吉蘭-巴雷綜合征發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

盧祖能 陽玉潔 王云甫

吉蘭-巴雷綜合征是一種自身免疫性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病，是目前世界范圍內(nèi)引起急性遲緩性癱瘓的常見疾病，其確切的病因未明，本病具有自限性，但部分患者會(huì)遺留較嚴(yán)重的后遺癥。本研究對(duì)吉蘭-巴雷綜合征的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述,以期為臨床治療提供依據(jù)。

1 概 述

吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barre Syndrome，GBS)是一種急性或亞急性起病，以周圍神經(jīng)和神經(jīng)根的脫髓鞘病變及小血管炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為病理特點(diǎn)的自身免疫性疾病，首發(fā)癥狀多為急性發(fā)生的，四肢對(duì)稱性遲緩性肌無力，部分患者還可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能障礙及呼吸肌無力，癥狀多在2～4周內(nèi)達(dá)到高峰，呈單時(shí)相自限性疾病，恢復(fù)期可持續(xù)數(shù)周、數(shù)月甚至數(shù)年，腦脊液(CSF)檢測(cè)可有蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。該病主要由體液免疫介導(dǎo)，約2/3的病例發(fā)病前3周有感染的癥狀，常為呼吸道或消化道感染，有部分患者發(fā)病前期有疫苗接種史或手術(shù)外傷史，約有40%的患者發(fā)病前并無誘因[1-2]。GBS包括急性周圍神經(jīng)病的多個(gè)亞型，GBS最常見的基本亞型是急性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病(AIDP),另一種亞型為急性運(yùn)動(dòng)軸突性神經(jīng)病(AMAN),其神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)為純運(yùn)動(dòng)，如果感覺纖維也受累，這種亞型稱為急性運(yùn)動(dòng)感覺軸突性神經(jīng)病(AMSAN)。Miller Fisher綜合征(MFS)是GBS少見的一種變異型，占GBS的3%～7.7%，患病人群以成年人為主，是以眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射減退或消失三聯(lián)征為表現(xiàn)的感染后炎癥性脫髓鞘性神經(jīng)病，MFS患者可能有面神經(jīng)和后組腦神經(jīng)受累，MFS與肢體無力和呼吸肌受累的重疊，這種形式也并不少見。有時(shí)也可見眼肌麻痹、面神經(jīng)麻痹、延髓麻痹和感覺性神經(jīng)病等幾種不同組合的頓挫型[3],除了這幾種類型外，還有急性泛自主神經(jīng)病、急性感覺神經(jīng)病等亞型。

