耐多藥結(jié)核病治療指南的發(fā)展趨勢

張怡 孫峰 張文宏

耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis，MDR-TB)是指至少對異煙肼和利福平同時耐藥的結(jié)核病。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)發(fā)表的《2017年全球結(jié)核病報告》[1]的數(shù)據(jù)顯示，2016年在全球范圍內(nèi)，23.1%的結(jié)核病患者屬于MDR-TB或利福平耐藥結(jié)核病(rifampin-resistant tuberculosis，RR-TB)患者。2016年全球MDR-TB患者較2015年新增49萬例，其中47%來自于印度、中國和俄羅斯。

WHO于2000年首次提出關(guān)于DOTS-Plus方案的指南，2006年建議MDR-TB總療程為痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少18個月，2011年提出至少治療20個月的結(jié)核病長程療法，以及2016年在全球推薦9～12個月的短程MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案，MDR-TB的治療方案隨著流行病學(xué)的進(jìn)展也在不斷優(yōu)化之中[2-5]。不僅是WHO，其他機(jī)構(gòu)也同樣關(guān)注和推進(jìn)著MDR-TB的治療進(jìn)展，如國際防癆與肺部疾病聯(lián)合會(IUATLD)等[6]。這些指南的推行使得MDR-TB的預(yù)防和治療情況有所改善，適宜的治療方案也在不斷的探索中。

國際指南進(jìn)展解讀

一、WHO 2000年《DOTS-Plus試點(diǎn)項目的耐多藥結(jié)核病管理指南》[2]

(一)問世背景

DOTS策略自20世紀(jì)90年代初推行以來，已經(jīng)被廣泛使用。而在DOTS策略推行的35個國家中，34個國家出現(xiàn)MDR-TB患者，MDR-TB已對全球結(jié)核病的控制構(gòu)成了嚴(yán)重威脅。1997年WHO和IUATLD進(jìn)行的結(jié)核病監(jiān)測結(jié)果顯示[7]，與未推行DOTS策略的國家相比，這35個國家的原發(fā)結(jié)核病患者中MDR-TB的比例明顯增加。

因此，1998及1999年WHO兩次會議均提出了針對MDR-TB患者更為完善的DOTS-Plus方案。

(二)主要建議

DOTS-Plus方案是針對MDR-TB患者的控制策略，“Plus”即指在DOTS方案的基礎(chǔ)上，進(jìn)行治療和阻斷傳播，尤其適用于已經(jīng)有DOTS方案實施基礎(chǔ)的國家和地區(qū)。同時，WHO工作組還成立了綠燈委員會(Green Light Committee，GLC)，對申請實施DOTS-Plus方案的國家和地區(qū)進(jìn)行評估，并提供藥物支持以保證該方案的高效進(jìn)行。

其中主要建議是使用3種有效抗結(jié)核藥物加1種注射劑，并在至少18個月的療程內(nèi)持續(xù)供應(yīng)二線抗結(jié)核藥物。同時，該指南推薦對患者采取個體化治療方案，需要以12種抗結(jié)核藥物的藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結(jié)果作為依據(jù)。由于藥敏試驗需要一定時間，因此建議先給予患者經(jīng)驗性抗結(jié)核藥物治療，在得到藥敏試驗結(jié)果之后再進(jìn)行個體化治療[2]。

(三)實施情況

DOTS-Plus方案對于MDR-TB的防控起到了重要的作用。推行DOTS-Plus方案對于推行國家的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小，因此推行范圍可以更廣，且對于某些推行國家的MDR-TB治愈率較高，如秘魯、拉脫維亞[8-9]。截至2005年9月，在29個國家進(jìn)行的GLC許可項目已經(jīng)執(zhí)行，該項目為超過10 000例MDR-TB患者提供醫(yī)療資源[3]。然而，DOTS-Plus方案對于實驗室設(shè)備、藥物資源和人力資源的要求限制了該方案的推廣。

二、WHO《2006年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[3]和《2008年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[10]

