微衛(wèi)星狀態(tài)對結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療決策的影響

王暢

結(jié)腸癌診治水平不斷提高改善了患者的預(yù)后、延長了生存，輔助化療是其中有效策略之一。參照目前的各種治療指南以及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對于III期結(jié)腸癌患者，根治術(shù)后行以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的輔助化療已成為一種標(biāo)準(zhǔn)的治療模式，而對于II期患者來說要不要進(jìn)行術(shù)后輔助化療以及采取什么方案進(jìn)行輔助化療仍存在較大爭議［1-2］。既往研究表明，對于II期結(jié)腸癌患者即使術(shù)后給予氟尿嘧啶單藥的輔助化療，其5年的絕對生存獲益僅提高2～5%［3-5］，但據(jù)2015年一項(xiàng)納入25個(gè)高質(zhì)量研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，未接受輔助化療的II期結(jié)腸癌患者5年總生存 （overall survival，OS）甚至高于接受輔助化療者［81.4%（95% CI：75.4～87.4）vs. 79.3%（95% CI：75.6～83.1）］［6］。III期結(jié)腸癌術(shù)后僅接受氟尿嘧啶單藥輔助化療，死亡風(fēng)險(xiǎn)可下降10～15%［7］，在此基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑可進(jìn)一步使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低4～6%［8-10］。可見，無論II期還是III期患者，僅部分患者能從輔助化療中獲益，尤其II期患者獲益比例更少，同時(shí)考慮到化療還會(huì)給患者身體、生活質(zhì)量、心理、經(jīng)濟(jì)等方面造成的損害，因此如何篩選適合的患者進(jìn)行輔助化療，以提高有效率，避免過度治療意義重大。

目前尚無理想的輔助化療預(yù)測指標(biāo)，主要仍根據(jù)TNM分期和臨床病理復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素來指導(dǎo)治療，但正如前文所述，這并不能滿足精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)和實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療的要求。因此，理想的治療方案應(yīng)著眼于腫瘤和宿主的分子生物學(xué)特征，并結(jié)合患者的臨床病理特點(diǎn)綜合決定［11］。目前，對腫瘤分子生物學(xué)認(rèn)識的進(jìn)展，提示腫瘤相關(guān)分子標(biāo)記物可能更好的識別能從輔助化療中受益的高危群體，其中微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI）是當(dāng)前的研究熱點(diǎn)之一，與結(jié)腸癌預(yù)后和療效預(yù)測密切相關(guān)，在早期結(jié)腸癌輔助治療及晚期結(jié)腸癌免疫治療方面均有重要的參考價(jià)值，也是本文要討論的主要內(nèi)容。

一、結(jié)腸癌微衛(wèi)星狀態(tài)概述

（一）微衛(wèi)星不穩(wěn)定性

微衛(wèi)星（microsatellite，MS）是指DNA基因組中2～6 個(gè)核苷酸的簡單重復(fù)序列，又稱短串聯(lián)重復(fù)（short tandem repeat，STR），如（CA）n、（GT）n、（CAG）n等，尤以（CA）n重復(fù)序列最為常見［12］；MSI 是指由于基因復(fù)制錯(cuò)誤引起基因組中重復(fù)序列次數(shù)的增加或丟失，導(dǎo)致微衛(wèi)星片段長度發(fā)生了縮短或延長，表現(xiàn)為腫瘤組織與其相應(yīng)非腫瘤組織DNA結(jié)構(gòu)性等位基因大小發(fā)生變化。人類細(xì)胞DNA 復(fù)制過程中可能整合錯(cuò)誤的核苷酸，但旋即會(huì)被選擇性地從新生DNA 鏈中移除，從而防止子代細(xì)胞出現(xiàn)基因突變，這種機(jī)理稱為錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）。MMR相關(guān)基因（如MLH1、MSH2、MSH6、PMS2等）異常導(dǎo)致的MMR蛋白缺乏（MMR deficient，d-MMR），從而不能糾正DNA復(fù)制錯(cuò)誤，由此產(chǎn)生MSI。因此，MMR蛋白缺乏是MSI的標(biāo)志之一。MMR基因缺陷與腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的首例證據(jù)是1993 年在遺傳性非息肉性大腸癌（hereditary nonpolyposis colon cancer，HNPCC） 患者中發(fā)現(xiàn)的［13-14］。結(jié)直腸癌發(fā)生發(fā)展的遺傳學(xué)改變85%是由染色體不穩(wěn)定驅(qū)動(dòng)的，而15%是由MSI所致，分析MSI的原因一部分是由任意一個(gè)MMR基因（MLH1，MSH2，MSH6 and PMS2）胚系突變所致，而另一部分是由MLH1啟動(dòng)子區(qū)高甲基化所致的表觀沉默，后者主要見于散發(fā)結(jié)腸癌。