2 病因與發(fā)病機(jī)制

2.1 前驅(qū)感染

臨床及流行病學(xué)資料顯示GBS的發(fā)病可能與空腸彎曲菌(campylobacter jejuni，CJ)的感染有關(guān)。CJ是一種革蘭陰性微需氧彎曲菌，有多種血清型，CJ可靶向作用于TLR2、TLR4、Sn、Siglec-7、Siglec-10、MGL、TREM2、LMIR5、TRIF和NLRP3等受體，使免疫系統(tǒng)被激活，產(chǎn)生相應(yīng)的抗體來對(duì)抗病原體對(duì)空腸、回腸和大腸組織的損傷。CJ的某些組分與周圍神經(jīng)的某些組分有相同的結(jié)構(gòu)域，機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)生識(shí)別錯(cuò)誤，自身免疫細(xì)胞和自身抗體對(duì)正常的周圍神經(jīng)組分進(jìn)行免疫攻擊，致周圍神經(jīng)脫髓鞘，這就是“分子模擬”機(jī)制[4]。Yuki等[5]用空腸彎曲菌的寡脂糖成功誘導(dǎo)了GBS的兔模型，其血清中有抗單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂1(GM1)的IgG抗體，電鏡下觀察兔的神經(jīng)纖維可見巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，在萎縮的軸突與髓鞘周圍之間巨噬細(xì)胞占據(jù)軸突周圍間隙，而髓鞘幾乎正常；癱瘓兔坐骨神經(jīng)甲苯胺藍(lán)染色可見髓鞘呈卵園形，有髓纖維瓦勒(wallerian)樣變性。不同類型GBS可識(shí)別不同部位的神經(jīng)組織靶位，臨床表現(xiàn)也不盡相同，但并不是所有亞型的CJ都能引起交叉反應(yīng)，只有包含與人體周圍神經(jīng)的神經(jīng)元細(xì)胞膜上的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)構(gòu)相似的脂寡糖成分的CJ亞型才會(huì)刺激人體的免疫系統(tǒng)，由免疫細(xì)胞產(chǎn)生引起上述交叉反應(yīng)的抗體而致病[6]。有研究發(fā)現(xiàn)CJ的cstII基因的Thr51變異與GBS的發(fā)生密切相關(guān)，而Asn51基因變異亞型的CJ與MFS的發(fā)病有關(guān)[7]。幽門螺桿菌(HP)的生物學(xué)性狀與CJ相似，空泡毒素是HP主要的毒力致病因子，其結(jié)構(gòu)與Na+/K+ATP酶的α亞單位有部分序列類似，故能通過交叉反應(yīng)而損傷郎飛結(jié)的離子通道而致病。Kountouras等[8]發(fā)現(xiàn)GBS患者血清中抗HP-IgG抗體滴度明顯高于對(duì)照組，且與疾病的嚴(yán)重程度成正相關(guān)。乙肝表面抗原(HBsAg)是乙肝病毒(HBV)的外殼蛋白，HBsAg一般在感染HBV 1～2周后出現(xiàn)，HBsAg的多肽與周圍神經(jīng)髓鞘的氨基酸序列有一段完全相同，故對(duì)于HBsAg(+)的人群機(jī)體可通過分子模擬機(jī)制對(duì)其共同多肽產(chǎn)生免疫反應(yīng)，導(dǎo)致周圍神經(jīng)脫髓鞘損害[9]。Kobori等[10]發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒(CMV)和單純皰疹病毒同時(shí)感染會(huì)使GBS患者發(fā)生呼吸衰竭的風(fēng)險(xiǎn)增加。肺炎支原體感染后引起的GBS與腦脊液中的抗半乳糖腦苷脂抗體相關(guān)，除了這幾種病原體外GBS的發(fā)病還與EB病毒、流感病毒、水痘—帶狀皰疹病毒、流感嗜血桿菌、HIV病毒、麻疹病毒以及最新報(bào)道的寨卡病毒(1/4000)、腸道病毒D68、伯氏疏螺旋體、登革熱病毒等病原體的感染密切相關(guān)[11-12]。

2.2 誘因

2.2.1 接種疫苗

疫苗的本質(zhì)是由病原微生物(如細(xì)菌、立克次氏體、病毒等)及其代謝產(chǎn)物經(jīng)過人工減毒、滅活或利用基因工程等方法制成的、不致病但保留其免疫原性的病毒或抗原成分。自從1976年美國發(fā)生了因使用豬流感疫苗而導(dǎo)致成年人患GBS的風(fēng)險(xiǎn)增加到8倍，GBS患者人數(shù)在短期內(nèi)增加這一事件后接種疫苗和GBS的因果關(guān)聯(lián)性判定就成為關(guān)注的熱點(diǎn)。但是到目前為止仍然沒有充分的證據(jù)能夠證明二者之間存在必然的聯(lián)系。部分人群在接種疫苗后1～2周出現(xiàn)GBS的癥狀，這可能屬于IV型遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)，變態(tài)反應(yīng)是預(yù)防接種后最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)，由疫苗引起的神經(jīng)系統(tǒng)變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生率極低，可能出現(xiàn)的有狂犬疫苗，其他可能有麻疹疫苗、脊髓灰質(zhì)炎口服疫苗以及破傷風(fēng)類毒素，對(duì)于H1N1流感疫苗來說，大量的研究表明接種H1N1流感疫苗誘發(fā)GBS的概率很小(1.6/10萬)，與接種流感疫苗的人群相比，感染流感病毒的人群患GBS的風(fēng)險(xiǎn)要高出4～7倍[13]。Arias等[14]開展的一項(xiàng)有關(guān)GBS與接種流感疫苗的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，GBS的發(fā)病與接種流感疫苗(季節(jié)性或流行性)具有相關(guān)性，且結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是并不能確定這些GBS患者在發(fā)病前是否存在潛在的流感病毒或其他病原體感染，故其相關(guān)性有待于進(jìn)一步研究證實(shí)。Iqbal等[15]研究發(fā)現(xiàn)疫苗的覆蓋率從2004年的19.7%增加到2008年的35.5%，GBS患者的住院率并未明顯增加，而冬季住院率明顯高于夏季。Grohskopf等[16]認(rèn)為從長(zhǎng)遠(yuǎn)看接種流感疫苗對(duì)GBS的發(fā)生具有保護(hù)性作用，應(yīng)增加其覆蓋率，推薦6歲及以上的人群接種流感疫苗，但對(duì)于有GBS癥狀者，在6周內(nèi)不宜接種疫苗。對(duì)于四價(jià)的人乳頭瘤病毒疫苗，Juliann等[17]發(fā)現(xiàn)接種后6周內(nèi)發(fā)生GBS的概率為0.36/100萬，低于GBS的背景率，故接種該疫苗不會(huì)增加患GBS的風(fēng)險(xiǎn)。

