重視結(jié)核病病原學(xué)檢查 規(guī)范肺結(jié)核診療行為

譚守勇

結(jié)核病以肺結(jié)核為主，是嚴(yán)重危害人民群眾身體健康的重大傳染病之一。目前，我國仍是全球30個結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家之一，每年新發(fā)結(jié)核病患者約90萬例，位居全球第3位。2010年我國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查顯示：15歲以上人群活動性肺結(jié)核患病率為459/10萬，而涂陽肺結(jié)核患病率為66/10萬，菌陽肺結(jié)核患病率僅為119/10萬[1]。與2000年相比，2010年全國活動性、涂陽和菌陽肺結(jié)核患病率均呈下降趨勢。其中，活動性肺結(jié)核患病率年遞降率為0.2%，涂陽肺結(jié)核患病率年遞降率為9.0%，菌陽肺結(jié)核患病率年遞降率為 5.8%。而在有癥狀的臨床確診肺結(jié)核患者中，痰檢率僅為38.2%。以上數(shù)據(jù)提示，我國經(jīng)病原學(xué)確診肺結(jié)核患者的比率低于25.9%，對有癥狀患者查痰率低。盡管廣大醫(yī)務(wù)工作者付出了巨大的努力，但我國活動性肺結(jié)核仍未見明顯下降。其原因何在？是否目前我國相當(dāng)一部分菌陰肺結(jié)核患者為過診，或者我國部分菌陰肺結(jié)核患者未能得到病原學(xué)確診，甚至未得到及時治療而在社會上流行，使我國結(jié)核病疫情居高不下。因此，我國《“十三五”結(jié)核病防治規(guī)劃》明確提出，要求肺結(jié)核患者病原學(xué)陽性率達(dá)到50%以上；同時定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)要具備結(jié)核病痰涂片檢測、痰培養(yǎng)檢測及結(jié)核病分子生物學(xué)診斷能力，地市級定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)還要具備藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)和菌種鑒定能力[2]。因此，我們要重視結(jié)核病病原學(xué)診斷，規(guī)范診療行為；加強(qiáng)對結(jié)核病患者的發(fā)現(xiàn)能力，減少結(jié)核病在社區(qū)傳播。

一、 重視病原學(xué)診斷

目前，我國肺結(jié)核診斷原則仍參照2008年制定的《肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)》(WS288-2008)[3]，即以細(xì)菌學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查為主，結(jié)合胸部影像學(xué)、流行病學(xué)和臨床表現(xiàn)，以及必要的輔助檢查及鑒別診斷，進(jìn)行綜合分析后做出診斷。咳嗽和咳痰≥2周或咯血是發(fā)現(xiàn)和診斷肺結(jié)核的重要線索。因此，病原學(xué)診斷是肺結(jié)核診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于患者留取的標(biāo)本不合格，基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)設(shè)施設(shè)備不足，以及實(shí)驗(yàn)室工作人員操作欠規(guī)范，使我國肺結(jié)核診斷過分依賴于影像學(xué)。

1.影像學(xué)是早期發(fā)現(xiàn)結(jié)核病的重要工具。由于痰抗酸桿菌檢查受到多方面制約，因而，很多學(xué)者提出建立涂陰肺結(jié)核綜合診斷模型[4-6]。筆者縱觀其診斷模式，仍以影像學(xué)的診斷為主導(dǎo)。然而，由于肺部是一個三維結(jié)構(gòu)，而影像往往以二維圖像顯示；影像學(xué)診斷時同一閱片人及不同閱片人之間對同一患者的診斷結(jié)果存在差異；肺結(jié)核影像診斷的特異性較低；缺乏普遍接受的報告制度；難以確定疾病活動性等[7]，因此制約了影像學(xué)在肺結(jié)核診斷中的作用。特別是菌陰肺結(jié)核臨床特征較少[8-9]，有時僅表現(xiàn)為肺部陰影。其中孤立的肉芽腫結(jié)節(jié)、不規(guī)則腫塊樣影、段性及大葉性實(shí)變、多發(fā)性結(jié)節(jié)、彌漫的雪花狀影，以及是否并發(fā)免疫功能低下等問題均是影像診斷的難點(diǎn)。一項(xiàng)研究對43例經(jīng)臨床或病理證實(shí)的以結(jié)核瘤為表現(xiàn)的肺結(jié)核患者行CT掃描觀察，發(fā)現(xiàn)被誤診為肺癌者有36例，誤診率為83.7%[10]。可見，CT檢查將會減少肺結(jié)核影像學(xué)診斷的漏診。CT顯示其影像特點(diǎn)有一定的優(yōu)勢，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查、隨訪或穿刺活檢，可以提高診斷準(zhǔn)確率。