（二）MS和MMR狀態(tài)檢測

1997年美國國家癌癥研究所工作組（National Cancer Institute，NCI）推薦通過檢測基因組上的5個(gè)微衛(wèi)星位點(diǎn)（BAT-25，BAT-26，D5S346，D2S123，D17S250）的不穩(wěn)定性來判斷微衛(wèi)星不穩(wěn)定性程度。2個(gè)或2個(gè)以上位點(diǎn)的不穩(wěn)定定為微衛(wèi)星高度不 穩(wěn) 定（microsatellite high instability，MSI-H）；1個(gè)位點(diǎn)不穩(wěn)定定為微衛(wèi)星低度不穩(wěn)定（microsatellite low instability，MSI-L）；無位點(diǎn)出現(xiàn)不穩(wěn)定定為微衛(wèi)星穩(wěn)定（microsatellite stability，MSS）。另外，MSI也可以通過檢測以下10個(gè)不同的微衛(wèi)星標(biāo)記點(diǎn)：4個(gè)單核苷酸重復(fù)序列（BAT25，BAT26，BAT40和BAT34C4），5個(gè)二核苷酸重復(fù)序列（ACTC，D5S346，D18S55，D17S250和D10197），一個(gè)復(fù)雜標(biāo)記（MYCL），MSI-H為存在30%或以上的標(biāo)記不穩(wěn)定，MSI-L為存在30%以下的標(biāo)記不穩(wěn)定，MSS則沒有存在標(biāo)記的不穩(wěn)定。上述兩種檢測及評價(jià)方法［15-17］臨床都有應(yīng)用，以前者多見。亦可通過免疫組織化學(xué)（immunohistochemistry，IHC）檢測MMR 蛋白（MLH1、MSH2、MSH6、PMS2）是否存在（pMMR-即MMR蛋白表達(dá)；dMMR即MMR蛋白缺失）將MS 分為非MSI-H與MSI-H。在美國NCCN結(jié)直腸癌指南中也指出：免疫組化（IHC）檢測MMR和PCR檢測MSI是應(yīng)用不同方法檢測同一個(gè)生物學(xué)效應(yīng)事件［18］，在CALGB 89803研究中兩者結(jié)果一致性高達(dá)97.1%［19］。

（三）MSI-H/dMMR結(jié)腸癌特點(diǎn)

微衛(wèi)星狀態(tài)與結(jié)腸癌臨床分期密切相關(guān)，在II期結(jié)直腸癌中，MSI-H/dMMR患者約占20%左右，在III期結(jié)直腸癌中約占12%，而在IV期中最少，約4%左右［20］。既往的研究表明與多數(shù)MSI-L/MSS/pMMR結(jié)腸癌相比，MSI-H/dMMR結(jié)腸癌具有獨(dú)特的臨床病理特點(diǎn)：（1）腫瘤原發(fā)部位多位于右半結(jié)腸；（2）女性多見；（3）分化程度差；（4）粘液性多見；（5）T分期較晚、腫瘤淋巴細(xì)胞浸潤多見；（6）區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少；（7）同時(shí)發(fā)生BRAF突變較多，約占50%，而KRAS突變較少［21-24］。

二、微衛(wèi)星狀態(tài)在結(jié)腸癌中的預(yù)后作用和輔助化療療效預(yù)測作用

（一）微衛(wèi)星狀態(tài)在結(jié)腸癌中的預(yù)后作用

2000年Gryfe等使用NCI推薦的MSI定義對607例年齡≤50歲的結(jié)直腸癌預(yù)后進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)Ⅰ～Ⅳ期的MSI-H結(jié)直腸癌患者對比MSS患者均具有顯著的生存優(yōu)勢（HR：0.42，95% CI：0.27～0.67，P＜0.001），且無論腫瘤浸潤深度如何，MSI-H者其腫瘤生物學(xué)行為具有較低的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率（HR：0.33，P＜0.001）和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移率（HR：0.49，P=0.02）的特點(diǎn)。該研究首次提示MSI是結(jié)直腸癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素。Popat等［25］進(jìn)行的納入7 000余例患者（其中1 277例為MSI-H）共32項(xiàng)臨床研究的薈萃分析結(jié)果［26］與之相一致，即無論Ⅱ、Ⅲ期還是Ⅳ期結(jié)直腸癌，MSI-H的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較MSS低（Ⅱ～Ⅲ期：HR=0.67，95% CI：0.58～0.78；Ⅳ期：HR=0.64，95% CI：0.46～0.89）。