(一)《2006年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[3]背景及主要建議

自從DOTS-Plus方案實施以來，在秘魯、拉脫維亞等國家取得了較好的治療效果。然而，據(jù)WHO預(yù)計，MDR-TB新發(fā)患者以每年30萬～60萬例的數(shù)量增長，并且大多數(shù)患者不能得到GLC管理下的正確治療。MDR-TB再次成為亟待解決的問題，因此《2006年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[3]應(yīng)運(yùn)而生。

在這樣的背景下，以及在WHO于2003年提出的《結(jié)核病治療：國家規(guī)劃指南》[11]的基礎(chǔ)上，《2006年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[3]為MDR-TB的治療方案提供了新的指導(dǎo)。該指南提出將MDR-TB的治療分為2個階段：第一階段為注射劑應(yīng)用的強(qiáng)化期；第二階段為注射劑停用之后的鞏固期。MDR-TB治療方案應(yīng)該至少包括4種有效或基本有效的藥物，同時注射劑(氨基糖苷類或卷曲霉素)至少使用6個月，且痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少再使用4個月?？菇Y(jié)核藥物治療療程應(yīng)在痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后再持續(xù)至少18個月。在核心方案的藥物組成上，包括吡嗪酰胺和(或)乙胺丁醇、一種氟喹諾酮類藥物、一種注射劑和一種二線口服抑菌藥物。對于不同的患者組別，指南提出了不同的推薦治療策略。

同時，盡管外科手術(shù)對于MDR-TB的治療在DOTS方案問世后較少采用，但是手術(shù)切除對于一部分患者仍是一種有效并且安全的治療方式。術(shù)前應(yīng)給予患者至少2個月《2006年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[3]推薦的MDR-TB治療方案，并在術(shù)后1～2 d后繼續(xù)進(jìn)行抗結(jié)核藥物治療[3]。

(二)《2008年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[10]背景及主要建議

廣泛耐藥結(jié)核病(extensively drug-resistant tuberculosis，XDR-TB)是指除對異煙肼、利福平耐藥外，對任意一種氟喹諾酮類藥物及3種二線注射類藥物中的至少一種(阿米卡星、卷曲霉素或卡那霉素)耐藥。2006年以來，XDR-TB已在全球所有地區(qū)被發(fā)現(xiàn)，約占MDR-TB患者的10%，其治療效果比MDR-TB更差[12-13]。XDR-TB的出現(xiàn)對全球公共衛(wèi)生和結(jié)核病防控造成了嚴(yán)重威脅。南非Gandhi等[13]的隊列研究顯示，98%并發(fā)HIV感染的XDR-TB患者將會死亡，中位死亡時間僅為標(biāo)本收集后16 d。因此，《2008年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[10]是在《2006年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[3]的基礎(chǔ)上進(jìn)行的緊急修訂和更新[10]。

該指南主要針對的人群是MDR-TB及XDR-TB患者。由于來自緊急修訂，因此缺乏大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗作為循證證據(jù)，大多基于專家意見、隊列研究和臨床經(jīng)驗。MDR-TB治療方案遵循《2006年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[3]建議的總療程為痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少18個月的方案，且環(huán)丙沙星不再作為抗結(jié)核藥物；而對于XDR-TB患者，強(qiáng)化治療期延長至12個月甚至全程，并建議使用新一代氟喹諾酮類藥物，聯(lián)合使用以往較少使用的第4組藥物和至少2種第5組藥物，并且對這類患者可考慮采用大劑量異煙肼療法，必要時進(jìn)行外科輔助手術(shù)治療，在改善治療方案的同時加強(qiáng)感染控制措施等。

(三)實施情況

《2010年全球結(jié)核病監(jiān)測報告：耐多藥和廣泛耐藥結(jié)核病》[14]顯示，自從《2006年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[3]建議的總療程為痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后至少18個月的方案提出以來，總體的治療成功率約為60%，較之前DOTS-Plus方案實施后58%的治療成功率有所提高，但仍然偏低。由于MDR-TB高負(fù)擔(dān)國家大多存在資源不足和經(jīng)濟(jì)條件限制等問題，在2008年新出現(xiàn)的MDR-TB患者中只有約1%的患者得到GLC組織的支持治療。

三、《2011年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[4]

