脂肪因子Chemerin與代謝相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

鄭曉娟, 安秀琴, 楊 斐, 劉近春

山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院消化內(nèi)科,太原 030001

Chemerin是一種新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因子，是G蛋白偶聯(lián)受體人趨化因子受體 1(CMKLR1/ chemR23)的配體配體[1]。Chemerin在肝臟和脂肪組織中高表達(dá)，其循環(huán)水平與體質(zhì)指數(shù)(BMI)、三酰甘油、血壓等密切相關(guān)[2]。 Chemerin表達(dá)、分泌、活化及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等受到嚴(yán)格調(diào)控。Chemerin一般以其不活躍的前體形式prochemerin存在于循環(huán)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生凝血、纖溶、炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)等時(shí)，其前體經(jīng)蛋白酶水解為具有生物活性的chemerin[3]。Chemerin通過(guò)與其受體CMKLR1、G蛋白偶聯(lián)受體(GPR1)、C-C類(lèi)趨化因子受體樣蛋白2(CCRL2)結(jié)合而發(fā)揮作用。

代謝綜合征(metabolic syndrom, MS)主要臨床改變包括中心性肥胖、糖尿病或糖損害、高血壓和血脂異常。胰島素抵抗(IR)是MS的常見(jiàn)病理生理基礎(chǔ)。隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變，MS的患病率增加[4]。在人體中，循環(huán)chemerin水平是與MS多個(gè)組分密切相關(guān)，包括BMI、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和血壓等。

1 Chemerin與炎癥的關(guān)系

在多種炎癥相關(guān)疾病中，循環(huán)chemerin水平增高[5-8]。Chemerin最初是以炎癥因子被發(fā)現(xiàn)的[9-10]。研究[3]發(fā)現(xiàn)，chemerin可促進(jìn)表達(dá)CMKLR1的白細(xì)胞趨化，如未成熟的樹(shù)突細(xì)胞、未成熟的髓系樹(shù)突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞等，且chemerin可激活樹(shù)突細(xì)胞。Luangsay等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在急性病毒性肺炎小鼠模型中，chemR23可抑制肺部炎癥反應(yīng)并增強(qiáng)肺部抗病毒能力；在酵母聚糖誘導(dǎo)的小鼠腹膜炎中，用chemerin進(jìn)行干預(yù)后，促炎介質(zhì)表達(dá)減少、中性粒細(xì)胞減少63%、單核巨噬細(xì)胞減少62%[5]。Parlee等[12]研究表明，腫瘤壞死因子α(TNF-α)可促進(jìn)脂肪細(xì)胞合成和分泌prochemerin。Chemerin在巨噬細(xì)胞高表達(dá)[13]，而血清chemerin與促炎因子白細(xì)胞介素6(IL-6)、TNF-α等正相關(guān)[14]。在炎癥性腸病患者中，循環(huán)中chemerin水平增高，說(shuō)明chemerin可能在潰瘍性結(jié)腸炎以及克羅恩病中發(fā)揮促炎效應(yīng)[6]。Luangsay等[11]在小鼠急性肺炎模型中發(fā)現(xiàn)，chemerin具有促炎和抗炎雙重作用。Rourke[15]指出，chemerin作為脂肪生成、糖代謝和炎癥的重要調(diào)節(jié)物，在巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)脂肪組織中起重要作用。Chemerin通過(guò)其受體表現(xiàn)抗炎特性或者促炎特性，這可能與在不同炎癥階段，chemerin不同同分異構(gòu)體所占主導(dǎo)地位有關(guān)。

2 Chemerin與肥胖的關(guān)系

研究[16-17]表明，與肥胖相關(guān)的代謝性疾病由炎癥細(xì)胞(主要為脂肪組織中的巨噬細(xì)胞)聚集加重慢性低度炎癥，釋放炎癥介質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致脂肪組織炎癥進(jìn)展。這種低度炎癥是IR和相關(guān)代謝并發(fā)癥如2型糖尿病和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。而chemerin由白色脂肪組織分泌，與脂肪含量和分布密切相關(guān)，并可影響脂肪組織的分化以及參與低級(jí)炎癥反應(yīng)。

