發(fā)作性睡病的最新研究進(jìn)展

景珊 孫威

發(fā)作性睡病(Narcolepsy)是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以嚴(yán)重的不可抗拒的白天嗜睡和睡眠異常-喚醒模式作為其最重要特點(diǎn)，分為兩型：1型即Hcrt缺乏綜合征，既往稱為猝倒型發(fā)作性睡病(Narcolepsy with Cataplexy)，以腦脊液中Hcrt-1水平顯著下降為重要指標(biāo)；2型，既往稱為非猝倒型發(fā)作性睡病(Narcolepsy without Cataplexy)，通常腦脊液中Hcrt-1水平無顯著下降。發(fā)病年齡可能是基因決定的，發(fā)病年齡較早(年齡<27歲)的有發(fā)作性睡病陽性家族史的患者在猝倒發(fā)作時(shí)表現(xiàn)較為嚴(yán)重[1]。本研究現(xiàn)就本病的近些年來的最新研究進(jìn)展做一綜述。

1 病 因

人類發(fā)作性睡病與人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)具有高度相關(guān)性。超過98%的1型患者攜帶HLA-DQB1*06:02，部分2型患者中也有攜帶，研究發(fā)現(xiàn)此基因可使得發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高200倍[2]。雖然HLA-DQB1*06:02是最強(qiáng)的易感遺傳因子，但是這個(gè)基因的作用必須考慮其多態(tài)性與其協(xié)作基因，以便解釋發(fā)作性睡病伴隨的如恐慌癥和自閉癥等癥狀的發(fā)生[3]。很多研究都提出發(fā)作性睡病和免疫相關(guān)。Ollila等[4]認(rèn)為HLA-DQB1*06:02陽性者常伴有HLA-DQA1*01:02陽性，上述基因產(chǎn)物形成一種特殊異源二聚體，可以將抗原呈遞給輔助性T細(xì)胞(Th，也稱為CD4+T細(xì)胞)受體從而致病，然而近些年Bernard-Valnet等[5]研究顯示CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷能引起發(fā)作性睡病，Hartmann等[6]發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者表現(xiàn)為CD4+和CD8+T細(xì)胞多方面的免疫激活，主要由B細(xì)胞支持細(xì)胞因子水平升高所支配。此外，發(fā)作性睡病患者的T細(xì)胞顯示促炎性細(xì)胞因子IL-2和TNF的產(chǎn)生增加，雖然仍然無法確定自身免疫過程是否是原發(fā)性或繼發(fā)性發(fā)作性睡病中食欲素缺乏的明確機(jī)制，這些研究結(jié)果提示這種疾病的發(fā)病機(jī)制是一種炎癥過程。

2009～2010年大流感以后Tesoriero等[7]對(duì)甲型 H1N1病毒感染和疫苗接種對(duì)發(fā)作性睡病的誘發(fā)因素的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，甲型H1N1流感病毒誘發(fā)嗜睡發(fā)作，2015年Journal of autoimmunity雜志發(fā)表文章顯示流感病毒核蛋白含量較高的滅活疫苗如Pandemrix在接種后的表位可通過分子模擬的方式誘生下丘腦泌素受體2的抗體，該抗體可干擾下丘腦泌素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，造成發(fā)作性睡病的發(fā)病率增加[8]。

另外，有研究表明發(fā)作性睡病可能與遺傳因素有關(guān)，尤其為發(fā)病年齡較早患者[9]，發(fā)作性睡病呈散發(fā)傾向，但也不少存在家族遺傳[10]，同時(shí)研究也表明發(fā)作性睡病與環(huán)境密切相關(guān)[11]。

2 發(fā)病機(jī)制

1998年發(fā)現(xiàn)食欲素的是一對(duì)興奮性神經(jīng)肽激素的合稱，包括食欲素A和食欲素B，由下丘腦攝食中心分泌的與刺激攝食相關(guān)，故替代了以前的下丘腦分泌素1和下丘腦分泌素2[12]。發(fā)作性睡病的核心病理機(jī)制是下丘腦食欲素神經(jīng)元喪失，這條通路向上參與上行激活系統(tǒng)，可影響大腦皮層的興奮，向下調(diào)節(jié)延髓的運(yùn)動(dòng)輸出，情感誘發(fā)猝倒涉及腦干神經(jīng)通路的異常調(diào)節(jié)及高級(jí)神經(jīng)情感中樞(如杏仁核)的參與，推測情感刺激內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)后作用于杏仁核，杏仁核信號(hào)輸出抑制腦橋被蓋區(qū)核團(tuán)繼而抑制脊髓運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，此通路對(duì)肌肉張力的調(diào)節(jié)是猝倒發(fā)作神經(jīng)環(huán)路主要病理基礎(chǔ)[13-14]。

3 臨床表現(xiàn)