(一)問世背景

2009—2010年間，世界范圍內(nèi)進(jìn)行的幾項大型臨床試驗顯示，長于20個月的抗結(jié)核藥物治療可以達(dá)到69%～70%的MDR-TB治愈率[15-17]，另外在迎接第62屆世界衛(wèi)生大會的契機(jī)下，WHO《2011年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[4]制定完成。

同時，分子診斷技術(shù)在這幾年間取得重大突破：2008年WHO批準(zhǔn)了用來檢測耐藥結(jié)核病的線性探針技術(shù)(line probe assays，LPA)；Xpert MTB/RIF在2010年得到了WHO的認(rèn)可，并被建議作為一線診斷技術(shù)來協(xié)助MDR-TB的管理[4]。因此，《2011年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[4]鼓勵更廣泛地使用分子技術(shù)進(jìn)行快速藥敏試驗，以檢測出對利福平耐藥的結(jié)核病患者，并提供相應(yīng)適當(dāng)?shù)闹委煛?/p>

2014年，WHO批準(zhǔn)新的《2015年全球終止結(jié)核病戰(zhàn)略》[18]，計劃至2035年在全球終結(jié)結(jié)核病。因此，WHO《2014年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[19]講述了如何執(zhí)行WHO有關(guān)MDR-TB管理的既定政策[19]。

(二)主要建議

《2011年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[4]與《2008年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[10]相比，核心治療方案由“至少有4種有效或基本有效的藥物”改為“使用吡嗪酰胺加上至少4種有效或基本有效的二線抗結(jié)核藥物”；并且強(qiáng)化治療期增加2個月(共8個月)，總療程為至少20個月。在核心方案的藥物組成上，應(yīng)包括吡嗪酰胺，一種氟喹諾酮類藥物，一種注射劑，乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)和環(huán)絲氨酸(或?qū)Π被畻钏?。

2013年《國際防癆與肺部疾病聯(lián)合會耐藥結(jié)核病臨床和操作管理指南》[6]、《2014年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[19]的建議與《2011年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[4]提出的MDR-TB治療方案基本一致，其中《2014年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南伙伴手冊》[19]指出治療方案中可加用乙硫異煙胺或丙硫異煙胺。

(三)實施情況

基于WHO長程療法所進(jìn)行的幾項研究[15-17]，雖然提供了患者的基本特點(diǎn)，但缺少治療結(jié)果和總體死亡率等重要數(shù)據(jù)，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量低，并不能應(yīng)用于發(fā)病率和醫(yī)療水平不同的所有結(jié)核病流行地區(qū)。因此，長程療法的實施并未取得想象中的療效。

該方案的規(guī)劃管理效果不佳，總體MDR-TB患者治愈率僅為54%左右[1]，對于初次治療的患者治愈率也不足80%[15]。由于治療時間長，患者往往耐受性差，治療過程和預(yù)后難以監(jiān)測，使用的4種二線抗結(jié)核藥物和吡嗪酰胺的藥物不良反應(yīng)明顯，氟喹諾酮類藥物和吡嗪酰胺耐藥性也明顯增加。以我國為例，在MDR-TB患者中，2015年的數(shù)據(jù)顯示吡嗪酰胺的耐藥率為50%[20]，2010年數(shù)據(jù)顯示對莫西沙星耐藥率為42.3%[21]。

四、WHO《2016年耐藥結(jié)核病治療指南》[5]

(一)WHO新短程化療方案問世背景

在長程療法治愈率低、不良反應(yīng)大的情況下，9～12個月的短程MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案得到推廣，在亞洲和非洲陸續(xù)進(jìn)行的幾項前瞻性研究中，該方案的優(yōu)越性也得到證實。目前，短程MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案對MDR-TB的治愈率可達(dá)到87%～90%[22-25]，較長程療法約54%的治愈率明顯提高[1]，且短程方案的治療失敗率和不良事件較長程療法發(fā)生率低。

