新的結(jié)核病疫苗Ⅱb期臨床試驗(yàn)顯示保護(hù)率達(dá)54%

背景結(jié)核病疫苗可通過阻斷傳播達(dá)到控制全球結(jié)核病蔓延的目的。目前惟一已上市的疫苗——卡介苗并不能對(duì)已感染結(jié)核分枝桿菌者提供足夠的保護(hù)。葛蘭素史克公司從兩種免疫原性結(jié)核分枝桿菌抗原(Mtb32A和Mtb39A)中提取M72重組融合蛋白，配合AS01佐劑系統(tǒng)[是一種包含單磷酸酰脂質(zhì)A(3-O-desacyl-4′-monophosphoryl lipid A，MPL)和皂素QS-21的脂質(zhì)體佐劑]，研發(fā)了新疫苗M72/AS01E。該疫苗的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明其安全性可接受。

方法此次Ⅱb期臨床試驗(yàn)在肯尼亞、南非、贊比亞的HIV陰性人群中進(jìn)行。受試者年齡限制在18～50歲，多數(shù)曾接種過卡介苗，經(jīng)QuantiFERON-TB檢測陽性確認(rèn)為結(jié)核分枝桿菌感染者，并經(jīng)痰標(biāo)本利福平耐藥實(shí)時(shí)熒光定量PCR(GeneXpert MTB/RIF)檢測確認(rèn)納入試驗(yàn)前未患肺結(jié)核。受試者被隨機(jī)分配到試驗(yàn)組和安慰劑組，分別接受2次試驗(yàn)疫苗或安慰劑肌內(nèi)注射，兩次注射間隔為1個(gè)月。

結(jié)果本研究分析了上述受試者平均隨訪2.3年后的結(jié)核病發(fā)病情況，在遵循研究方案的1623例試驗(yàn)組和1660例安慰劑組人群中，分別有10例和22例被確診為菌陽肺結(jié)核患者，發(fā)病率分別為0.3/100人年和0.6/100人年，據(jù)此計(jì)算試驗(yàn)組保護(hù)率為54.0%(95%CI：2.9%～78.2%)。亞組分析結(jié)果表明，相較于安慰劑組，試驗(yàn)疫苗對(duì)試驗(yàn)組人群在男性和女性中的保護(hù)率分別為75.2%(P=0.03)和27.4%(P=0.52)，在≤25歲和>25歲受試者中的保護(hù)率分別為84.4%(P=0.01)和10.2%(P=0.82)，但事后交互作用分析報(bào)告不同年齡組和性別組的保護(hù)率差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果也可能是由于亞組樣本量不足導(dǎo)致。兩組受試者在接受最后一次試驗(yàn)試劑注射后6個(gè)月內(nèi)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率非常接近，分別為1.6%和1.8%，但多為與研究無關(guān)的傷害或死亡等事件；兩組各分別僅有1例發(fā)熱和1例高血壓腦病患者被認(rèn)為與研究試劑有關(guān)。

結(jié)論此研究結(jié)果表明，在已感染結(jié)核分枝桿菌的人群中，與安慰劑組比較，接受新疫苗注射組發(fā)生活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)下降54%。

評(píng)論《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》隨文還刊發(fā)了一篇由哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院Bloom教授撰寫的評(píng)論(Bloom BR. New promise for vaccines against tuberculosis. N Engl J Med, 2018. [Epub ahead of print])。他指出，自從卡介苗1921年上市以來，其在不同人群中預(yù)防結(jié)核病的價(jià)值一直存在爭議。但除了卡介苗，醫(yī)學(xué)界再也沒有開發(fā)出新的有效的結(jié)核病疫苗，若干新候選疫苗的臨床試驗(yàn)結(jié)果均令人失望，以至于醫(yī)學(xué)界對(duì)未來能夠開發(fā)出技術(shù)可靠又能夠?qū)崿F(xiàn)商業(yè)化生產(chǎn)的新疫苗產(chǎn)生了廣泛的質(zhì)疑。因此，本次M72/AS01E疫苗的Ⅱb期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，我們已向研發(fā)出真正有效的結(jié)核病疫苗邁出了重要的一步，點(diǎn)燃了結(jié)核病疫苗研究的新希望。同時(shí)他也表示該疫苗距離能夠商業(yè)化還需要很多研究，因此呼吁各利益相關(guān)方繼續(xù)保持國際合作，保證研究經(jīng)費(fèi)的投入，以便在多種不同人群中進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)確證疫苗效果。