2.2.2 手術(shù)或創(chuàng)傷

機(jī)體在遭遇手術(shù)或創(chuàng)傷等應(yīng)激狀態(tài)時(shí)通過下丘腦-垂體軸引起血中促腎上腺皮質(zhì)激素濃度迅速升高，糖皮質(zhì)激素分泌量可達(dá)平時(shí)水平的10倍左右。糖皮質(zhì)激素可促進(jìn)淋巴細(xì)胞的破壞和解體，促使其移出血管而減少循環(huán)中淋巴細(xì)胞數(shù)量，手術(shù)或創(chuàng)傷前后的心理應(yīng)激和生理應(yīng)激均可通過這種途徑來抑制細(xì)胞免疫的功能，而對(duì)體液免疫無影響。手術(shù)或創(chuàng)傷的范圍越大，免疫抑制的效應(yīng)就越強(qiáng)，機(jī)體免疫系統(tǒng)紊亂，易發(fā)生各種機(jī)會(huì)性感染，反過來通過交叉反應(yīng)抗體導(dǎo)致GBS的發(fā)生[18]。

硬膜外和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉時(shí)使用的藥物多為鈉離子通道阻斷劑，通過抑制神經(jīng)細(xì)胞的去極化，延長(zhǎng)有效不應(yīng)期而發(fā)揮作用，可與周圍神經(jīng)的鞘磷脂蛋白相互作用，從而誘發(fā)周圍神經(jīng)的自身免疫反應(yīng)[19]。手術(shù)或創(chuàng)傷后誘發(fā)GBS的病例國內(nèi)外的文獻(xiàn)都有報(bào)道，一般為手術(shù)或創(chuàng)傷后1～3周發(fā)病，但 Boghani等[20]報(bào)道了2例脊柱手術(shù)后3 h內(nèi)發(fā)生GBS的病例，其確切的病因未明，可能與手術(shù)時(shí)抗原的暴露、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量減少相關(guān)。Bamberger等[21]認(rèn)為術(shù)后并發(fā)周圍神經(jīng)疾病的機(jī)制復(fù)雜，手術(shù)的損傷及牽拉、壓迫止血、部分手術(shù)的特殊體位導(dǎo)致神經(jīng)受壓以及麻醉的方式等都可能是潛在的危險(xiǎn)因素。

2.3 宿主因素

首先，家族性聚集GBS病例的發(fā)現(xiàn)說明遺傳易感因素參與了GBS的發(fā)??；其次，男性的發(fā)病率高于女性以及不同地區(qū)人群發(fā)病率的差異也支持了遺傳風(fēng)險(xiǎn)的存在[22]。人群中的前驅(qū)感染雖有相同的病原體，但僅少數(shù)人發(fā)病，從而推測(cè)存在遺傳背景的易感個(gè)體也順理成章如特異性的HLA表型攜帶者。目前發(fā)現(xiàn)有部分候選基因如IL-10、TNF-α、TLR4和Fc受體3等參與了GBS的發(fā)生，這也說明了GBS的發(fā)病與宿主基因多態(tài)性相關(guān)[23-25]。炎性細(xì)胞因子TNF-α可以誘導(dǎo)髓鞘和軸突發(fā)生變性損傷，且GBS患者血清中TNF-α的水平與疾病的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。急性一氧化碳中毒和急性心肌梗死后發(fā)生GBS的病例也有報(bào)道，但非常少見以及白血病、淋巴瘤、器官移植后使用免疫抑制劑或有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、橋本甲狀腺炎等自身免疫病的患者常常會(huì)合并GBS等，說明了個(gè)體差異的存在[26]。

