脂質(zhì)代謝異常對(duì)股骨頭壞死的影響研究進(jìn)展

呂文學(xué)，顏 冰

股骨頭壞死（osteonecrosis of femoral head，ONFH）分為非創(chuàng)傷性與創(chuàng)傷性，其中前者多發(fā)生于中青年人，以激素性O(shè)NFH較為常見(jiàn)。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制臨床上有眾多學(xué)說(shuō)，如骨內(nèi)壓增高學(xué)說(shuō)、脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說(shuō)、骨質(zhì)疏松學(xué)說(shuō)等，其中脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說(shuō)的臨床關(guān)注度較高。酒精性O(shè)NFH占46%，流行病學(xué)研究顯示[1]，飲酒導(dǎo)致ONFH發(fā)生的相對(duì)危險(xiǎn)度為7.8，說(shuō)明飲酒與ONFH存在明確的聯(lián)系。研究表明[2]，使用激素以及酗酒，均會(huì)導(dǎo)致脂肪在骨細(xì)胞內(nèi)堆積、脂質(zhì)代謝紊亂、骨細(xì)胞脂肪變性、血液黏稠度增加以及小血管收縮等，這些變化會(huì)減慢營(yíng)養(yǎng)骨細(xì)胞的血管內(nèi)血流、血管內(nèi)凝血、股骨頭內(nèi)小血管減少或堵塞、骨內(nèi)壓增高，從而導(dǎo)致骨缺血性壞死。

1 脂質(zhì)代謝紊亂學(xué)說(shuō)的提出

1960年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血脂與ONFH之間的關(guān)系后，受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注。齊新文等[3]對(duì)50例正常健康者及50例非創(chuàng)傷性O(shè)NFH患者進(jìn)行空腹血脂測(cè)定顯示，壞死組血清甘油三酯（triglyceride，TG)、血清總膽固醇（total cholesterol,TC）以及載脂蛋白-B（apolipoprotein，Apo-B）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）含量較對(duì)照組明顯升高，而Apo-AL、血清高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）含量明顯低于對(duì)照組。陳翔等[4]研究認(rèn)為，他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用可減少高脂血癥患者發(fā)生骨壞死，亦表明骨壞死與血脂增高密切相關(guān)。于雪峰等[5]經(jīng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，用激素的動(dòng)物出現(xiàn)高血脂和脂肪肝，脂肪細(xì)胞在股骨頭內(nèi)增多、堆積，形成脂肪栓塞，導(dǎo)致ONFH的發(fā)生。股骨頭內(nèi)骨細(xì)胞質(zhì)在使用皮質(zhì)激素后會(huì)出現(xiàn)脂質(zhì)沉積以及脂肪滴。研究發(fā)現(xiàn)[6]，脂滴是由飽和脂肪酸組成，多個(gè)脂滴會(huì)引起骨細(xì)胞內(nèi)的“占位性”病變，干擾細(xì)胞器功能，進(jìn)而引起細(xì)胞核固縮、裂解和死亡。骨細(xì)胞脂肪沉積早期為骨細(xì)胞外間隙脂質(zhì)沉積；中期脂質(zhì)沉積出現(xiàn)于骨細(xì)胞內(nèi)、外，原因是隨著細(xì)胞外脂質(zhì)逐漸增多，骨細(xì)胞可包裹、吞噬脂質(zhì)；后期為骨細(xì)胞的脂質(zhì)沉積。關(guān)于脂質(zhì)成分進(jìn)入細(xì)胞的途徑，研究認(rèn)為有以下三方面[7]：（1）在胞飲作用下，脂滴進(jìn)入骨細(xì)胞。（2）骨細(xì)胞表面可能存在脂質(zhì)成分的受體，但尚未證實(shí)。（3）脂質(zhì)小分子先擴(kuò)散再結(jié)合，先進(jìn)入骨細(xì)胞內(nèi)，再結(jié)合形成脂肪滴。劉亞妹等[8]認(rèn)為，激素會(huì)促使髓內(nèi)脂肪細(xì)胞的生成，壓迫髓內(nèi)毛細(xì)血管、血竇、靜脈，髓內(nèi)壓增高，靜脈回流受阻，影響骨組織內(nèi)血液循環(huán)。同時(shí)還會(huì)引起骨細(xì)胞脂肪變性，脂質(zhì)堆積，組織張力增高，堆積的脂質(zhì)會(huì)壓迫髓內(nèi)血管，而導(dǎo)致靜脈回流受阻，脂質(zhì)進(jìn)入骨細(xì)胞內(nèi)，脂質(zhì)正常代謝遭到破壞，進(jìn)而導(dǎo)致骨細(xì)胞壞死。脂肪細(xì)胞因子包括瘦素、脂聯(lián)素等，瘦素可通過(guò)中樞系統(tǒng)促進(jìn)骨吸收，促進(jìn)破骨細(xì)胞分化、增殖。同時(shí)，可通過(guò)外周作用促進(jìn)骨形成。研究發(fā)現(xiàn)[9]，激素性O(shè)NFH患者瘦素表達(dá)量均降低，提示瘦素不足可能是ONFH發(fā)生的一個(gè)原因。脂聯(lián)素可通過(guò)抑制脂肪細(xì)胞，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化與增殖等作用，從而影響骨的生理變化。研究發(fā)現(xiàn)[10]，脂聯(lián)素可通過(guò)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞，促進(jìn)其向成骨細(xì)胞的分化，從而促進(jìn)骨量的增加。但有學(xué)者通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素水平與骨密度無(wú)明顯關(guān)系。體外研究表明[11]，激素可對(duì)脂聯(lián)素的表達(dá)進(jìn)行抑制。脂聯(lián)素對(duì)成骨細(xì)胞及骨代謝的影響還有待進(jìn)一步研究。