Chemerin已被證明與肥胖密切相關(guān)[17]。Chemerin影響肥胖的可能機(jī)制如下：首先，chemerin能促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化與代謝；其次，chemerin在一定程度上能抑制脂肪分解；此外，chemerin可能參與炎癥免疫反應(yīng)。研究[18]表明，肥胖人或肥胖動(dòng)物中，循環(huán)chemerin水平均提高，且與MS的各指標(biāo)正相關(guān)。肥胖患者脂肪組織中聚集著大量表達(dá)CMKLR1的白細(xì)胞，包括未成熟的樹(shù)突細(xì)胞、 巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞[19]。研究[20]表明，血清chemerin水平與BMI正相關(guān)。Fatima等[7]發(fā)現(xiàn)，肥胖患者中BMI大于25 kg/m2者的血清chemerin水平明顯高于BMI低于25 kg/m2患者。研究[21]發(fā)現(xiàn)，相比消瘦人群，在肥胖患者中，尤其是伴有IR的患者中，chemerin受體CMKLR1的表達(dá)水平上升；而且CMKLR1高表達(dá)的個(gè)體腹部脂肪堆積更多，代謝標(biāo)志物水平上升。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[22]顯示，在糖耐量正常的動(dòng)物中，內(nèi)臟脂肪chemerin的基因表達(dá)比皮下脂肪更多，而內(nèi)臟脂肪堆積與肥胖的相關(guān)性更為顯著。血清chemerin與腰臀比正相關(guān)[23]。磁共振量化內(nèi)臟脂肪后發(fā)現(xiàn)，內(nèi)臟脂肪與2型糖尿病高危個(gè)體編碼chemerin的RARRES2基因變異密切相關(guān)[24]。另外，研究[18,25]發(fā)現(xiàn)，在接受減肥手術(shù)的病態(tài)肥胖(BMI>40 kg/m2或 BMI≥35 kg/m2，合并危及生命的心肺疾病或嚴(yán)重糖尿病)患者中，chemerin血清濃度的持續(xù)降低與體質(zhì)量減輕及代謝參數(shù)的改善相關(guān)。

3 Chemerin與多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)的關(guān)系

PCOS是女性常見(jiàn)的內(nèi)分泌代謝疾病，5%～10%的育齡婦女患有此病[26]。Chemerin可能在PCOS的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用。研究[8]表明，與對(duì)照組相比，高雄激素PCOS患者血清chemerin顯著提高。在肥胖女性和患有PCOS的患者中發(fā)現(xiàn)，血清中chemerin的水平較高，而經(jīng)二甲雙胍治療后降低[8]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[27]表明，重組chemerin可抑制正常小鼠顆粒細(xì)胞基礎(chǔ)雌二醇的分泌以及卵泡刺激素誘導(dǎo)的孕酮和雌二醇的分泌，表明chemerin及其受體在卵泡的生長(zhǎng)成熟中發(fā)揮重要作用。在雙氫睪酮誘導(dǎo)的PCOS小鼠模型中，CMKLR1缺乏可顯著改善PCOS小鼠臨床癥狀及卵巢基因的表達(dá)，較野生型小鼠能維持相對(duì)正常的發(fā)情周期，也有更高的雌激素和孕激素水平[28]，這可能與chemerin可以抑制類(lèi)固醇的分泌有關(guān)。類(lèi)固醇生成的關(guān)鍵酶，如急性調(diào)節(jié)蛋白、細(xì)胞色素P450、3β-類(lèi)固醇脫氫酶等在CMKLR1敲除的小鼠中表達(dá)都下調(diào)[29]。此外，研究[30]發(fā)現(xiàn)，CMKLR1可由人類(lèi)子宮產(chǎn)生和表達(dá)，可出現(xiàn)在蛻膜細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞及絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞，而非蛻膜內(nèi)皮細(xì)胞；CMKLR1在子宮蛻膜化時(shí)上調(diào)，表明其在懷孕早期血管重建中扮演重要角色。

4 Chemerin與糖尿病的關(guān)系

脂肪組織通過(guò)釋放各種脂肪因子影響內(nèi)分泌活動(dòng)或參與機(jī)體炎癥，而炎癥是IR和糖尿病的發(fā)展的核心環(huán)節(jié)。Chemerin在這個(gè)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[31]。Weigert等[32]發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中，C反應(yīng)蛋白高的患者chemerin水平更高。Chemerin可通過(guò)介導(dǎo)IR[24]及調(diào)節(jié)肝細(xì)胞、肌細(xì)胞等靶組織對(duì)胰島素的敏感性[33]來(lái)影響糖脂代謝及炎癥過(guò)程。體外研究[34]中發(fā)現(xiàn)，胰島素也可影響chemerin的分泌，長(zhǎng)時(shí)間胰島素注射可使人類(lèi)脂肪組織外植體中chemerin的分泌增加。經(jīng)二甲雙胍或吡格列酮治療后，糖尿病患者血漿chemerin水平降低[35]。其中，吡格列酮可通過(guò)作用于過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ (PPAR-γ)來(lái)改善血糖水平，而PPAR-γ參與調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞脂質(zhì)沉積及細(xì)胞因子分泌[32]。

然而，chemerin與2型糖尿病是否相關(guān)仍有爭(zhēng)議。研究[36]表明，在3T3-L1脂肪細(xì)胞中，chemerin可通過(guò)胰島素信號(hào)通路影響葡萄糖的攝取，表明chemerin可調(diào)節(jié)脂肪組織的胰島素敏感性，增加chemerin濃度，胰島素濃度下降。但該研究也表明，患者空腹胰島素(FSI)與血清chemerin正相關(guān)，即需要增加chemerin來(lái)增強(qiáng)胰島素敏感性。因此，chemerin與胰島素的關(guān)系需要進(jìn)一步的探索。