3 免疫病理學(xué)機(jī)制

GBS有多個(gè)亞型或變異型，目前了解最多的2個(gè)亞型為AIDP和AMAN。AIDP 為感覺運(yùn)動(dòng)型 GBS，電生理檢查中以髓鞘脫失為主要特征，而AMAN 是純運(yùn)動(dòng)型 GBS，電生理檢查中表現(xiàn)為軸索損害，若軸索損害型患者同時(shí)出現(xiàn)了感覺缺損，則為GBS的AMSAN亞型，其可看作是AMAN的重度變異型。巨噬細(xì)胞參與了GBS的發(fā)病，AIDP患者巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)發(fā)生于補(bǔ)體介導(dǎo)的損傷之后，而AMAM患者則發(fā)生在疾病的早期恢復(fù)階段。一般情況下根據(jù)GBS的臨床表現(xiàn)和神經(jīng)電生理檢測(cè)可明確分型，但有研究發(fā)現(xiàn)部分AIDP或分類不明確的GBS患者在連續(xù)的電生理監(jiān)測(cè)后表現(xiàn)為AMAN型，這是因?yàn)锳MAN患者的抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體作用于郎飛結(jié)后引起可逆性傳導(dǎo)障礙(RCF)，在疾病早期被認(rèn)為是髓鞘脫失引起的傳導(dǎo)阻滯所致[27]。巨噬細(xì)胞分泌的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究表明，TGF-β1可能是GBS的生物標(biāo)志物[28]。不同亞型的患者其血清中抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體的種類不同，神經(jīng)節(jié)苷脂(GS)是由附著于1個(gè)或多個(gè)糖類(己糖類)的1個(gè)神經(jīng)酰胺組成，并含有與寡糖核心相連的唾液酸(N-乙酰神經(jīng)氨酸)，是周圍神經(jīng)的重要組成部分，GM1是周圍神經(jīng)的神經(jīng)元包膜中含量最豐富的神經(jīng)節(jié)苷脂，其他還有雙唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂1a(GD1a)、三唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂1a(GT1a)和四唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂1b(GQ1b)等。這些神經(jīng)節(jié)苷脂參與神經(jīng)元的突觸和軸突發(fā)生、神經(jīng)元前體遷移、神經(jīng)元再生和髓鞘形成。

3.1 AIDP的免疫病理學(xué)機(jī)制

1955年Waksman等[29]建立的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性神經(jīng)炎(EAN)動(dòng)物模型，出現(xiàn)了CSF蛋白高、細(xì)胞數(shù)正常，神經(jīng)根、脊神經(jīng)節(jié)和周圍神經(jīng)的病變，這是自身免疫性神經(jīng)病動(dòng)物模型的突破，系統(tǒng)揭示了T細(xì)胞介導(dǎo)的周圍神經(jīng)脫髓鞘的分子和細(xì)胞機(jī)制，但后來的研究發(fā)現(xiàn)AIDP患者有補(bǔ)體激活物沉積在周圍神經(jīng)，故認(rèn)為AIDP是在T細(xì)胞、補(bǔ)體和抗髓鞘抗體作用下周圍神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)纖維同時(shí)受累，呈現(xiàn)多灶節(jié)段性髓鞘脫失，伴顯著巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)，而軸突相對(duì)完整的一種亞型。AIDP患者脊神經(jīng)前根較后根先受損，也更嚴(yán)重，周圍神經(jīng)近端重，遠(yuǎn)端相對(duì)較輕。疾病早期主要是神經(jīng)水腫、淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞形成血管周圍套，脊神經(jīng)根和周圍神經(jīng)內(nèi)也有單核細(xì)胞浸潤(rùn)和增多，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞破壞施萬細(xì)胞基底膜而導(dǎo)致廣泛的節(jié)段性脫髓鞘，偶可累及脊髓；疾病中期可見神經(jīng)內(nèi)膜成纖維細(xì)胞明顯增生；疾病后期可見施萬細(xì)胞增生。目前在AIDP病例中尚無特異性抗體，但郎飛結(jié)區(qū)有針對(duì)多種蛋白的抗體，包括神經(jīng)膠質(zhì)蛋白、接觸蛋白、神經(jīng)束蛋白和膜突蛋白等[30]。膜突蛋白為施萬細(xì)胞微絨毛處埃茲蛋白/根蛋白/膜突蛋白(ERM)家族中的一員，有研究發(fā)現(xiàn)前驅(qū)感染CMV的AIDP患者其施萬細(xì)胞軸膜處有大量的抗膜突蛋白抗體，故AIDP的發(fā)生可能與CMV觸發(fā)的抗膜突蛋白抗體有關(guān)[31]。郎飛結(jié)區(qū)的自身抗體激活補(bǔ)體后導(dǎo)致施萬細(xì)胞外表面上膜攻擊復(fù)合體(MAC)的形成，引起髓鞘空泡樣變性，巨噬細(xì)胞吞噬異常的髓鞘，致使周圍神經(jīng)出現(xiàn)脫髓鞘。