2 微血栓的形成

血栓形成需具備3個(gè)條件，包括：（1）血管內(nèi)皮細(xì)胞受損。（2）血流緩慢。（3）血液凝固性增高。

2.1 血流減緩 脂質(zhì)代謝紊亂會(huì)明顯影響血液流變學(xué)，其主要取決于紅細(xì)胞變形性、血漿黏度、紅細(xì)胞壓積等。血脂異?？蓳p傷紅細(xì)胞膜，并造成脂質(zhì)的過(guò)氧化。血脂增高時(shí)，由于紅細(xì)胞的生存環(huán)境發(fā)生改變，這會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞膜生物物理特性的改變，尤其是紅細(xì)胞膜黏彈性以及流動(dòng)性改變導(dǎo)致其形態(tài)發(fā)生改變，變形、折疊等能力下降。研究指出[12]，高血脂患者紅細(xì)胞聚集指數(shù)及紅細(xì)胞壓積顯著增高，其變形指數(shù)明顯降低，導(dǎo)致微循環(huán)的紅細(xì)胞灌流不足，氧分壓降低，紅細(xì)胞壓積升高，紅細(xì)胞代償性增加，使血液黏度增高，導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)變化明顯。最新研究指出[13]，血液中膽固醇帶有正電荷，可中和血小板及紅細(xì)胞表面的負(fù)電荷，增強(qiáng)血小板及紅細(xì)胞聚集性，電泳率變慢，導(dǎo)致血黏度增高，血沉增快。血黏度增高后，會(huì)影響微循環(huán)，導(dǎo)致血流減緩，灌注量下降，降低營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和氧的供給，從而導(dǎo)致股骨頭缺血性壞死。

2.2 血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能的損傷 高脂血癥患者血清中的TG、LDL、TC含量顯著升高，會(huì)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成損害，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的形成。目前公認(rèn)[14]，LDL與動(dòng)脈粥樣硬化呈正相關(guān)作用。LDL的主要蛋白成分為Apo-B，其介導(dǎo)60%～70%的LDL代謝，由于血漿中65%的膽固醇在LDL內(nèi)，因此，Apo-B對(duì)維持體內(nèi)恒定的血脂水平及體內(nèi)脂類(lèi)轉(zhuǎn)運(yùn)與代謝起重要作用。此外，脂質(zhì)代謝紊亂，破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能，導(dǎo)致其合成一氧化氮的能力下降，而一氧化氮具有保持組織正常血液灌注的作用。同時(shí)血脂的異常，可導(dǎo)致血液內(nèi)皮素含量升高，可導(dǎo)致股骨內(nèi)血管的收縮，加上股骨頭內(nèi)血管動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，導(dǎo)致股骨頭供血不足，引起骨組織缺血、缺氧，直至骨細(xì)胞及骨組織壞死。

2.3 造成血液高凝低纖溶狀態(tài) 非創(chuàng)傷性股骨頭缺血性壞死病因復(fù)雜，是由低纖溶、高凝等造成的一系列病理變化。Tsai等[15]研究結(jié)果顯示，降脂藥物與抗凝血?jiǎng)┞?lián)合使用，有助于避免激素導(dǎo)致的家兔骨壞死。脂質(zhì)異?；蜓龈叱?huì)引起血管內(nèi)皮損傷，導(dǎo)致組織因子釋放，內(nèi)皮脫落，凝血系統(tǒng)激活，從而導(dǎo)致高凝狀態(tài)。TC、TG升高，血漿及血液粘滯度增加，血流減緩，紅細(xì)胞變形能力下降，聚集能力增加，可導(dǎo)致血小板積聚，形成微小凝血塊，隨著紅細(xì)胞的不斷聚集，其不斷增大，形成血栓的風(fēng)險(xiǎn)較大。血小板參與血栓的形成，血小板功能在血漿脂蛋白的異常改變及血脂的異常升高下會(huì)發(fā)生變化。高脂血癥患者血小板極易粘附在血管內(nèi)皮表面，且高脂血癥能使血小板血栓烷A2的產(chǎn)生增加，使血小板對(duì)前列環(huán)素的敏感性降低，導(dǎo)致二者之間平衡紊亂，促使血小板的聚集，導(dǎo)致高凝狀態(tài)。研究表明[16]，血脂水平與血液中的纖溶酶原激活物抑制物1、血漿纖維蛋白原等主要促凝物活性密切相關(guān)。在高脂血癥時(shí)，伴有纖維蛋白原濃度升高及凝血因子Ⅷ、VIIa活性增加，尤其是纖維蛋白原與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，與LDL、TG呈正相關(guān)。纖維蛋白原轉(zhuǎn)為纖維蛋白后，可影響血液黏度，導(dǎo)致血栓的發(fā)生。另一方面，纖溶酶原抑制物和激活劑直接影響纖維活性。最新研究發(fā)現(xiàn)[17]，合并有高血脂癥的ONFH患者，其組織纖溶酶激活抑制物很高，而激活物活性很低。因此，血漿脂質(zhì)與脂蛋白能影響凝血系統(tǒng)、血小板的功能、纖維蛋白原的含量等，均會(huì)導(dǎo)致股骨頭滋養(yǎng)血管形成微血栓，從而導(dǎo)致ONFH的發(fā)生。

