鼻咽癌IMRT自適應(yīng)放療研究進展

梁霞 李齡

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科

鼻咽癌調(diào)強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）計劃具有較高的靶區(qū)適形度，可保證腫瘤病灶得到根治量的照射劑量，對頭頸部危及器官亦有較好的保護作用，但對治療體位精確性要求較高。IMRT過程中可能出現(xiàn)多種影響患者治療體位的因素，如擺位誤差、系統(tǒng)誤差、患者體重改變、原發(fā)腫瘤體積位置改變、危及器官體積位置改變等，如根據(jù)初始IMRT計劃，實際照射劑量與原計劃劑量可能有顯著差異，影響療效。自適應(yīng)放療（adaptive radiotherapy，ART）是動態(tài)監(jiān)測放療過程，通過圖像引導(dǎo)觀察患者體位改變情況、治療過程中正常組織結(jié)構(gòu)及腫瘤形態(tài)位置變化，從而及時調(diào)整放療計劃的治療模式［1］。ART包括在線影像引導(dǎo)放療（image guide radiation therapy，IGRT）、劑量引導(dǎo)放療（dose-guided radiotherapy，DGRT）和離線再計劃的劑量修改技術(shù)放療。多項研究證實ART有一定價值，但對于ART時機、頻率、患者的選擇，目前仍存爭議［2-4］。本文就ART在鼻咽癌IMRT治療中的研究進展作一綜述。

1 ART在保證鼻咽癌IMRT計劃精確性中的作用

1.1 對IMRT擺位、系統(tǒng)誤差引起的位置及劑量學(xué)變化的影響

放療固定體位裝置不斷發(fā)展，但擺位誤差和系統(tǒng)誤差仍不可避免。Lu等［5］比較10例行IMRT鼻咽癌患者每次治療時的錐形束CT（cone beam CT，CBCT）圖像與初始計劃圖像，發(fā)現(xiàn)前后、左右、上下方向擺位誤差＞2 mm的概率分別為34.1%、21.7%和12.7%。如每日未行CBCT，各方向分別需6.3 mm、4.9 mm和4.0 mm外擴邊界；而每日行CBCT，各方向外擴邊界可減少到1.2 mm，提示在線校正的IGRT技術(shù)可使外擴邊界減少70%～81%。Zhang等［6］研究IGRT在線校正技術(shù)亦得出類似結(jié)論，同時指出不同厚度的CT圖像重建可影響誤差測量的準確性，特別是頭腳方向，在重建圖像中厚度為3 mm對在線校正誤差較合適。Wang等［7］在22例鼻咽癌患者IMRT過程中采用CBCT，研究在線校正對劑量學(xué)的影響，發(fā)現(xiàn)在線校正在三個方向的2 mm水平上有效，整組校正系統(tǒng)誤差及隨機誤差均為1.1～1.3 mm；在線校正后，系統(tǒng)和隨機誤差分別為0.4～0.5 mm和0.7～0.8 mm。在三個方向上的計劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）邊緣分別為 3.5～4.2 mm、1.6～1.8 mm和2.5～3.2 mm。分析假設(shè)劑量測定由平移中心點3 mm顯示，如未應(yīng)用IGRT技術(shù)，腦干和脊髓平均最大劑量（Dmax）增加10 Gy，左右腮腺平均劑量將分別增加7.8 Gy和8.5 Gy，而鼻咽腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume of nasopharyngeal，GTVnx） 的 D95減少4 Gy，臨床靶區(qū)（clinical target volume，CTV）的 D95減少5.6 Gy，甚至出現(xiàn)靶區(qū)漏照情況。綜上，基于ART在線校正技術(shù)，可減少系統(tǒng)誤差和隨機誤差，提高鼻咽癌IMRT準確性，同時減少對正常組織的照射劑量。