2.注意排除非結(jié)核分枝桿菌肺病。隨著我國肺結(jié)核疫情得到有效控制，非結(jié)核分枝桿菌肺病有所增加。我國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查結(jié)果顯示，非結(jié)核分枝桿菌在可疑肺結(jié)核患者的分枝桿菌分離株中占 22.9%，較 1990年的4.9%、2000年的11.1%明顯升高[11]。這可能與患者接觸富含非結(jié)核分枝桿菌的水(生活用水)、土壤(園藝)和氣溶膠(淋浴、浴缸)等有關(guān)。筆者的前期研究提示，2010—2012 年在廣州市2個區(qū)結(jié)核病防治機(jī)構(gòu)診治的疑似肺結(jié)核患者中，19.1%的痰涂片及培養(yǎng)抗酸桿菌陽性者為非結(jié)核分枝桿菌感染[12]。因此，應(yīng)在涂陽和培養(yǎng)有分枝桿菌生長的患者中及時開展菌種鑒定，特別是有免疫功能低下或肺部基礎(chǔ)疾病的患者。

3.重視藥物放大效應(yīng)。通常一個標(biāo)本從細(xì)菌學(xué)檢查開始至培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)報告的時間約為2個多月。然而，如若患者耐藥，則有可能延誤對耐藥結(jié)核病的診斷，甚至誘發(fā)耐多藥結(jié)核病的產(chǎn)生。耐藥的放大效應(yīng)指在已經(jīng)耐藥的結(jié)核病患者中采取含耐藥藥物的方案進(jìn)行治療時，導(dǎo)致其對新的抗結(jié)核藥物的耐藥。筆者早期研究顯示，15例單耐異煙肼或利福平患者中采用含異煙肼和利福平方案治療2個月后，8例發(fā)生耐多藥[13]。因此，臨床上對肺結(jié)核患者應(yīng)盡早進(jìn)行異煙肼和利福平耐藥基因檢測，盡快采用針對異煙肼或利福平耐藥的治療方案，防止產(chǎn)生繼發(fā)性耐多藥。

二、規(guī)范診療行為，及早發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核

醫(yī)療機(jī)構(gòu)對肺結(jié)核可疑者應(yīng)進(jìn)行如下檢查：(1)痰抗酸桿菌涂片鏡檢3次；(2)痰分枝桿菌培養(yǎng)及菌種鑒定；(3)胸部X線攝影，必要時進(jìn)行肺部CT掃描[14]。因此，痰細(xì)菌病原學(xué)檢查十分重要。在疑似肺結(jié)核患者中，可使用痰、誘導(dǎo)痰、支氣管肺泡灌洗液或支氣管活檢標(biāo)本進(jìn)行檢測。

1.提高痰液標(biāo)本合格率。痰液標(biāo)本是臨床實(shí)踐中最容易采集、陽性率較高的標(biāo)本。然而，痰標(biāo)本陽性率高低與留取的痰標(biāo)本質(zhì)量相關(guān)。痰液標(biāo)本分為即時痰、清晨痰及夜間痰。由于分枝桿菌抗酸性是菌體內(nèi)的分枝菌酸、RNA蛋白及其細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性相結(jié)合的綜合反應(yīng)，即抗酸性的強(qiáng)弱除與細(xì)菌細(xì)胞壁的完整性有關(guān)以外，還與其細(xì)菌成熟和衰老程度有關(guān)。合格的痰標(biāo)本應(yīng)是膿樣、干酪樣或膿性黏液樣性質(zhì)的痰液，痰量以3～5 ml為宜。因此，在臨床上如高度懷疑患者為肺結(jié)核時，應(yīng)首先留取膿樣、干酪樣或膿性黏液樣痰液標(biāo)本做抗酸染色及痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)。特別是現(xiàn)在處于標(biāo)本“條碼時代”(標(biāo)本盒采用條碼標(biāo)識)，臨床醫(yī)生要指導(dǎo)患者除了正確留取痰液標(biāo)本外，還要注意標(biāo)本留取時間及先后。在臨床上通過醫(yī)生指導(dǎo)，大多數(shù)患者能排出合格的痰液。