此后人們進(jìn)行了一系列MS狀態(tài)與結(jié)腸癌預(yù)后的相關(guān)研究，多數(shù)研究結(jié)果提示MSI對結(jié)腸癌的預(yù)后作用與臨床分期密切相關(guān)。在II期結(jié)腸癌中，MSI-H/dMMR是預(yù)后良好的標(biāo)志已被絕大多數(shù)研究所證實(shí)，基本達(dá)成共識；而對于III期結(jié)腸癌的預(yù)后價(jià)值尚存在爭議；對于IV期結(jié)腸癌，由于MSI-H例數(shù)過少，因此相關(guān)結(jié)果不能說明其是否具有預(yù)后價(jià)值。Benatti等［27］對Ⅰ～Ⅳ期的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行研究（Ⅱ期患者491例，Ⅲ期461例，Ⅰ期126例，Ⅳ期184例），發(fā)現(xiàn)Ⅱ、Ⅲ期的MSI-H 結(jié)直腸癌預(yù)后較MSS者好，而在Ⅰ期（P=0.363）和Ⅳ期（P=0.66）腫瘤則未得出同樣的結(jié)論；2009年美國ASCO年會(huì)公布的PETACC3研究結(jié)果也支持無論是II期還是III期根治術(shù)后的結(jié)腸癌，MSI-H比MSI-L/MSS的患者具有更好的無復(fù)發(fā)生存（relapse free survival，RFS）和OS，并且這種優(yōu)勢在II患者更為明顯［20］；Sinicrope等［28］研究結(jié)果也表明，對于II、III期結(jié)腸癌，與pMMR相比，dMMR 組降低了5年復(fù)發(fā)率（22%vs. 33%；P＜0.001），延長了至腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間（P＜0.001），并降低了遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率 （12% vs.22%；P＜0.001），多因素分析，dMMR是獨(dú)立預(yù)后良好因素。而以下研究表明微衛(wèi)星狀態(tài)僅對II期結(jié)腸癌存在預(yù)后作用：2011年，發(fā)表在JCO的一項(xiàng)有關(guān)CALGB 9581 and 89803的研究結(jié)果［29］支持dMMR II期結(jié)腸癌患者5年DFS優(yōu)于pMMR患者，OS有相應(yīng)趨勢，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對于III期腸癌，微衛(wèi)星狀態(tài)無相關(guān)預(yù)后作用；2012年，Merokl等［30］研究提示MSI對不同分期的結(jié)直腸癌預(yù)后意義是不同的，研究納入613 例行R0切除的患者（其中Ⅰ期患者117例，Ⅱ期291例，Ⅲ期188例，Ⅳ期17例），結(jié)果顯示，MSI的Ⅱ期結(jié)直腸癌患者較MSS患者5年RFS長（P=0.01），而在Ⅲ期患者未得出同樣的結(jié)論（P=0.686）；近期，一項(xiàng)來自ACCENT數(shù)據(jù)庫納入7 803例II、III期結(jié)直腸癌的pooled分析顯示［31］：在II期僅接受手術(shù)的患者中，dMMR比pMMR患者至疾病復(fù)發(fā)時(shí)間（time to relapse，TTR）（HR=0.27；95% CI：0.10～0.75；P=0.01） 和 OS（HR=0.27；95% CI：0.10～ 0.74；P=0.01）明顯延長，但在III期患者中未觀察到該相關(guān)性，提示MMR狀態(tài)僅與II期結(jié)直腸癌患者預(yù)后相關(guān)。