5 Chemerin與腎臟疾病的關(guān)系

IR可促進(jìn)慢性腎病的發(fā)生，即使在腎小球?yàn)V過(guò)率正常的輕到中度慢性腎臟病患者中，IR也非常普遍。氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、炎癥、維生素D缺乏等都可通過(guò)抑制胰島素受體通路PI3K-Akt通路來(lái)促進(jìn)IR。而chemerin與炎癥、IR密切相關(guān)，因此chemerin在慢性腎病中可能扮演重要角色。研究[37]發(fā)現(xiàn)，肌酐清除率、血清肌酐與血清chemerin密切相關(guān)。與健康個(gè)體相比，慢性腎臟疾病患者的血清中chemerin水平增高；終末期腎病患者進(jìn)行腎臟移植后，患者血清中的chemerin恢復(fù)正常，也提示chemerin與患者腎功能密切相關(guān)[38]。此外，與其結(jié)構(gòu)類(lèi)似的緩激肽在腎臟中高表達(dá)[3]。

6 Chemerin與心血管疾病的關(guān)系

Chemerin與心血管疾病密切相關(guān)。循環(huán)中高chemerin水平是獨(dú)立于其他心腦血管的危險(xiǎn)因素，使冠狀動(dòng)脈疾病風(fēng)險(xiǎn)和增加動(dòng)脈粥樣硬化程度增加[39]。在穩(wěn)定性心絞痛患者中，斑塊數(shù)量與chemerin正相關(guān)[40]。 Chemerin促進(jìn)心血管疾病可能與chemerin可改變內(nèi)皮黏附水平、內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)脂質(zhì)和糖的滲透，或調(diào)節(jié)E選擇素和細(xì)胞間黏附分子-1((ICAM-1)之間的相互作用等有關(guān)[41]。Chemerin還可增加基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的產(chǎn)生，而體外實(shí)驗(yàn)證明MMP在血管重塑和生長(zhǎng)中扮演重要角色[42]。此外，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度增加是心肌梗死、腦梗死等心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素。Ali等[43]研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與chemerin正相關(guān)。在一項(xiàng)對(duì)中國(guó)患者中的研究中，冠心病患者相比健康人群的血清中的chemerin水平更高[44]。Bozaoglu等[17]發(fā)現(xiàn)，MS患者chemerin水平較健康人群高，其與血壓、三酰甘油、空腹血糖、收縮壓等密切相關(guān)。Takahashi等[36]也發(fā)現(xiàn)，chemerin水平與收縮壓、三酰甘油、空腹血糖正相關(guān)，與高密度脂蛋白(HDL)負(fù)相關(guān)。此外，有研究[39]表明，血清chemerin水平與動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥正相關(guān)。

7 Chemerin與NAFLD的關(guān)系

NAFLD是MS在肝臟的主要表現(xiàn)。不同的脂肪因子可能在脂肪浸潤(rùn)的肝臟炎癥和纖維化進(jìn)展中發(fā)揮了至關(guān)重要的作用[17,45]。然而，這些脂肪細(xì)胞因子及其在NAFLD發(fā)病中的作用尚待研究。研究[12]報(bào)道，chemerin及其受體在肝臟中高表達(dá)，這表明肝臟是脂肪信號(hào)的另一個(gè)重要目標(biāo)。Chemerin在肝代謝調(diào)控中的潛在機(jī)制可能在于其對(duì)肝臟天然免疫細(xì)胞的直接作用，包括Kupffer細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。Asalah等[46]研究表明，在高脂飲食喂養(yǎng)或NAFLD大鼠中，血清chemerin逐漸增加且血清chemerin水平與肝損傷的病理組織學(xué)評(píng)分正相關(guān)。Weigert等[32]表明，肥胖患者全身血清chemerin濃度及脂肪組織增加。Asalah等[46]研究表明，與正常對(duì)照組相比，NAFLD和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者血清chemerin濃度顯著增高。此外，Zabel等[47]表明，肝硬化患者肝臟血漿chemerin增高。研究[18]表明，在病態(tài)肥胖患者中，chemerin與脂肪肝標(biāo)志物密切相關(guān)，并可在手術(shù)減肥后明顯降低。

綜上所述，chemerin與代謝相關(guān)疾病密切相關(guān)，其可能為代謝性疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。研究chemerin在代謝相關(guān)疾病中的病理生理基礎(chǔ)，或許可為延緩或治療代謝相關(guān)疾病如2型糖尿病、NAFLD、心血管疾病等提供新靶點(diǎn)。

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