高脂血癥性胰腺炎

伍彥輝，田玉芝

雖然目前膽石病和飲酒仍是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP)的主要病因，但近年來隨著我國人民生活水平的提高和飲食習慣的改變，由高脂血癥誘發(fā)的AP逐年增多，日益受到關注。據(jù)國外文獻報道，高脂血癥性急性胰腺炎（hyperlipidemic acute pancreatitis，HLAP）約占全部AP的10%，在妊娠婦女AP中甚至高達50%。北京地區(qū)2006—2010年資料表明，HLAP占全部AP的10.36%。另有資料報道，2012—2014年HLAP占全部AP的19.1%[1]，呈明顯上升趨勢。目前認為，HLAP的發(fā)生與血清膽固醇（total cholesterol，TC）無關，而與甘油三酯密切相關。甘油三酯＞11.3 mmol/L，或甘油三酯雖為5.65～11.3 mmol/L，如血清呈乳糜狀的胰腺炎，亦稱為高甘油三酯血癥性急性胰腺炎；血清甘油三酯在1.7～5.65 mmol/L范圍的胰腺炎，則稱為伴高甘油三酯血癥性急性胰腺炎。掌握HLAP的發(fā)病機制和臨床特點，對其治療及預防有著重要的現(xiàn)實意義。

1 病因及發(fā)病機制

1.1 高脂血癥 高脂血癥的病因有原發(fā)性與繼發(fā)性兩種。

（1）原發(fā)性高甘油三酯血癥。是指由遺傳基因缺陷或基因突變、飲食習慣改變、生活方式及其他自然環(huán)境等所致的脂質(zhì)代謝異常。原發(fā)性高脂血癥見于家族性脂蛋白脂酶缺乏和家族性脂蛋白CⅡ（ApoCⅡ）缺乏，但大多數(shù)＞ 22.6 mmol/L的患者并不存在這些少見的常染色體遺傳病。臨床上影響血清膽固醇代謝的基因異常疾病較多見的是家族性高甘油三酯血癥，其發(fā)病率為0.2%～0.3%。當同時存在繼發(fā)性因素，如服用皮質(zhì)類固醇、雌激素、酗酒或肥胖等，刺激甘油三酯濃度進一步升高，則會導致AP的發(fā)生。Fredrickson將高脂血癥分為五型，Ⅰ型、Ⅳ型和V型的特點是顯著的高甘油三酯血癥，Ⅱ型、Ⅲ型表現(xiàn)為單純的高膽固醇血癥或同時合并輕、中度高甘油三酯血癥。臨床上以甘油三酯升高為主的Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型高脂血癥引起的AP最為常見，與TC無關，故又稱為高甘油三酯性胰腺炎。

Ⅰ型高甘油三酯血癥是一種常染色體隱性遺傳病。包含家族性ApoCⅡ缺乏與家族性脂蛋白脂肪酶（lipoprteinlipase，LPL）缺乏。LPL缺乏病人缺乏LPL或LPL活性低下致乳糜微粒不能經(jīng)脂肪組織進行正常的降解而貯留，形成空腹高甘油三酯血癥[2]。且升高程度與LPL缺陷的嚴重程度成正比[3]。臨床上表現(xiàn)為從嬰兒或兒童期開始發(fā)病的反復腹痛，若進無脂飲食1周，臨床癥狀好轉(zhuǎn)。ApoCⅡ缺乏致LPL不能被激活，使乳糜微粒、極低密度脂蛋白（very low density lipoprotein，VLDL）蓄積產(chǎn)生癥狀，常誘發(fā)Ⅰ、Ⅴ型高脂蛋白血癥，常在幼兒期發(fā)病，表現(xiàn)為腹瀉、腹痛、肝脾腫大、急性胰腺炎、網(wǎng)膜色素變性及發(fā)育障礙。