3.2 AMAN和AMSAN的免疫病理學(xué)機(jī)制

AMAN患者一般在夏秋季發(fā)病，以腹瀉為前驅(qū)癥狀的患者CJ感染率高達(dá)85%，患者常在腹瀉停止后發(fā)病，是病原體與宿主相互作用的結(jié)果。血清中常有抗GM1、GM1b、GD1a、GD1b、N-乙酰半乳糖-GD1a(GalNAc-GD1a)和LM1/GA1等抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體，為IgG1和IgG3亞類，這些抗體或者是補(bǔ)體激活物可作用于郎飛結(jié)的軸膜、結(jié)旁髓鞘等處。AMAM患者軸突變性的機(jī)制可能為(1)能量衰竭導(dǎo)致ATP耗竭：①→Na+/K+泵功能降低，軸漿Na+增加、膜去極化；②→持續(xù)激活Na+通道，Na+進(jìn)一步內(nèi)流、聚集；③→Ca2+/Na+反向交換，Ca2+軸漿聚集；(2)抗體與軸膜神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合：①激活補(bǔ)體經(jīng)典途徑；②補(bǔ)體的終末成分形成MAC孔；③Ca2+通過軸膜的MAC孔進(jìn)入并集聚。這兩種機(jī)制所致的Ca2+聚集可激活鈣離子依賴性鈣蛋白酶，導(dǎo)致神經(jīng)絲(NF)蛋白水解性裂解，損害線粒體，出現(xiàn)軸突損傷和Wallerian變性，最后巨噬細(xì)胞從結(jié)間進(jìn)入軸突周圍空間吞噬變性的軸突[32]。Mcgonigal等[33]發(fā)現(xiàn)抗GD1a抗體可以激活補(bǔ)體和鈣蛋白酶，損傷小鼠遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)神經(jīng)纖維的郎飛結(jié)，而補(bǔ)體抑制劑和鈣蛋白酶抑制劑可以保護(hù)鈉通道和軸突蛋白的完整性，對(duì)抗GD1a抗體介導(dǎo)的損傷具有保護(hù)作用。有部分AMAN患者恢復(fù)的比預(yù)期要快，是因?yàn)槠浔憩F(xiàn)為RCF，并無軸索損傷[26]。AMAN患者血漿或腦脊液中的IL-35對(duì)其有保護(hù)作用，IL-35的濃度對(duì)預(yù)測(cè)AMAN的嚴(yán)重程度和預(yù)后有重要意義[34]。AMSAN患者也是以軸突wallerian樣變性為主，但同時(shí)波及運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)元纖維，病情大多嚴(yán)重，恢復(fù)緩慢，可出現(xiàn)致死性癱瘓，血清中可有GM1、GM1b、GD1a抗體[30]。

3.3 MFS的免疫病理學(xué)機(jī)制

CJ的脂寡糖可以與Siglec-7結(jié)合，通過TLR4激活樹突狀細(xì)胞，這些樹突狀細(xì)胞高表達(dá)CD38和CD40，引起B(yǎng)細(xì)胞的增殖進(jìn)而產(chǎn)生抗GQ1b抗體[35]。有研究表明抗GQ1b和GT1a抗體能作用于突觸前膜，激活補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)，攻膜復(fù)合物形成，導(dǎo)致鈣超載，使周圍神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)軸突末梢變性，神經(jīng)-肌肉接頭的信號(hào)傳遞出現(xiàn)障礙[36]?？笹Q1b抗體可見于90%的MFS患者，主要作用于動(dòng)眼神經(jīng)、滑車神經(jīng)、外展神經(jīng)、舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)，與眼外肌麻痹、上瞼下垂和延髓麻痹密切相關(guān)，在抗GQ1b抗體陰性的MFS患者血清中可能有抗GM1b、GD1c、GalNAc-GM1b、神經(jīng)節(jié)苷脂復(fù)合物以及谷氨酸脫羧酶等的抗體[37]；抗GT1a抗體更多表達(dá)于舌咽神經(jīng)和迷走神經(jīng)，與咽頸臂無力相關(guān)[38]。在部分MFS的尸檢病例中顯微鏡觀察周圍神經(jīng)(包括顱神經(jīng))可以發(fā)現(xiàn)節(jié)段性脫髓鞘和小血管周圍炎性浸潤(rùn)，這可能與MFS-GBS重疊綜合征的發(fā)病有關(guān)，MFS患者或 MFS-GBS重疊綜合征的患者常有抗GQ1b、GM1、GM1b、GD1b等神經(jīng)節(jié)苷脂的抗體，這與共濟(jì)失調(diào)、眼外肌麻痹及腦神經(jīng)的受累有關(guān)[39]。