MS狀態(tài)對結(jié)腸癌的預(yù)后作用，不僅與臨床分期相關(guān)，還與腫瘤原發(fā)部位相關(guān)。N0147研究結(jié)果顯示［32］：在III期結(jié)腸癌中，近端結(jié)腸（盲腸、升結(jié)腸、橫結(jié)腸），dMMR較pMMR有更好的DFS（HR：0.71；95% CI：0.53～ 0.94；P=0.018）；但遠(yuǎn)端結(jié)腸（脾區(qū)、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸）未見差異，反而可能更差（HR：1.91；95% CI：1.11～3.26；P=0.018）；近端pMMR較遠(yuǎn)端結(jié)腸癌預(yù)后更差（adjusted HR：1.27；95% CI：1.08～1.52；P=0.0047）。PETACC-3研究結(jié)果顯示［22］：右半結(jié)腸癌MSI-H發(fā)生率是左半的5倍；無論左半還是右半，MSI-H患者有更好的RFS；在右半腸癌中，MSI-H的患者OS好于MSI-L/MSS患者，而左半腸中無上述表現(xiàn)；對于II期左半結(jié)腸癌，MSI-H與MSI-L/MSS的RFS相似；而III期右半結(jié)腸癌，MSI-H的RFS明顯好于MSI-L/MSS患者。

MS狀態(tài)對結(jié)腸癌預(yù)后作用的影響與BRAF和KRAS突變的關(guān)系。BRAF、KRAS雙野生結(jié)腸癌的MSI狀態(tài)與RFS和OS無相關(guān)性［22］；KRAS突變與否，與微衛(wèi)星穩(wěn)定性對結(jié)腸癌的預(yù)后無明顯相關(guān)性；而在CALGB 89803研究［19］中進(jìn)一步證實(shí)：MSI-H/BRAFMT患者中MSI的預(yù)后作用被BRAF突變中和，導(dǎo)致與MSS/BRAF WT患者生存時(shí)間相同，換言之MSI-H/BRAF WT患者生存更長，MSS/BRAF WT或MSI-H/BRAF MT生存為中等，而MSS/BRAF MT生存最差。

當(dāng)然，也有少數(shù)研究表明MS狀態(tài)與結(jié)腸癌預(yù)后不相關(guān)，Kim等［33］探討了微衛(wèi)星狀態(tài)對II期結(jié)腸癌患者的預(yù)后作用，研究結(jié)果表明無相關(guān)性。分析MSI在結(jié)腸癌預(yù)后作用結(jié)論不統(tǒng)一的主要原因：（1）MSI-H（dMMR）人群所占比重低，所以納入的研究標(biāo)本量少，所得證據(jù)不充分；（2）用于分析MSI-H（dMMR）狀態(tài)的組織標(biāo)本只能來源于部分臨床研究亞組的患者，因此存在選擇性偏倚；（3）由于用于檢測MSI-H的MSI標(biāo)記不同，其特異性及敏感性亦不同，由此產(chǎn)生MSI假陽性也是削弱MSI-H（dMMR）的預(yù)后好的原因之一。

（二）微衛(wèi)星狀態(tài)在結(jié)腸癌輔助化療中療效預(yù)測作用

氟尿嘧啶類藥物（卡培他濱或5-FU）±奧沙利鉑是結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療的標(biāo)準(zhǔn)方案。近年，針對微衛(wèi)星狀態(tài)預(yù)測上述化療藥物尤其是單藥5-FU有效性的研究逐漸開展，多數(shù)研究結(jié)果提示dMMR是負(fù)性預(yù)測因子，但結(jié)論尚不統(tǒng)一。

早在 1999年，Carethers等［34］研究了體外dMMR和pMMR結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞株對5-FU藥物的反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)dMMR的結(jié)腸癌細(xì)胞較pMMR結(jié)腸癌細(xì)胞在5-FU干擾情況下生長加快，提示MMR蛋白缺乏可能是結(jié)腸癌腫瘤組織對抗5-FU藥物的機(jī)制之一，此結(jié)果在后續(xù)的研究中得到證實(shí)［35］。從此許多學(xué)者開始研究MSI（MMR蛋白）狀態(tài)和結(jié)直腸癌化療敏感性的相關(guān)性。Ribic等［36］對5個(gè)前瞻性隨機(jī)對照的III期結(jié)腸癌輔助化療臨床研究進(jìn)行薈萃分析，探討微衛(wèi)星狀態(tài)是否是II、III期結(jié)腸癌術(shù)后單藥氟尿嘧啶療效的預(yù)測標(biāo)記物，結(jié)果顯示MSI-H的患者不能從單藥5-FU的輔助化療中獲益，5年生存率提高5%的患者不到1%；而MSI-L/MSS患者可明顯提高生存，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降28%，對于II、III期MSI-L/MSS結(jié)腸癌患者能夠從術(shù)后氟尿嘧啶輔助化療中獲益，而MSI-H患者則不能。Jover等［37］的研究結(jié)果進(jìn)一步支持dMMR的II、III期結(jié)直腸癌患者不能從氟尿嘧啶的輔助化療中獲益的結(jié)論，多因素分析顯示，MMR狀態(tài)是氟尿嘧啶單藥術(shù)后輔助化療療效的獨(dú)立影響因素。Sargent等［38］的研究結(jié)果表明，對于II期dMMR患者，單藥5-FU輔助化療較單純手術(shù)相比，OS 還明顯縮短（HR：2.95；95% CI：1.02 ～8.54；P=0.04）；由此說明MMR（或微衛(wèi)星）狀態(tài)與結(jié)直腸癌術(shù)后輔助化療單藥氟尿嘧啶的療效密切相關(guān)，可能是一個(gè)負(fù)性療效預(yù)測指標(biāo)。然而，也有研究結(jié)果不支持MS狀態(tài)對5-FU的預(yù)測作用。一項(xiàng)納入14個(gè)臨床研究的回顧性Meta分析［39］表明5-FU輔助化療可延長結(jié)直腸癌的生存，但不依賴于MSI狀態(tài)，因此以MSI狀態(tài)來指導(dǎo)結(jié)直腸癌5-FU單藥化療的治療決策不能使患者生存獲益。