1.2 ART對IMRT治療過程中解剖及劑量變化的影響

1.2.1 體重改變引起的劑量變化 鼻咽癌患者主要采用同步放化療［8］，在6～7周IMRT治療過程中，放化療不良反應(yīng)常導(dǎo)致患者體重不同程度下降，引起面頸部外輪廓、鼻咽部橫徑和頸部橫徑改變［9-10］，影響IMRT計劃。Chen等［11］利用25例行IMRT鼻咽癌患者構(gòu)建體重下降模型，將初始CT圖像的外輪廓縮小，并將初始計劃傳遞至縮小外輪廓后的CT圖像上，發(fā)現(xiàn)如患者體重較治療前下降3.4%～13.7%，腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）、CTV 的 PTV 劑量分別增加1.9%～2.9%和1.8%～2.9%，腦干和脊髓的Dmax亦顯著增加（P＜0.001），提示IMRT治療期間體重下降可引起顯著的劑量學(xué)改變。此外，治療過程中患者體重下降，人體脂肪層變薄，頸部及腮腺位置亦會發(fā)生偏移，使周圍危及器官進入原靶區(qū)區(qū)域，靶區(qū)適形度下降，放療劑量亦會發(fā)生改變。張萍等［12］觀察50例鼻咽癌患者，發(fā)現(xiàn)體重減輕后前后、上下和左右的系統(tǒng)誤差分別為3.2 mm、2.6 mm和2.0 mm，隨機誤差分別為3.8 mm、2.9 mm和2.0 mm。綜上，鼻咽癌患者放療后可引起體重降低，頭頸部外輪廓、鼻咽部橫徑和頸部橫徑發(fā)生改變，致使擺位誤差增加，根據(jù)體重改變調(diào)整放療計劃，可保證腫瘤靶區(qū)劑量和適形度，同時避免因體重下降、脂肪減少導(dǎo)致危及器官位置移動，遭受不必要的劑量照射。

1.2.2 鼻咽腫瘤及頸部淋巴結(jié)體積及劑量變化 隨治療時間推移，鼻咽腫瘤及頸部淋巴結(jié)的靶區(qū)體積均逐漸縮?。?-10，13-16］，靶區(qū)劑量和適形度亦發(fā)生變化。Lu等［9］分析43例鼻咽癌患者，放療至20次時再次CT掃描，發(fā)現(xiàn)GTVnx體積減少30.1%，頸部淋巴結(jié)靶區(qū)（gross tumor volume of neck lymph nodes，GTVnd）體積減少41.6%。Wang等［14］報道28例行IMRT鼻咽癌患者，放療至25次時行再計劃，結(jié)果CTV1劑量增加（4.91±10.89）%。吳偉偉等［17］在 18例局部晚期鼻咽癌患者中每周行CBCT，放療至20次后再計劃，發(fā)現(xiàn)GTVnx體積共減少22.03%，GTVnd共減少39.68%，且在IMRT前4周體積減少明顯，之后較慢；PGTVnd的D95下降2.20%，但PGTVnx、PTV1和PTV2的D95未明顯改變。而Cheng等［13］研究卻得出不同結(jié)論。該研究發(fā)現(xiàn)放療至15次、25次時，GTVnx體積較放療前減少 9.1%、13.1%，GTVnd體積較放療前減少16.2%、28.7%（P＜0.05）；而比較初始計劃與放療第 15次、25次合成計劃發(fā)現(xiàn)，GTVnx及GTVnd的Dmean及D95均稍高于初始計劃，認為放療過程中靶區(qū)劑量并未下降。黃劭敏等［15］隨機選取行IMRT鼻咽癌患者10例，在治療第2周、第4周、第6周時再計劃，發(fā)現(xiàn)GTVnx、GTVnd、CTV2體積均明顯減少，但靶區(qū)劑量變化不大。Chen等［18］研究亦發(fā)現(xiàn)GTVnx、GTVnd體積減少，但GTVnx、GTVnd劑量學(xué)變化無顯著差異。以上研究表明，鼻咽癌患者行IMRT治療期間，鼻咽腫瘤及頸部淋巴結(jié)體積逐漸縮小，靶區(qū)劑量及適形度呈動態(tài)變化，靶區(qū)劑量在治療過程中是否受影響仍存有爭議，但從鼻咽癌靶區(qū)適形度考慮，有必要行ART的離線再計劃。

1.2.3 危及器官體積及劑量變化 腮腺是鼻咽癌IMRT 過程中變化較明顯的危及器官［9，13，19-21］。Yang等［10］報道53例行IMRT鼻咽癌患者，放療至25次時再行CT掃描，發(fā)現(xiàn)2個腮腺體積橫向分別減小（5.70±6.26）mL 和（5.04±5.85）mL，且與初始計劃相比左右腮腺的V30均增加，脊髓Dmax、脊髓V40和腦干V50均增加。Wang等［14］發(fā)現(xiàn)患者于放療第25次時行再計劃，左側(cè)腮腺Dmean、右側(cè)腮腺V30平均減少4.23 Gy、11.47%，認為放療中修改計劃可顯著降低腮腺劑量，保護腮腺功能。該研究還發(fā)現(xiàn)脊髓Dmax下降了（5.00±9.23）Gy，且初始計劃“融合”到再計劃時，50%的正常組織照射劑量超量，而再計劃后照射劑量均未超量，且可降低腦干受照劑量。Peng等［22］報道60例Ⅲ、Ⅳ期鼻咽癌患者在IMRT第15次、25次和30次時分別進行再計劃，結(jié)果腦干Dmax、脊髓、視神經(jīng)/視交叉受照劑量分別下降了 （5.12±2.33）Gy、（3.45±1.52）Gy和（8.75±3.37）Gy。Deng 等［23］研究亦報道行IMRT再計劃可明顯降低鼻咽癌患者腦干、顳葉 Dmax、舌及皮膚的 Dmean。Huang等［24］觀察 19 例鼻咽癌患者同樣發(fā)現(xiàn)再計劃可顯著減少患者腦干、脊髓、右眼球、左晶體的Dmax。提示ART的離線再計劃可使鼻咽癌患者危及器官減少因體積改變帶來的不必要照射劑量，減輕損害，達到最優(yōu)效果。