4 治 療

根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)、電生理和組織病理不同，可將GBS分為不同的亞型，但這并不影響GBS的治療。除了一般治療如營養(yǎng)支持、呼吸道管理及其他對(duì)癥治療外，目前已被證實(shí)血漿置換(PE)和靜脈注射丙種球蛋白(IVIg)對(duì)各亞型患者病情的控制和恢復(fù)很關(guān)鍵，尤其是對(duì)于快速進(jìn)展的肌無力患者。PE是通過將血漿中的自身抗體、補(bǔ)體因子以及其他炎性細(xì)胞因子清除，從而達(dá)到阻斷GBS病情進(jìn)展的一種治療方法，每次血漿交換量為30～50 mL/kg，共3～5次，一般在2周內(nèi)完成，而IVIg的機(jī)制可能是通過抑制自身免疫抗體的合成或直接與免疫抗體結(jié)合、抑制炎性細(xì)胞介質(zhì)的合成等方式來阻止GBS進(jìn)展，通常用量為0.4 g·kg-1·d-1，連用5 d，目前尚未證實(shí)IVIg 2 g·kg-1·d-1連用2 d的療效優(yōu)于前者，對(duì)于嚴(yán)重的患者可在第1療程結(jié)束后約3周繼續(xù)給予第2療程治療[40]。GBS一旦確診，應(yīng)在患者出現(xiàn)不可逆的神經(jīng)功能缺損前盡早開始免疫治療如PE或IVIg，兩者的療效無明顯差異，盡管IVIg比PE費(fèi)用高，但由于PE受多種因素的限制，目前多個(gè)地區(qū)更偏向于應(yīng)用IVIg治療。PE和IVIg聯(lián)合治療時(shí)PE可將IVIg清除掉，其效果并不優(yōu)于PE或IVIg的單一療效。對(duì)于糖皮質(zhì)激素單獨(dú)或與IVIg聯(lián)用治療GBS，Hughes等[41]認(rèn)為無效，其原因可能是激素對(duì)肌肉的有害作用抵消了其減輕神經(jīng)炎癥的獲益；wang等[42]認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可以抑制巨噬細(xì)胞向周圍神經(jīng)遷移，導(dǎo)致GBS的臨床改善延遲。由于我國醫(yī)療資源的不平衡，仍有很多醫(yī)院在使用糖皮質(zhì)激素治療GBS，這種治療方案是不可取的。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)GBS患者出現(xiàn)精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加，所以這些患者應(yīng)定期到精神科隨訪[43]。目前有一些新的免疫療法正在研究中如IFN-β、利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺以及補(bǔ)體激活抑制劑和艾庫組單抗治療實(shí)驗(yàn)的啟動(dòng)等。

5 展 望

關(guān)于GBS的發(fā)病機(jī)制以及治療方法的研究都取得了一些進(jìn)展，血漿置換和丙種球蛋白沖擊仍為一線的治療方法，可以促進(jìn)疾病的恢復(fù)，但仍有約10%的患者遺留嚴(yán)重的后遺癥，約5%的患者死于嚴(yán)重的并發(fā)癥如呼吸衰竭、感染、低血壓及心率失常等。因此，目前研究的關(guān)鍵是根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制、GBS的分型和病情的嚴(yán)重程度采取個(gè)體化治療方案，以期取得更好的轉(zhuǎn)歸，減少病死率和致殘率。

[1] Fokke C,Van Den Berg B,Drenthen JA,et al.Diagnosis of Guillain-Barre syndrome and validation of Brighton criteria[J].Brain,2014,137(1):33-43.

[2] Cao-Lormeau VM,Blake A,Mons SA,et al.Guillain-Barre syndrome outbreak associated with Zika virus infection in French Polynesia: a case-control study[J].Lancet,2016,387(127):1531-1539.