發(fā)作性睡病臨床主要表現(xiàn)為白天過度嗜睡、發(fā)作性猝倒、睡眠癱瘓、睡眠幻覺四大癥狀，稱臨床“四聯(lián)癥”，其他常見癥狀包括睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)、記憶力下降、攻擊行為和精神癥狀等[1]。白天過度嗜睡表現(xiàn)為白天難以遏制的困倦，兒童比成人睡眠時(shí)間更長，但由于日間過度嗜睡在正常兒童中高達(dá)百分之十五，因此缺乏診斷特異性[15]。猝倒發(fā)作常由情感誘發(fā)后表現(xiàn)為局部骨骼肌無力[16]，也有兒童表現(xiàn)為發(fā)作時(shí)言語表達(dá)含糊[17]。睡眠癱瘓表現(xiàn)為發(fā)作性肢體活動(dòng)不能，常發(fā)生在早晨睡醒后發(fā)作時(shí)意識(shí)清楚，可自行緩解，沒有記憶障礙，多伴有情緒障礙發(fā)作[18]。睡眠幻覺不同于精神病患者的幻覺，患者能對(duì)幻覺存在自知性，睡前幻覺發(fā)生在由覺醒到睡眠的過渡階段，覺醒前幻覺發(fā)生在醒來時(shí)。睡前幻覺常表現(xiàn)為幻聽、幻觸、幻嗅。其他常見癥狀包括睡眠周期性肢體運(yùn)動(dòng)、攻擊行為和精神癥狀等。在不同的人群和文化背景下發(fā)作性睡病的臨床描述可能有不同[19]。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

推薦在睡眠實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的夜間多導(dǎo)睡眠圖檢查(nocturnal polysomnogram,nPSG)，并于第2 d日間行多次小睡潛伏期試驗(yàn)(multiple sleep latency test,MSLT)[1]。建議監(jiān)測前2周停用存在影響睡眠結(jié)果的藥物，保證檢查前1周規(guī)律的睡眠作息時(shí)間，成人至少6 h以上，兒童時(shí)間更長。檢查前1周開始記錄睡眠日記和體動(dòng)記錄儀。nPSG可排除其他潛在的導(dǎo)致日間嗜睡的原因，nPSG可表現(xiàn)為夜間睡眠片段化，淺睡眠增加，提前進(jìn)入REM期等表現(xiàn)。MSLT常在第2 d進(jìn)行來評(píng)估嗜睡程度和入睡期REM睡眠起始時(shí)間。盡管兒童的診斷標(biāo)準(zhǔn)不確定，但MSLT仍然是兒童發(fā)作性睡病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[20]。

基因亞型測定對(duì)于發(fā)作性睡病來說是一種新方法，睡眠障礙往往是復(fù)雜的疾病，多種基因和環(huán)境因素相互作用，導(dǎo)致表型不同[21]。Cingoz等[22]在2014年發(fā)表的研究中提示HLA-DQB1*06:02的存在可能是發(fā)作性睡病患者猝倒的預(yù)測指標(biāo)，因此可以作為一個(gè)額外的診斷標(biāo)記物;之后在2016年Vrana等[23]研究發(fā)現(xiàn)DQB1*03:01也可以導(dǎo)致發(fā)作性睡病，但影響力很弱。保護(hù)性基因包括 DQB1*06:01、DQB1*05:01、DQA1*01和DQB1* 06:03，80%～98%的1型患者中HLA-DQB1*06:02陽性，2型患者中HLA-DQB1*06:02很少出現(xiàn)。然而HLA-DQB1*06:02僅僅與猝倒相關(guān)性得到證實(shí)，發(fā)作性睡病中的其他臨床表現(xiàn)的相關(guān)基因仍有待研究。

腦脊液中Hcrt-1水平的降低與發(fā)作性睡病1型顯著相關(guān)，在Lopez等[24]的最新研究發(fā)現(xiàn)伴有猝倒發(fā)作的發(fā)作性睡病患者中隨著時(shí)間的變化腦脊液中的Hcrt-1水平也在不斷變化，這也說明Hcrt-1可以作為CSF中的一種標(biāo)記物，用于早期免疫療法試治療后食欲素神經(jīng)元的潛在損失的監(jiān)測指標(biāo)。

嗜眠發(fā)作嚴(yán)重程度評(píng)分(Narcolepsy Severity Scale, NSS)用以評(píng)估1型發(fā)作性睡病病情的嚴(yán)重程度和后果的癥狀，量表中的15個(gè)項(xiàng)目用來評(píng)估白天過度嗜睡、猝倒、入睡前幻覺、睡眠癱瘓等臨床表現(xiàn)的發(fā)作頻率和嚴(yán)重程度。NSS可以視為發(fā)作性睡病癥狀監(jiān)測和優(yōu)化嗜睡癥量化管理可靠和有效的臨床工具[25]。猝倒嚴(yán)重程度評(píng)估量表(cataplexy severity rating score,CSRS)根據(jù)不同臨床表現(xiàn)分為1～3級(jí)猝倒嚴(yán)重程度[26]。