Ⅳ型高甘油三酯血癥是一種常染色體顯性遺傳病。表現(xiàn)為VLDL分泌增多，特點是血管病發(fā)病率增加，常見超重和糖尿病，胰腺炎及肝腫大不常見。此型病人多伴有LPL活性降低和肥胖型胰島素分泌不足，易造成體內(nèi)糖源性游離脂肪酸蓄積，出現(xiàn)高甘油三酯血癥，限制糖飲食和控制總熱量可使病情改善。

V型高甘油三酯血癥不能肯定是否獨立存在，腹痛、胰腺炎、肝脾腫大及糖尿病都有報道。伴有LPL活性低下者為顯性遺傳，伴有ApoCⅡ缺乏者為隱性遺傳，家庭史明顯者常繼發(fā)胰腺炎。

（2）繼發(fā)性高甘油三酯血癥。主要原因為酗酒、糖尿病、肥胖、高脂飲食、服用三苯氧胺、妊娠、利尿劑等藥物、高鈣血癥、膽石等[4-7]及妊娠[8]。2010年Baranyai等[9]分析26例甘油三酯≥11.3 mmol/L患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)飲食因素比例為30.3%、酗酒史為57.6%、糖尿病史為38.1%、膽結(jié)石史為9.1%。入院時血清呈乳狀比例為27.3%，平均甘油三酯為47.24 mmol/L，淀粉酶升高至正常值3倍的比例為54.5%，脂肪酶升高至正常值3倍的比例為58.8%。大量飲酒可導致內(nèi)源性甘油三酯突然升高，這可能與乙醇和游離脂肪酸在肝臟競爭性氧化有關。但長期飲酒僅致甘油三酯中等升高，如甘油三酯 ≥ 11.3 mmol/L，表明機體原先已存在脂質(zhì)代謝障礙。

1.2 發(fā)病機制 高脂血癥性急性胰腺炎的發(fā)病機制目前尚不完全清楚，主要包括以下幾種理論。

（1）游離脂肪酸假說。最早于1969年由Havel等[10]提出并被大家普遍認可，他們認為胰脂肪酶可以水解過量的甘油三酯為游離脂肪酸（free fatty acids，F(xiàn)FA），F(xiàn)FA對胰腺腺泡細胞及毛細血管造成直接損傷。由于胰腺毛細血管的損傷，導致胰腺局部缺血、酸性環(huán)境形成，又進一步加強了FFA毒性及激活胰蛋白酶原，可引起胰腺腺泡細胞的自身消化，導致HLAP的發(fā)生。隨后這種假說即被Saharia等實驗證實，他們將甘油三酯及油酸注入犬的離體胰腺，發(fā)現(xiàn)胰腺發(fā)生炎癥水腫，重量增加，血淀粉酶升高，注入FFA的結(jié)果相同于注入甘油三酯，但是發(fā)生更快。最近文獻報道，不飽和脂肪酸濃度達到一定水平時，通過激活蛋白激酶C（PKC）家族成員，對胰腺腺泡細胞產(chǎn)生損傷進而引起急性胰腺炎[11]。因此，F(xiàn)FA被普遍認為是HLAP發(fā)病的啟動因素之一，它可通過激發(fā)過度炎癥反應、引起胰腺缺血壞死等機制而引發(fā)HLAP。

（2）炎性反應。據(jù)有關文獻報道，F(xiàn)FA對胰腺的損傷產(chǎn)生各種細胞因子和炎性介質(zhì)[12]，可引起瀑布式級聯(lián)炎性反應。臨床研究發(fā)現(xiàn)，有效的血液濾過治療在改善HLAP病情、降低APACHE評分同時，也使促炎性細胞因子、腫瘤壞死因子-α的水平降低，抗炎細胞因子白細胞介素-10的水平增高。說明過度的炎性反應激活在HLAP發(fā)病機制中起重要的作用。