[3] 盧祖能,王真真,關(guān)景霞.神經(jīng)疾病臨床癥候?qū)W[M].北京:人民軍醫(yī)出版社,2015:391-405.

[4] Huizinga R,Van Den Berg B,Van Rijs WA,et al.Innate immunity to campylobacter jejuni in Guillain-Barre syndrome[J].Ann Neurol,2015,78(3):343-354.

[5] Yuki N,Susuki K,Koga M,et al.Carbohydrate mimicry between human ganglioside GM1 and Campylobacter jejuni lipooligosaccharide causes Guillain-Barre syndrome[J].Proc Natl Acad Sci U S A,2004,101(31):11404-11409.

[6] Loshaj-Shala A,Regazzoni L,Daci A,et al.Guillain barré syndrome(GBS):new insights in the molecular mimicry between C.jejuni and human peripheral nerve(HPN)proteins[J].J Neuroimmunol,2015,289(12):168-176.

[7] Acoustics SI.Structural characterization of Camplobacter jejuni lipopolysaccharide outer cores associated with Guillain-Barre and Miller Fisher syndromes[J].Acoustics Speech&Signal Processing Newsletter IEEE,2007,15(3):1245-1254.

[8] Kountouras J,Deretzi G,Zavos C,et al.Helicobacter pylori infection May trigger Guillain-Barré syndrome,Fisher syndrome and Bickerstaff brainstem encephalitis[J].J Neurol Sci,2011,305(1/2):167-168.

[9] Boz C,Ozmenoglu M,Aktoz G,et al.Guillain-Barre syndrome during treatment with interferon alpha for hepatitis B[J].J Clin Neurosci,2004,11(5):523-525.

[10] Kobori S,Kubo T,Otani M,et al.Coexisting infectious diseases on admission as a risk factor for mechanical ventilation in patients with Guillain-Barre syndrome[J].Journal of Epidemiology,2017,27(7):311-316.

[11] Yuki N,Hartung HP.Guillain-Barre syndrome[J].N Engl J Med,2012,366(24):2294-2304.

[12] Styczynski AR,Malta J,Krowlucal ER,et al.Increased rates of Guillain-Barre syndrome associated with Zika virus outbreak in the Salvador metropolitan area,Brazil[J].PLOS Neglected Tropical Diseases,2017,11(8):e0005869.

[13] Tokars JI,Lewis P,Destefano F,et al.The risk of Guillain-Barre syndrome associated with influenza a (H1N1) 2009 monovalent vaccine and 2009-2010 seasonal influenza vaccines: results from Self-Controlled analyses[J].Pharmacoepidemiol Drug Saf,2012,21(5):546-552.

[14] Martin AL,Sanz R,Sainz M,et al.Guillain-Barre syndrome and influenza vaccine:a meta-analysis[J].Vaccine,2015,33(31):3773-3778.

[15] Iqbal S,Li R,Gargiullo P,et al.Relationship between Guillain-Barr syndrome,influenza-related hospitalizations,and influenza vaccine coverage[J].Vaccine,2015,33(17):2045-2049.

[16] Grohskopf LA,Sokolow LZ,Broder KR,et al.Prevention and control of seasonal influenza with vaccines: recommendations of the advisory committee on immunization practices - United States, 2017-18 influenza season[J].MMWR Recomm Rep,2017,66(2):3-21.

[17] Gee J,Sukumaran L,Weintraub E.Risk of Guillain-Barr syndrome following quadrivalent human papillomavirus vaccine in the vaccine safety datalink[J].Vaccine,2017,35(43):5756-5758.

[18] Ben-Eliyahu S.The promotion of tumor metastasis by surgery and stress: Immunological basis and implications for psychoneuroimmunology[J].Brain Behav Immun,2003,17(1):S27-S36.

[19] Persson AK,Hoeijmakers JG,Estacion M,et al.Sodium channels,mitochondria,and axonal degeneration in peripheral neuropathy[J].Trends Mol Med,2016,22(5):377.

[20] Boghani Z,Livingston AD,Simpson EP,et al.Acute onset of Guillain-Barre syndrome after elective spinal surgery[J].World Neurosurg,2015,84(2):376-379.

[21] Bamberger PD,Thys DM.Guillain-Barr syndrome in a patient with pancreatic cancer after an Epidural-General anesthetic[J].Anesth Analg,2005,100(4):1197-1199.

[22] Sarmah B,Upadhyaya N.Familial Guillain-Barre syndrome: a case report with literature review[J].Neurol India,2017,65(4):804-807.