2.開展支氣管沖洗液檢查。臨床上大約40%的活動性肺結(jié)核患者沒有咳嗽、咳痰癥狀，較難留取合格的痰液標(biāo)本。因此，應(yīng)在高度疑似肺結(jié)核患者中開展支氣管沖洗液檢查。一方面，對胸部影像學(xué)檢查顯示肺部小病灶或彌漫性改變，影像學(xué)診斷困難的患者，可明確肺結(jié)核診斷；另一方面，可及時發(fā)現(xiàn)氣管結(jié)核并進(jìn)行診斷及局部治療。有學(xué)者對高度疑似肺結(jié)核患者進(jìn)行超聲霧化誘導(dǎo)痰液標(biāo)本及支氣管鏡下取痰標(biāo)本進(jìn)行比較，結(jié)果顯示超聲霧化誘導(dǎo)痰標(biāo)本合格率為82.4%，而支氣管鏡下取痰標(biāo)本合格率為100.0%；霧化取痰標(biāo)本涂片和培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌的陽性率分別為19.1% 和25.8%，而支氣管鏡下取痰標(biāo)本涂片和培養(yǎng)結(jié)核分枝桿菌的陽性率分別為35.2%和38.9%[15]。因此，支氣管鏡下取痰是獲得合格痰液標(biāo)本和確診可疑肺結(jié)核患者的可靠方法之一。然而，也有學(xué)者提出，雖然誘導(dǎo)痰和支氣管沖洗術(shù)對痰涂片陰性的診斷都有價值，但高滲鹽水誘導(dǎo)痰可在1 d或連續(xù)2 d內(nèi)重復(fù)2次或3次[16]。但是筆者認(rèn)為，在高滲鹽水誘導(dǎo)痰液標(biāo)本檢查陰性的情況下，應(yīng)及時開展支氣管沖洗液檢查，以減少肺結(jié)核的誤診率。

3.注意抗生素對分枝桿菌檢測的影響。疑似肺結(jié)核患者指具有結(jié)核中毒癥狀(低熱、乏力、盜汗等)，或伴呼吸道癥狀者(咳嗽、咳痰2周以上，或伴咯血)，或通過健康體檢發(fā)現(xiàn)肺部陰影而疑似肺結(jié)核者。然而，肺結(jié)核患者常繼發(fā)肺部感染。同樣，臨床上大多數(shù)患者均在社區(qū)發(fā)現(xiàn)。因而，對于痰涂片及培養(yǎng)陰性的疑似肺結(jié)核患者，應(yīng)首先區(qū)分患者是否為社區(qū)獲得性肺炎。應(yīng)進(jìn)行抗炎治療2周后進(jìn)行胸部影像學(xué)復(fù)查?！吨袊扇松鐓^(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》明確指出，肺結(jié)核不屬于社區(qū)獲得性肺炎范疇；對于社區(qū)獲得性肺炎建議采用經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。無論是否有基礎(chǔ)疾病或65歲以上人群，呼吸喹諾酮類藥物均為首選藥物[17]。然而，呼吸喹諾酮類藥物對抗酸桿菌有殺菌作用。因此，對于高度疑似肺結(jié)核患者，不能采用呼吸喹諾酮類藥物進(jìn)行結(jié)核病診斷與鑒別診斷；其次，在治療前曾服用呼吸喹諾酮類藥物的患者容易出現(xiàn)痰結(jié)核分枝桿菌檢查假陰性。有學(xué)者曾總結(jié)103例誤診為社區(qū)獲得性肺炎的肺結(jié)核患者臨床特點(diǎn)，分析氟喹諾酮類抗生素對肺結(jié)核診斷的影響。結(jié)果顯示，氟喹諾酮組臨床癥狀以緩解及持續(xù)為主，非氟喹諾酮組以持續(xù)及進(jìn)展為主；氟喹諾酮組影像學(xué)轉(zhuǎn)歸以吸收為主，非氟喹諾酮組則以持續(xù)為主，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。氟喹諾酮組患者肺結(jié)核延誤診斷時間為14～332 d，平均91 d，確診前使用抗生素時間為3～101 d，平均28 d，均明顯高于非氟喹諾酮組(P=0.001，P=0.000)。氟喹諾酮組在肺結(jié)核延誤診斷時間及確診前使用抗生素時間明顯高于非氟喹諾酮組(P=0.000)[18]。因此，對于疑似肺結(jié)核患者在診斷前不能采用對抗酸桿菌有殺菌作用的藥物，以降低延遲診斷率，避免造成患者在社區(qū)中傳播。