2 ART患者的選擇

Yang等［2］研究發(fā)現(xiàn)再計劃較一段計劃可提高2年局部控制率（97.2%vs 92.4%P=0.040）。Luo等［4］分析132例鼻咽癌患者亦發(fā)現(xiàn)再計劃組5年局部腫瘤未復(fù)發(fā)生存率顯著高于一段計劃組（96.7%vs 88.1%，P=0.022）。Yao等［25］發(fā)現(xiàn) 50例行 IMRT鼻咽癌患者放療前腮腺體積＞52.8 cm3、初始計劃中腮腺Dmean＞32.04 Gy、放療第11次時體重下降＞2.3%、16次時體重下降＞3.6%或21次時體重下降＞4.4%中，如符合以上2～3個條件則認為腮腺照射劑量可能超量，需再次行計劃修改。Brown等［26］認為鼻咽癌N2期、N3期、治療前體重＞100 kg、治療前最大頸部淋巴結(jié)＞15 mm的患者需在放療中進行計劃修改。多項研究［3，27］亦顯示體重明顯下降、頸圍明顯縮小以及 T、N分期較晚的鼻咽癌患者能在ART再計劃中獲益。由此可見，雖然目前對于行ART再計劃患者的選擇標準尚未統(tǒng)一，但體重變化大、頸圍變化大、初始治療時T、N分期較晚、初始治療時腮腺體積較大的鼻咽癌以及初始計劃時腮腺受照射劑量較高的患者可重點考慮。

3 ART時機的選擇

ART時機的選擇對鼻咽癌患者IMRT治療有重要作用。李曉玉等［28］分析26例IMRT過程中CBCT每周使用頻率≥3次的鼻咽癌患者，建議在放療第1周每天行CBCT掃描即可，其后可每周1次。黃劭敏等［15］認為IMRT前4周GTVnd、CTV2和腮腺體積等結(jié)構(gòu)改變較明顯，因此建議于IMRT前半程進行再計劃。王微等［29］認為鼻咽患者IMRT治療至第15次時行再計劃優(yōu)于第25次。綜上認為，目前研究對選擇ART的時機尚未明確，但多數(shù)研究認為鼻咽癌患者IMRT過程中需及時調(diào)整治療方案，但并非再計劃的次數(shù)越多越好，CBCT掃描后的在線調(diào)整技術(shù)在第1周可每天進行，其后每周1次即可。離線再計劃建議治療至 15～25 次時進行 1～2 次［30-32］。

4 小結(jié)

ART分為在線計劃調(diào)整及離線再計劃調(diào)整，前者可發(fā)現(xiàn)擺位誤差和系統(tǒng)誤差等影響劑量分布的不確定性因素，及時調(diào)整放療計劃。后者能解決因鼻咽癌患者在IMRT過程中出現(xiàn)體重明顯下降、腫瘤縮小、危及器官位置改變引起的靶區(qū)位置偏移，以及劑量分布發(fā)生改變等問題，但會增加患者經(jīng)濟負擔以及醫(yī)務(wù)人員工作量。目前研究認為，ART次數(shù)并非越多越好，放療第1周每天應(yīng)行CBCT掃描，其后可每周1次，并行及時擺位校正。而鼻咽癌T、N分期較晚、初始治療腮腺體積較大、體重下降明顯、頸圍明顯縮小、初始計劃時腮腺受照射劑量較高的患者可能在多次放療計劃中獲益較大。放療中修改1～2次計劃是較合理的治療模式，再計劃在放療至15～25次時進行較合適。但目前對于再計劃患者的選擇以及再計劃的次數(shù)、頻率等仍缺乏臨床規(guī)范，如何勾畫再計劃靶區(qū)亦尚未統(tǒng)一，有關(guān)方面尚待進一步研究探索。