（3）其他因素，包括微循環(huán)障礙、氧化應激、鈣超載、基因多態(tài)性及代謝異常等[13]。

2 臨床特征

HLAP的主要臨床特征與非高血脂性急性胰腺炎一致，仍以上腹部疼痛、腹脹、惡心嘔吐為主要特征。HLAP患者多數(shù)肥胖，或有家族肥胖史，平日常飲食不規(guī)律，有暴飲暴食史，多出現(xiàn)乳糜血。其臨床癥狀輕重程度不同，癥狀較輕者腹痛和腹膜炎癥狀體征不明顯，早期僅表現(xiàn)為腹部脹痛、惡心、發(fā)熱，重者或在進展期可出現(xiàn)中毒性休克；重者常伴有體內(nèi)嚴重代謝紊亂（如血糖急驟升高、多器官功能不全綜合征等），甚至出現(xiàn)暴發(fā)性胰腺炎，并發(fā)癥多，預后差，且易復發(fā)。

由于血脂容積效應，HLAP會引起假性低鈉血癥，使血鈉測定值比實際值低10 mmol/L。當離心去除血脂后，血鈉值可恢復正常。高脂血癥性胰腺炎胰脂肪酶活性增高，血清脂肪酶及FFA水平升高。FFA與血清鈣結(jié)合可致低鈣血癥，出現(xiàn)手足抽搐。HLAP血尿淀粉酶有45.5%未達到超過正常上限3倍的胰腺炎診斷標準，血脂越高，尿淀粉酶升高越不明顯。原因是HLAP時，血漿中存在一種抑制血淀粉酶活性的非脂類抑制因子，可通過腎臟進入尿液，抑制尿淀粉酶活性。

HLAP常存在較嚴重的糖尿病史、高甘油三酯血癥史、家族性脂蛋白異常病史、肥胖、酗酒導致的腹痛既往史等。15%～20%的病人是由藥物或飲食因素導致高甘油三酯血癥，但不存在糖尿病、酒精或肥胖等因素。

當血甘油三酯值極度升高時，患者會出現(xiàn)劇烈腹痛，誘發(fā)暴發(fā)性AP甚至死亡。HLAP主要依靠典型的臨床表現(xiàn)，并結(jié)合血甘油三酯值檢測來診斷。高脂血癥常與其他病因同時存在，故臨床上存在低估現(xiàn)象。HLAP肝損少見，而一旦發(fā)生往往提示疾病嚴重[14]。HLAP存在較高的復發(fā)率。Kawashiri等報道1例遺傳性脂蛋白酶缺乏的患者，在33年隨訪中反復發(fā)作22次胰腺炎。復發(fā)與脂血有一定相關性。

高甘油三酯血癥評價預后的爭議。甘油三酯與胰腺炎存在相關性。甘油三酯既可以是病因，也可以是結(jié)果。當甘油三酯濃度達 ≥ 11.3～22.6 mmol/L會產(chǎn)生臨床癥狀明顯的AP，當甘油三酯濃度達 ≤ 11.3～22.6 mmol/L發(fā)生AP明顯減少[14]。最近有文獻報道，甘油三酯水平每升高至100 mg/dL（5.55 mmol/L），發(fā)生胰腺炎的風險可增加4%。甘油三酯 ＞ 1000 mg/dL（55.55 mmol/L）的患者中，有20%至少發(fā)生1次急性胰腺炎[15]。有關血脂水平與疾病嚴重度相關性的評價目前存在爭議。Balachandra等回顧性分析43例AP病例，發(fā)現(xiàn)血脂水平與APACHEⅡ評分、胰腺炎并發(fā)癥無顯著相關性（R2＝0.0015）。黃耀星等[16]認為，HLAP好發(fā)于年輕男性，極高血脂組HLAP伴隨疾病及SAP的比例、復發(fā)率、血淀粉酶數(shù)值、合并嚴重并發(fā)癥比例和病死率均高于甘油三酯普通升高組，但差異無統(tǒng)計學意義。提示一旦發(fā)生HLAP，血脂高低不能單獨判斷AP的預后。但也有人認為，甘油三酯水平與病情嚴重程度有相關性。來自中國臺灣的文獻報道提示，更高的甘油三酯水平可能與不良的預后密切相關，但需要隨機前瞻性研究加以證實[17]。中國大陸黃彩云等人認為，HLAP好發(fā)于年輕患者，易復發(fā)，病情較重，易合并基礎疾??；血脂水平的高低與HLAP病情輕重呈正相關[18]。