綜上所述，臨床醫(yī)生要按照肺結(jié)核門診診療規(guī)范、臨床路徑和結(jié)核病防治工作規(guī)范等有關(guān)技術(shù)指南的要求，重視結(jié)核病病原學(xué)診斷，規(guī)范對肺結(jié)核患者的診療；加強(qiáng)醫(yī)療質(zhì)量控制，減少耐藥發(fā)生，降低結(jié)核病危害。

[1] 全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查技術(shù)指導(dǎo)組, 全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查辦公室. 2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報告. 中國防癆雜志, 2012, 34(8): 485-508．

[2] 中華人民共和國國務(wù)院辦公廳. 國務(wù)院辦公廳關(guān)于印發(fā)“十三五”全國結(jié)核病防治規(guī)劃的通知[EB/OL]. (2017-02-01)[2018-01-09].http://www.gov.cn/zhengce/content/2017-02/16/content_5168491. htm.

[3] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)(WS288-2008). 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2008.

[4] Aguiar FS, Almeida LL, Ruffino-Netto A, et al. Classification and regression tree (CART) model to predict pulmonary tuberculosis in hospitalized patients. BMC Pulm Med, 2012, 12: 40.

[5] 溫文沛, 許慶敏, 梁國添. 涂陰肺結(jié)核綜合診斷教學(xué)模型建立及初步評價. 廣東醫(yī)學(xué), 2011, 32(7): 845-847.

[6] Deng C, Lin M, Hu C, et al. Exploring serological classification tree model of active pulmonary tuberculosis by magnetic beads pretreatment and MALDI-TOF MS analysis. Scand J Immunol, 2011, 74(4): 397-405.

[7] 林媛, 譚守勇. 老年菌陰肺結(jié)核診斷評分系統(tǒng)的建立. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 31(3): 374-377.

[8] World Health Organization. Chest radiography in tuberculosis detection: summary of current WHO recommendations and guidance on programmatic approaches. Geneva: World Health Organization, 2016.

[9] 周新華. 重視肺結(jié)核及其并發(fā)病變的影像學(xué)分析與診斷. 中國防癆雜志, 2017, 39(6): 552-554.

[10] 方偉軍, 劉慶余, 張穎, 等. 腫瘤型肺結(jié)核的CT影像學(xué)表現(xiàn)及誤診分析. 實(shí)用臨床醫(yī)學(xué), 2012, 13(6): 81-84.

[11] 王宇. 全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查資料匯編.北京: 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社, 2011: 15-18.

[12] 童莉, 譚守勇, 劉志輝, 等. 廣州市越秀區(qū)及海珠區(qū)非結(jié)核分枝桿菌流行狀況. 實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 31(13): 2211-2213.

[13] 譚守勇, 丁秀秀, 譚耀駒, 等. 異煙肼和利福平治療方案對單耐異煙肼或利福平肺結(jié)核患者的治療效果. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2014, 37(12): 915-918.

[14] 中華人民共和國衛(wèi)生部. 肺結(jié)核門診診療規(guī)范(2012年版). 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版), 2013, 5(3): 73-75.

[15] 劉靜莉, 金發(fā)光, 傅恩清, 等. 比較超聲霧化誘痰與支氣管鏡下取痰技術(shù)在可疑肺結(jié)核診斷中的應(yīng)用價值. 中華肺部疾病雜志(電子版), 2016, 9(1): 69-70.

[16] Gopathi NR, Mandava V, Namballa UR, et al. A comparative study of induced sputum and bronchial washings in diagnosing sputum smear negative pulmonary tuberculosis. J Clin Diagn Res, 2016, 10(3): OC07-OC10.

[17] 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會. 中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版). 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2016, 39(4): 253-279.

[18] 邱嫻, 李理, 徐虹, 等. 氟喹諾酮類抗菌藥物對肺結(jié)核診斷的影響——103例誤診為社區(qū)獲得性肺炎肺結(jié)核的臨床分析. 中國感染與化療雜志, 2013, 13(4): 261-265.