT2的活性，可以特異性地減少腎臟對葡萄糖的重吸收，排除過量的葡萄糖，成為治療2型糖尿病的新靶點[10]。

2 選擇性SGLT2抑制劑

2.1 達格列凈 是SGLT2抑制劑的代表藥物之一，2017年被CFDA正式批準(zhǔn)，成為在中國第一個上市的SGLT2抑制劑。被美國及歐洲糖尿病學(xué)會、美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會、國際糖尿病聯(lián)盟老年糖尿病治療指南，推薦為2型糖尿病治療一線/二線用藥。2017年3月，CFDA正式批準(zhǔn)安達唐（通用名稱達格列凈片）作為單藥治療2型糖尿病成人患者，降低血漿葡萄糖水平，維持血糖平衡。Kaku等[11]研究了279名日本2型糖尿病患者的12周、隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，12周后，口服達格列凈組空腹血糖平均下降了0.87～1.77 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）顯著下降0.11%～0.44%；而安慰劑對照組空腹血糖上升了0.62 mmol/L，HbA1c上升了0.37%。該試驗還觀察到，口服達格列凈組的體重也有明顯下降。Jabbour等[12]研究發(fā)現(xiàn)，單獨服用西格列汀或西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合服用無法很好控制血糖的2型糖尿病患者，加用達格列凈治療后，HbA1c及空腹血糖均有明顯降低。說明達格列凈單用或聯(lián)合使用均有較好的降糖效果，同時可降低HbA1c，減輕體重。2.2 坎格列凈 由美國強生公司和日本三菱田邊制藥聯(lián)合共同研發(fā)，2013年3月被批準(zhǔn)在美國上市，是全球第一個上市的SGLT2抑制劑[13-14]。Gilbert[15]對6項臨床試驗研究進行匯總分析發(fā)現(xiàn)，坎格列凈對于2型糖尿病，不受性別、年齡和腎功能損傷程度的影響，均能降低血糖水平。

Inagaki等[16]在日本對單獨和聯(lián)合服用坎格列凈進行安全性和有效性考察。試驗第4周至第52周，單獨服用坎格列凈100 mg組HbA1c下降率從0.80%降至1.06%，單獨服用坎格列凈200 mg組則從0.93%降至1.26%。Bode等[17]進行了一項納入624名老年（年齡55～80歲）2型糖尿病使用坎格列凈超過104周的隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，104周后，口服坎格列凈的100 mg、300 mg組HbA1c分別下降了0.32%和0.43%，HbA1c降至基準(zhǔn)線（＜7.0%）以下的比率分別是35.8%、41.9%；而安慰劑對照組HbA1c反而上升了0.17%；安慰劑對照組HbA1c降至基準(zhǔn)線（＜7.0%）以下的比率為20.3%。此外，口服坎格列凈組體重、空腹血糖、收縮壓均比安慰劑組明顯下降，而高密度脂蛋白（HDL-C）和低密度脂蛋白（LDL-C）則有所上升。Neal等[18]的研究納入2072例經(jīng)胰島素治療療效不佳的2型糖尿病老年患者，給予100 mg和300 mg的坎格列凈，1次/d，療程均為18周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，坎格列凈組（100 mg、300 mg）HbA1c水平較治療前分別降低0.62%、0.73%，且空腹血糖、餐后血糖較治療前明顯降低，體重較治療前明顯減輕。

3 非選擇性SGLT1/SGLT2雙重抑制劑

非選擇性SGLT1/SGLT2雙重抑制劑的臨床特征，包括適度尿糖排泄、大幅降低餐后血糖、升高胰高血糖素樣肽1，與選擇性SGLT2抑制劑相比不良反應(yīng)少，胃腸道反應(yīng)、腹瀉等均不常見[19]。目前文獻報道的藥物只有sotaglif l ozin（LX4211），它能夠部分抑制SGLT1以及完全抑制SGLT2，并通過非胰島素依賴機制治療糖尿病，較SGLT2抑制劑療效更佳。此外，使用SGLT1/2雙重抑制劑治療1型糖尿病，用來改善1型糖尿病的代謝指數(shù)也是有可能的，從而為1型和2型糖尿病患者帶來福音。