妊娠期并發(fā)AP比較罕見 ，據(jù)統(tǒng)計發(fā)生率約為0.03%，超過一半發(fā)生在妊娠末3個月和產(chǎn)后圍產(chǎn)期間。而發(fā)生在妊娠中期或以后，因雌激素水平升高引起的HLAP則非常罕見。一旦發(fā)生，孕婦及胎兒在圍產(chǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率均較高。在妊娠期，隨著雌激素水平的升高，與脂蛋白的合成增加，且胰島素抵抗增加降低了脂蛋白的活性，結(jié)果血中甘油三酯的濃度增加可達2～3倍。尤其是胰島素抵抗發(fā)生在妊娠末3個月，高甘油三酯血癥隨之發(fā)生而來，進而發(fā)生急性胰腺炎的風險增高[19]。在家族性高甘油三酯血癥孕婦，血清甘油三酯升高更明顯。亦高甘油三酯血癥孕婦易患急性胰腺炎，初孕發(fā)病率高于經(jīng)產(chǎn)婦。妊娠期間，由于腹壓增加，血脂增高，常發(fā)生胰腺壞死、感染、假性囊腫、器官功能衰竭，母嬰死亡率極高。

3 治療方法

HLAP治療的關鍵在于降低血脂，將甘油三酯降至3.71 mmol/L以下可減輕臨床癥狀及降低并發(fā)癥發(fā)生率，防止胰腺炎進一步發(fā)展和反復發(fā)作。

3.1 去除病因 原發(fā)性高甘油三酯血癥是由遺傳基因缺陷或基因突變，以及飲食習慣改變、生活方式及其他自然環(huán)境等所致的脂質(zhì)代謝異常。繼發(fā)性主要為酗酒、糖尿病、肥胖、高脂飲食、服用三苯氧胺、妊娠、利尿劑等藥物、高鈣血癥、膽石及妊娠等。具體措施有：（1）飲食結(jié)構的調(diào)控，戒酒戒煙，低脂飲食。（2）停用或慎用雌激素、糖皮質(zhì)激素等藥物。對于因乳腺癌輔助治療服用三苯氧胺類的患者，停止服用,定期復查雌激素受體和血脂水平，若雌激素受體陽性，仍需服用三苯氧胺類藥物，可在醫(yī)師指導下與降脂藥物應用。（3）加強運動，減低體重，增強免疫力，有效治療糖尿病。（4）積極防治膽石癥發(fā)作。

3.2 降血脂藥物合理應用 常用苯扎貝特或他汀類降血脂藥物。苯扎貝特分散片，成人用量，3次/d，每次200～400 mg。飯后或與飯同服。維持量2次/d，每次400 mg。腎功能障礙時按肌酐清除率調(diào)整劑量，肌酐清除率40～60 mL/min時，2次/d，每次 400 mg；15～40 mL/min時，每日或隔日1次，每次400 mg；低于15 mL/min時，每3日1次，每次400 mg。

3.3 血漿凈化 包括血漿置換、血液濾過，降低高脂血癥效果明顯。G?k等[20]報道了一位37歲有家族性高脂血癥和糖尿病的孕婦，在妊娠第31周發(fā)生急性胰腺炎，同時胎兒死亡，通過血漿置換24 h，血清甘油三酯從9742 mg/dL（541.22 mmol/L） 降 至 432 mg/dL（24 mmol/L）， 第 5 d末離開重癥監(jiān)護室，32天順利出院。Basar等[21]比較了血液濾過和血漿置換在降低甘油三酯水平方面的效果，發(fā)現(xiàn)血漿置換效果更優(yōu)。血漿置換越早，患者的預后也將更顯著地得以改善[22]。最佳時機應在HLAP發(fā)病后72 h內(nèi)[23]。血液濾過利用濾過膜的吸附作用降低血甘油三酯值，每1～2 h更換1次濾器，更換4～5次便可顯著降低血甘油三酯值。由于細胞因子等炎癥介質(zhì)釋放后即為不可逆過程。所以針對它，尤其是HLAP時，采用短時血濾，不但能迅速降低血脂，而且阻斷全身炎癥反應中炎性介質(zhì)持續(xù)釋放和胰腺組織的進而壞死，從而又不導致矯枉過正。如果是重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），需要持續(xù)血濾和及時引流腹腔及后腹膜滲液。當HLAP全身炎癥反應綜合征臨床表現(xiàn)緩解（心率≤90次/min，呼吸頻率≤20次/min，腎臟功能恢復）時，血濾便可停止使用。