對于III期結(jié)腸癌術(shù)后僅接受5-FU單藥輔助化療，患者生存獲益較少，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合奧沙利鉑可進(jìn)一步提高療效。因此有研究針對III期患者進(jìn)一步探討了MS狀態(tài)對奧沙利鉑以及伊立替康等藥物的輔助化療療效預(yù)測作用。在NSABP-C07和N0147臨床研究中，均觀察到奧沙利鉑化療敏感性不受MS/MMR狀態(tài)的影響，MS/MMR狀態(tài)對奧沙利鉑無療效預(yù)測作用，在氟尿嘧啶基礎(chǔ)上增加奧沙利鉑所帶來的生存獲益削弱了微衛(wèi)星狀態(tài)所致的預(yù)后差異。在PETACC-3和CALGB 89803兩項(xiàng)研究中，還進(jìn)一步探討了MS/MMR狀態(tài)對伊立替康的療效預(yù)測作用，兩者結(jié)果有所不同。PETACC-3研究［22］表明接受以FOLFIRI輔助化療的III期患者，療效不受MSI狀態(tài)影響；而CALGB 89803研究［19］表明dMMR/MSI-H III期結(jié)腸癌患者可能提示以IFL（伊立替康聯(lián)合5-FU）輔助化療較5-FU輔助化療更有效。但無論哪個(gè)研究，無論微衛(wèi)星狀態(tài)如何，在5-FU基礎(chǔ)上增加伊立替康未能給患者帶來OS的獲益，且毒性增加，因此仍不推薦含伊立替康的輔助化療方案。

三、微衛(wèi)星狀態(tài)對結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療決策的影響

微衛(wèi)星穩(wěn)定性狀態(tài)檢測能夠?yàn)榻Y(jié)腸癌患者提供有價(jià)值的預(yù)后和預(yù)測信息，能夠?qū)υ缙诮Y(jié)腸癌術(shù)后輔助治療決策的制定有所幫助。鑒于MSI-H/dMMR較好的預(yù)后以及對氟尿嘧啶藥物的療效的預(yù)測作用，各臨床實(shí)踐指南對結(jié)腸癌輔助化療的推薦上也有相應(yīng)的考量。

在2017年最新版本的NCCN結(jié)直腸臨床實(shí)踐指南中有如下描述［18］：“既往患有直腸癌或結(jié)腸癌的所有個(gè)體都應(yīng)進(jìn)行MMR或MSI檢測”、“II期MSI-H患者預(yù)后較好，而且不能從5-FU輔助治療中獲益”、“對于II期結(jié)腸癌是否需要輔助化療，在做臨床決策時(shí)需要考量的另一個(gè)重要信息就是微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）”，并且在輔助治療的臨床路徑中明確把MS狀態(tài)作為T3N0M0 II期患者輔助治療與否的重要參考指標(biāo)，如果是MSI-H或dMMR，則推薦術(shù)后觀察，如果是MSI-L/MSS或pMMR且無高危因素，則推薦觀察或臨床試驗(yàn)或卡培他濱（或5-FU）單藥輔助化療。