越來越多的神經(jīng)影像學(xué)研究逐步展開以通過對(duì)發(fā)作性睡病患者大腦無創(chuàng)性研究來發(fā)現(xiàn)其中相關(guān)的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，其中通過體素形態(tài)測量學(xué)分析(VBM)、MRI和彌散張量成像(DTI)等方式對(duì)大腦結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)用VBM技術(shù)發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病患者腦灰質(zhì)存在局部減少，最常見的是下丘腦區(qū)域[27]，在雙側(cè)丘腦、額顳區(qū)出現(xiàn)灰質(zhì)減少[28]。在特發(fā)性發(fā)作性睡病患者的常規(guī)MRI掃描中觀察不到的廣泛的微結(jié)構(gòu)白質(zhì)改變?nèi)缭谙虑鹉X、中腦、腦橋微觀結(jié)構(gòu)的變化，可以用DTI觀察到。延髓變化與下丘腦增食欲素系統(tǒng)的干擾及其投射到中腦和腦橋調(diào)節(jié)REM睡眠區(qū)一致[29]。

5 治 療

對(duì)于發(fā)作性睡病的患者現(xiàn)在尚無明確治療方法可以完全緩解患者的主要癥狀，尤其對(duì)于1型發(fā)作性睡病的患兒來說行為治療與藥物治療同樣重要[30]。告知患者及家人家庭支持及減少患者誘發(fā)因素的健康教育的重要性[31]，晚上充足的優(yōu)質(zhì)睡眠和15～20 min的午睡可以緩解日間嗜睡[32]。

大部分患者仍然需要服用藥物控制疾病的發(fā)作，主要為控制猝倒發(fā)作及治療日間過度睡眠。

控制猝倒發(fā)作的藥物有①羥丁酸鈉：是一種γ-氨基乙酸(GABA-B)受體激動(dòng)劑和γ-羥丁酸(GHB)受體激動(dòng)劑，羥丁酸鈉對(duì)發(fā)作性睡病的一線治療，能非常有效地改善睡眠結(jié)構(gòu)，減少EDS和發(fā)作性睡病患者猝倒的發(fā)作頻率[33]，Bogan等[34]研究發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)服用羥丁酸鈉的患者在2個(gè)月后癥狀控制才能達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)。常見的不良反應(yīng)包括頭暈、體重下降、情緒障礙，可能會(huì)導(dǎo)致呼吸困難，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑包括酒精類物質(zhì)合用時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致死亡[19]；②抗抑郁劑：文拉法辛、氟西汀，其中文拉法辛為選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑，氟西汀屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，都能抑制REM期睡眠，從而減少猝倒發(fā)作。文拉法辛還可抑制去甲腎上腺素的再攝取，相比之下成為最佳選擇[35]，同時(shí)針對(duì)不同患者的個(gè)體化治療會(huì)顯示出更加有效的治療效果[36]。

治療日間過度嗜睡的藥物有①莫達(dá)非尼：為治療發(fā)作性睡病的一線用藥，以增加細(xì)胞外多巴胺的濃度，從而促覺醒，但確切機(jī)制不明[37]；莫達(dá)非尼在改善成人嗜睡尤其在保持清醒測試中有突出改善[38]；由于其潛在的不良反應(yīng)，幼兒對(duì)于莫達(dá)非尼的使用仍屬于超說明書用藥，也有文獻(xiàn)總結(jié)說明莫達(dá)非尼是治療兒童發(fā)作性睡病有效且安全的治療藥物，但是目前仍缺乏大量的隨機(jī)雙盲研究來進(jìn)一步證實(shí)[39]；②哌托生特(pitolisant,Pit)：口服組胺H3受體拮抗劑/反向激動(dòng)劑，Dauvilliers等[40]研究Pit與莫達(dá)非尼在發(fā)作性睡病的雙盲研究中提示Pit與莫達(dá)非尼相比非劣效性，同時(shí)耐受性及不良反應(yīng)優(yōu)于莫達(dá)非尼，提示進(jìn)一步研究可明確Pit可能為嗜睡癥患者提供新的療法。

另外，在發(fā)作性睡病的小鼠模型中將食欲素的基因轉(zhuǎn)移到替代神經(jīng)元可以成功改善癥狀；杏仁核通路是治療猝倒發(fā)作性睡病的潛在策略[41]

6 結(jié)束語

綜上所述，探索發(fā)作性睡病基因表型及相關(guān)抗原對(duì)hcrt 神經(jīng)細(xì)胞免疫攻擊的機(jī)制，以便更好地了解T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫程序，為發(fā)作性睡病機(jī)制的明確及疾病的新治療策略提供更多可能，同時(shí)期待有更多的多中心研究可以更好地為發(fā)作性睡病提供新的治療途徑，進(jìn)一步探索HLA和hcrt在疾病中的作用，為發(fā)作性睡病的治療提供有效的個(gè)體化治療方案。

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