(二)主要建議

目前推薦的方案中，首先是4～6個月的強(qiáng)化期，包括以下7種藥物：加替沙星(或莫西沙星)、卡那霉素、丙硫異煙胺、氯法齊明、高劑量異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇；接下來5個月為鞏固期：采用加替沙星(或莫西沙星)、氯法齊明、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的四聯(lián)療法。氯法齊明被推薦作為MDR-TB治療方案的核心二線藥物，利奈唑胺也有較大應(yīng)用價值，而對氨基水楊酸由《2011年耐藥結(jié)核病規(guī)劃管理指南》[4]中推薦的核心藥物之一變更為附加藥物。2016年10月，WHO發(fā)布了關(guān)于德拉馬尼的新政策，德拉馬尼現(xiàn)在也可以用于6～17歲的患者，進(jìn)行為期至少20個月的長程治療[26]。目前，貝達(dá)喹啉仍然只為成人推薦[27]。

然而，在使用該方案之前，首先應(yīng)對人群進(jìn)行嚴(yán)格的藥敏試驗，剔除對核心方案藥物耐藥的患者，肺外結(jié)核患者、妊娠婦女等也不能應(yīng)用該方案。Aung等[22]提出，這類耐藥的患者治愈率欠佳，尤其是高度耐藥患者。鑒于該方案適宜人群有限，對核心方案藥物耐藥的人群，仍然采用至少20個月的長程療法。

(三)實施情況

《2016年耐藥結(jié)核病治療指南》[5]顯示，該方案可用于全球所有國家和地區(qū)，而對方案所用藥物耐藥率高的地區(qū)需要進(jìn)一步仔細(xì)評估。然而該方案的普及性仍受到爭議[28]：首先，一部分患者并不符合WHO的入選標(biāo)準(zhǔn)，且完整的藥敏試驗由于醫(yī)療資源受到限制，并不能普及；從藥物使用角度看，9～12個月的短程MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案的藥物使用和長程療法差別不大，主要的區(qū)別是氟喹諾酮類藥物中最佳選擇為莫西沙星[29]，并用氯法齊明替代環(huán)絲氨酸[30]。再者，該指南的制定之初基于的研究局限于幾個特定的亞洲與非洲國家，不是所有MDR-TB和XDR-TB流行地區(qū)的代表。

最新的《2017年全球結(jié)核病報告》[1]顯示，截至2016年，至少35個國家引進(jìn)了短程治療MDR-TB和RR-TB的方案。為了改善MDR-TB和XDR-TB的轉(zhuǎn)歸，截至2017年6月，89個國家和地區(qū)已經(jīng)使用貝達(dá)喹啉，54個國家已經(jīng)使用德拉馬尼。相較于長程療法每例患者2000～5000美元的醫(yī)療投入，短程治療方案將每例患者的醫(yī)療投入降低至1000 美元。除外亞洲與非洲國家的臨床試驗，歐美地區(qū)進(jìn)行的臨床推廣也表明短程方案具有較好的治療效果[31-32]。隨著新藥和新方案的出臺，WHO認(rèn)為有必要開展積極的結(jié)核病藥物安全性監(jiān)測和管理，即對使用新的抗結(jié)核藥物的患者進(jìn)行積極和系統(tǒng)的臨床和實驗室評估。另外，對于德拉馬尼和貝達(dá)喹啉是否可用于短程MDR-TB核心方案的藥物組成，目前并無可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，還需要開展進(jìn)一步研究。

總 結(jié)

近年來，在國際指南和治療方案的推行下，MDR-TB的治愈率已經(jīng)得到明顯提高，在全球部分地區(qū)得到有效控制。然而耐藥性仍然是全球結(jié)核病控制的一個主要威脅，耐藥結(jié)核病死亡率高且治療成本高昂。此外，完全耐藥或經(jīng)普通治療方案不可治愈結(jié)核病的發(fā)展已經(jīng)引發(fā)了新一輪的挑戰(zhàn)。我國作為MDR-TB高負(fù)擔(dān)國家，尚未開展最新的9～12個月短程MDR-TB標(biāo)準(zhǔn)化療方案的研究。基于我國醫(yī)療水平現(xiàn)狀，藥敏試驗的開展不到位和醫(yī)療資源的不均衡，都使得短程方案的推行延遲，因此針對我國國情的MDR-TB治療方案亟待出臺和推廣。

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