[23] Sang D,Chen Q,Liu X,et al.Fc receptor like 3 in Chinese patients of Han nationality with Guillain-Barré syndrome[J].J Neuroimmunol,2012,246(1/2):65.

[24] Myhr KM,Vagnes KS,Maroy TH,et al.Interleukin-10 promoter polymorphisms in patients with Guillain-Barre syndrome[J].J Neuroimmunol,2003,139(1/2):81-83.

[25] Patwala K,Crump N,De CP.Guillain-Barré syndrome in association with anti-tumour necrosis factor therapy:a case of mistaken identity[J].BMJ Case Rep,2017,doi:10.11361bcr-2017-219481.

[26] 賈建平,陳生弟.神經(jīng)病學(xué)[M].北京:北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社,2004:350-353.

[27] Uncini A.Guillain-Barré syndrome:what have we learnt during one century a personal historical perspective[J].Rev Neurol,2016,172(10):632-644.

[28] Chang KH,Lyu RK,Ro YS,et al.Increased serum concentrations of transforming growth factor-β1(TGF-β1)in patients with Guillain-Barre syndrome[J].Clin Chim Acta,2016,461(6):8-13.

[29] Waksman BH,Adams RD.Allergic neuritis:an experimental disease of rabbits induced by the injection of peripheral nervous tissue and adjuvants[J].J Exp Med,1955,102(2):213-236.

[30] Willison HJ,Jacobs BC,Van DP.A.Guillian-Barre syndrome[J].Lancet,2016,388(10045):717-727.

[31] Miyaji K,Devaux J,Yuki N,et al.Moesin is a possible target molecule for cytomegalovirus related Guillarin Barre syndrome[J].Neurology,2014,83(2):1186-1195.

[32] Uncini A,Kuwabara S.Nodopathies of the peripheral nerve: an emerging concept[J].J Neurol Neurosurg Psychiatry,2015,86(11):1186-1195.

[33] Mcgonigal R,Rowan EG,Greenshields KN,et al.Anti-GD1a antibodies activate complement and calpain to injure distal motor nodes of Ranvier in mice[J].Brain,2010,133(7):1944-1960.

[34] Zhang LJ,Guo HY,Zhang DQ,et al.Analysis of serum interleukin-27 and interleukin-35 concentrations in patients with Guillain-Barré syndrome[J].Clin Chim Acta,2017,468(5):5-9.

[35] Heikema AP,Jacobs BC,Horst-Kreft D,et al.Siglec-7 specifically recognizes Campylobacter jejuni strains associated with oculomotor weakness in Guillain-Barre syndrome and Miller Fisher syndrome[J].Clinical Microbiology and Infection,2013,19(2):E106-E112.

[36] Rodella U,Scorzeto M,Duregotti E,et al.An animal model of Miller Fisher syndrome: Mitochondrial Hydrogen peroxide is produced by the autoimmune attack of nerve terminals and activates Schwann cells[J].Neurobiol Dis,2016,96(12):95-104.

[37] Pietrini V,Pavesi G,Andreetta F.Miller fisher syndrome with positivity of anti-GAD antibodies[J].Clin Neurol Neurosurg,2013,115(8):1479-1481.

[38] Chan Y,Rathakrishnan R,Chan B.Impaired neuromuscular junction transmission in anti-GQ1b antibody negative Miller Fisher variant[J].Clin Neurol Neurosurg,2006,108(7):717-718.

[39] Alvin LT,Ravindra PV.Unique presentation of anti-GQ1b antibody syndrome[J].Can J Ophthalmol,2016,51(4):e119-e120.

[40] Van DB,Walgaard C,Drenthen J,et al.Guillain-Barre syndrome:pathogenesis,diagnosis,treatment and prognosis[J].Nat Rev Neurol,2014,10(8):469-482.

[41] Hughes RA,Brassington R,Gunn AA,et al.Corticosteroids for Guillain-Barré syndrome[J].Cochrane Database Syst Rev,2016,10(10):CD001446.

[42] Wang Y,Lv H,Shi QG,et al.Action mechanism of corticosteroids to aggravate guillain-barre syndrome[J].Journal of the Peripheral Nervous System,2015,20(2):245-246.

[43] Tzeng NS,Chang HA,Chung CH,et al.Risk of psychiatric disorders in Guillain-Barre syndrome:A nationwide,population-based,cohort study[J].J Neurol Sci,2017,381(10):88-94.