在ESMO早期結(jié)腸癌診斷、治療和隨訪的臨床實(shí)踐指南［40］中指出：“在決定個(gè)體患者何時(shí)采用輔助治療時(shí)，風(fēng)險(xiǎn)評估特別重要；最近研究了幾種新的預(yù)測因子，包括微衛(wèi)星灶的不穩(wěn)定性（MSI）/錯(cuò)配修復(fù)（MMR）等；目前，最有希望的危險(xiǎn)因素是染色體18q 的等位基因缺失（預(yù)后不良）和MSI/MMR（預(yù)后良好）。特別是MSI/MMR，可用于識別II 期患者中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)很低且化療獲益可能性很小的一個(gè)小亞組（10～15%）。除了這一預(yù)后信息，MSI/MMR狀態(tài)不能用于指導(dǎo)治療決定，說明用于評估潛在預(yù)測價(jià)值的數(shù)據(jù)具有不均一性。在III 期腫瘤中，MSI/MMR狀態(tài)的作用還不確定：較早的研究中有關(guān)5-FU 單用的潛在獲益數(shù)據(jù)和最近分析的結(jié)果不一致，而關(guān)于奧沙利鉑，目前沒有確切的數(shù)據(jù)。因此，如果計(jì)劃采用奧沙利鉑聯(lián)合治療，則無需測定MSI/MMR?！?/p>

我國的最新版結(jié)直腸癌診療規(guī)范中指出：建議有條件者檢測組織標(biāo)本 MMR 或 MSI，如為dMMR（錯(cuò)配修復(fù)缺陷）或MSI-H（ 微衛(wèi)星不穩(wěn)定），不推薦氟尿嘧啶類藥物的單藥輔助化療。

綜合微衛(wèi)星狀態(tài)、臨床分期、病理高危因素及現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，在結(jié)腸癌術(shù)后輔助化療方面，個(gè)人觀點(diǎn)如下：

（一）MMR影響II期結(jié)腸癌輔助化療決策

1.pT3N0M0：首先要看是否存在臨床病理高危因素，即組織分化程度差（合并MSI-H/dMMR除外）；脈管、神經(jīng)有浸潤；術(shù)前合并梗阻、穿孔；淋巴結(jié)檢出數(shù)小于12枚；切緣陽性或不確定，如果有高危因素，建議輔助化療，并且應(yīng)用含奧沙利鉑聯(lián)合方案，以避免可能的dMMR對5-FU的耐藥。目前針對臨床高危II期結(jié)腸癌患者行輔助化療，尚無確切的直接的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，如需進(jìn)一步研究、個(gè)體化實(shí)施。

2.pT3N0M0：無臨床病理高危因素，再看微衛(wèi)星狀態(tài)，如MSI-H/dMMR，單純觀察即可；如MSI-L/MSS/pMMR，則給予氟尿嘧啶單藥輔助化療。

3.pT4N0M0：建議應(yīng)用奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案輔助化療。

（二）III期結(jié)腸癌，是輔助化療的絕對適應(yīng)證

奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶類藥物是其標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案，患者難以從單藥5-FU輔助化療中獲益，dMMR對決策的影響并不適用于Ⅲ期結(jié)腸癌患者。對于不適合使用奧沙利鉑（如過敏等因素）的III期患者，考慮到dMMR/MSI-H患者可能會(huì)從含伊立替康方案中獲益，是否基于MSI狀態(tài)來選擇性應(yīng)用伊立替康進(jìn)行輔助化療，值得進(jìn)行相關(guān)研究，但顯然目前尚不能應(yīng)用到常規(guī)的臨床實(shí)踐。

綜上，應(yīng)用微衛(wèi)星狀態(tài)的檢測結(jié)果來指導(dǎo)患者的治療方案的選擇無疑代表了腫瘤個(gè)體化治療又向前邁進(jìn)了一步。然而，在關(guān)于MSI與化療效果關(guān)系問題的研究中一直存在MSI-H樣本相對不足導(dǎo)致結(jié)果缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)效力的問題，同時(shí)，大多數(shù)研究均是基于回顧性分析，故可能存在一定程度的選擇偏倚，尚需大量的前瞻性隨機(jī)對照研究加以證實(shí)。因此，我們在臨床實(shí)踐中為患者制定治療決策時(shí)，必須結(jié)合患者臨床病理特征、分子生物學(xué)特征以及治療意愿、經(jīng)濟(jì)條件等因素綜合考慮、個(gè)體化實(shí)施。同時(shí)也希望發(fā)現(xiàn)更多的有價(jià)值的分子生物學(xué)標(biāo)記物聯(lián)合應(yīng)用，富集適合治療的人群，真正實(shí)現(xiàn)高效低毒的治療原則，使患者獲益。

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