Rosenstock等[20]在299名2型糖尿病中進行了一項為期12周的sotaglif l ozin劑量依賴性試驗，結(jié)果顯示，400 mg，1次/d劑量組與安慰劑組HbA1c分別下降0.92%、0.09%；與安慰劑組相比，空腹血糖、體重以及血壓均顯著下降。sotaglif l ozin也在1型糖尿病患者中開展了研究。一項納入了1402例1型糖尿病的全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心3期臨床試驗[21]，在接受皮下胰島素連續(xù)輸注或每日多次胰島素注射治療后，使HbA1c介于7.0%至11.0%之間，在每天第1頓飯前服用sotaglif l ozin 400 mg。該研究證明，在第24周時，sotaglif l ozin（400 mg）相比安慰劑組HbA1c＜7.0%的患者比例具有顯著優(yōu)勢。sotaglif l ozin在24周的治療期間也表現(xiàn)出良好的耐受性。以上提示，sotaglif l ozin可潛在作為一種針對1型糖尿病的新型口服藥物。

研究人員以31例腎小球濾過值（eGFR）＜60 mL/（min·1.73m2）的2型糖尿病患者為對象[22]，隨機分為sotaglif l ozin（400 mg）組和安慰劑組，以餐后血糖為主要終點，空腹血糖、胰高血糖素樣肽1、酪酪肽、尿糖排謝和血壓為次要終點，考察sotaglif l ozin在這類患者中應(yīng)用的有效性與安全性。發(fā)現(xiàn)sotaglif l ozin組餐后血糖顯著降低，具有極顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）；空腹血糖較基礎(chǔ)值降低27.1 mg/dL；胰高血糖素樣肽1和酪酪肽明顯升高。對于sotaglif l ozin組中腎小球濾過值（eGFR）低于45 mL/(min·1.73m2)的患者，尿糖排泄值比sotaglif l ozin組的平均值低，但是餐后血糖降低值與sotaglif l ozin組平均值相當(dāng)，證明sotaglif l ozin適用于2型糖尿病合并腎損傷的患者。

4 安全性評價

SGLTs抑制劑作為新型的口服降糖藥物，其長期使用的安全性也是大家關(guān)注的問題。已有研究報道的不良反應(yīng)，包括低血糖、酮癥酸中毒、泌尿生殖系統(tǒng)感染等[23]。Nyirjesy等[24]的研究表明，雖然2型糖尿病的生殖道真菌感染與坎格列凈的治療有關(guān)，可是大多數(shù)的感染都是輕度或中度，并且經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的臨床治療后，感染的發(fā)生率逐步減低?？哺窳袃粢灿锌赡苁够颊哐蛩?、尿素氮和低密度脂蛋白水平增加，故其長期用藥的安全性需作進一步研究考察[25]。2017年2月24日，歐洲藥品管理局發(fā)布信息，稱使用卡格列凈、達格列凈和恩格列凈的2型糖尿病患者，下肢截肢（主要累及腳趾）的風(fēng)險升高。但是，SGLT2抑制劑和這些風(fēng)險之間是否存在因果關(guān)系，仍需要進一步研究。也有研究指出，SGLT2抑制劑會導(dǎo)致癌癥。但是Reilly等[26]的研究指出，大量的試驗表明，SGLT2抑制劑并沒有致腫瘤的風(fēng)險。Lin等[27]也在文中指出，沒有直接證據(jù)表明SGLT2抑制劑與男性膀胱癌和女性乳腺癌有直接關(guān)系。另一臨床研究表明，sotaglif l ozin和安慰劑的不良反應(yīng)總發(fā)生率相似，整個研究中沒有嚴(yán)重的不良事件[28]?？傊琒GLTs抑制劑臨床試驗和上市后報告的不良反應(yīng)及事件，需要在更多的臨床研究和觀察中綜合評價。

5 展望

目前常用糖尿病治療方案，長期使用對血糖的控制依然不理想。SGLTs抑制劑能夠不依賴機體的胰島素，而通過增加葡萄糖從尿中的排泄來降低血糖，同時有降低體重、調(diào)脂、降壓等作用，而低血糖、尿路感染等不良反應(yīng)發(fā)生率較低，耐受性良好。為臨床提供了更廣闊的2型糖尿病的治療方案。此外，SGLT1/2雙重抑制劑對1型糖尿病也有療效。因此，使用SGLTs抑制劑治療2型或者1型糖尿病，應(yīng)充分了解該類藥物的特性，平衡獲益與風(fēng)險，確保給患者帶來最大程度的治療效果。

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