3.4 胰島素與低分子肝素鈣 非胰島素依賴的糖尿病患者應用小劑量胰島素和肝素治療，肝素可刺激脂蛋白脂酶的活化，加速甘油三酯的降解，還可改善微循環(huán)和防止中性粒細胞激活作用。用胰島素應將血糖控制在11.1 mmol/L，從而達到緩解病情的目的。

3.5 中醫(yī)中藥 我們多年臨床應用溫里攻下法的“胰炎合劑”治療高脂血癥性急性胰腺炎患者結(jié)果顯示，患者入院服用胰炎合劑后2～3 h均可出現(xiàn)稀便；排便4～5次尚可使血清甘油三酯值有顯著下降。多數(shù)患者在72～96 h左右血清甘油三酯均有明顯的下降。由于SAP時細胞因子等炎癥介質(zhì)釋放后即為不可逆過程[24]。所以，早期應用中醫(yī)藥辨證施治不但降低血脂，而且還能夠阻斷全身炎癥性反應的瀑布式級聯(lián)反應發(fā)生，可明顯減輕腹痛腹脹等癥狀。逐步使腹腔大量滲出液吸收，同時能減輕胰腺組織持續(xù)壞死及其導致的一系列并發(fā)癥發(fā)生，降低死亡率。在我國有不少專家應用中藥中西醫(yī)結(jié)合方法醫(yī)治SAP，取得良好效果并積累了豐富的寶貴經(jīng)驗，如天津市南開醫(yī)院、四川華西醫(yī)院等醫(yī)院應用通里攻下法的“清胰湯”、“大承氣湯”、“大陷胸湯”加減。由此可見，中醫(yī)中藥在治療HLAP以及其他原因引起的SAP過程中，是非常重要的環(huán)節(jié)。中西醫(yī)結(jié)合療效顯著，價格低廉，預后好，恢復快。近年來國內(nèi)外越來越多的學者對此方法予以關注。

3.6 其他方法 梁志海等[13]認為，治療原則是迅速降低血清高甘油三酯水平，阻斷炎性介質(zhì)導致的胰腺持續(xù)病變加重，防止胰腺炎復發(fā)，促使假性囊腫吸收。提出具體措施采用五聯(lián)療法：血液凈化（血脂吸附與血液濾過）、降血脂藥物（氟伐他汀鈉或力平脂）、低分子量肝素、持續(xù)靜脈推注胰島素、全腹部皮硝外敷。

3.7 基因治療 包括應用特定的重組DNA替換突變基因、抑制突變基因的表達或在靶細胞中增加抗突變的特殊基因。

4 預防

預防措施：（1）入院時一定要詢問高血脂、脂肪肝和家族性高血脂病史，以及是否應用可能升高血脂的藥物。靜脈抽血時注意血漿是否已成乳糜狀，需要早期監(jiān)測血脂。甘油三酯＞ 11.3 mmol/L易發(fā)生急性胰腺炎，需要在短時間內(nèi)降至5.65 mmol/L以下。（2）低脂飲食、禁酒、口服降脂藥和胰酶制劑。限制脂乳類攝入，當甘油三酯＞ 11.3 mmol/L時禁止應用脂肪乳及高脂類食物。（3）有效治療糖尿病、甲狀腺功能減低等基礎疾病。（4）妊娠期婦女常規(guī)檢測血脂，主要通過飲食調(diào)節(jié)。（5）去除β-腎上腺阻滯劑、糖皮質(zhì)激素、西咪替丁、雌激素、口服避孕藥等誘因。

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