3 骨內(nèi)壓的增加

骨內(nèi)高壓的形成原因在于骨內(nèi)血流動(dòng)力學(xué)的異常，是導(dǎo)致許多骨科疾病發(fā)生的重要因素。股骨頭是一個(gè)無(wú)彈性且密閉的腔室，相比于骨骼肌缺少促進(jìn)血液回流的動(dòng)力，輕微淤血均會(huì)導(dǎo)致骨內(nèi)壓的明顯增高，當(dāng)壓力超過(guò)股骨頭的平均動(dòng)脈壓，可引起股骨頭進(jìn)行性缺血。 Liu等[17]認(rèn)為，大量使用激素后的高脂血癥使脂肪堆積于髓腔內(nèi)，骨內(nèi)壓升高，靜脈回流受阻。同時(shí)脂肪大量堆積于骨髓腔表面，促使脂肪栓子釋放并附于終末血管壁上。且大量炎性因子在血栓溶解后得以釋放易增加血管通透性，引起骨內(nèi)壓升高。使靜脈阻塞進(jìn)一步加劇，骨內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間缺血，最終導(dǎo)致ONFH的發(fā)生。血脂改變使血液凝固性增高，血液呈高凝狀態(tài)，導(dǎo)致靜脈栓塞形成，加上微小靜脈受到的脂肪細(xì)胞壓迫，使管腔變窄，血流阻力增加，造成淤血，骨內(nèi)壓升高，而這一現(xiàn)象反過(guò)來(lái)會(huì)使淤血加重，降低股骨頭血液灌注量，從而誘發(fā)ONFH。

4 骨內(nèi)微血管脂肪栓塞

高血脂可引起骨質(zhì)及骨髓內(nèi)的血管出現(xiàn)脂肪栓塞，導(dǎo)致股骨頭供血區(qū)域血液循環(huán)受阻，導(dǎo)致ONFH的形成。股骨頭血管內(nèi)脂肪栓塞的形成原因有以下幾種：（1）血脂異常時(shí)，血中中性脂肪較多，血流滯緩，發(fā)生栓塞的幾率較高。（2）股骨頭的供血血管存在較少的吻合支，迂曲的終末血管與終末動(dòng)脈相連，脂質(zhì)更易在局部血流緩慢的部位沉積。（3）脂質(zhì)的表面張力，更易使其附于小動(dòng)脈壁上。Tetsunaga[18]對(duì)160例位酒精性O(shè)NFH患者進(jìn)行22年的追蹤研究，支持脂肪栓塞學(xué)說(shuō)，并提出，高脂血癥引起的脂肪栓塞是ONFH的重要病理環(huán)節(jié)。許多學(xué)者證實(shí)[20-22]，激素造成的脂肪肝的灶性壞死及骨內(nèi)脂質(zhì)推積，可致骨內(nèi)脂肪栓塞，降低骨內(nèi)組織血供。Liu等[22]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，激素性O(shè)NFH大鼠中，可見(jiàn)骨內(nèi)脂肪栓塞及脂肪肝。還有學(xué)者對(duì)股骨頭缺血性壞死患者外科手術(shù)發(fā)現(xiàn)，術(shù)中股骨頭內(nèi)有淡黃色脂肪滴流出[24]。最新研究發(fā)現(xiàn)[25]，對(duì)34個(gè)特發(fā)性股骨頭缺血性壞死患者，在光鏡下觀察股骨頭發(fā)現(xiàn)，21個(gè)股骨頭有微血栓，19個(gè)股骨頭內(nèi)發(fā)現(xiàn)脂肪栓子，1例顯示骨髓內(nèi)存在脂肪滴，表明ONFH與該部位微血栓脂肪栓塞的形成有關(guān)。

5 骨細(xì)胞的脂肪變性、死亡

高脂血癥時(shí)，骨內(nèi)細(xì)胞脂質(zhì)代謝異常，脂質(zhì)不能及時(shí)清除而造成脂肪蓄積，進(jìn)而影響骨細(xì)胞代謝，細(xì)胞核核膜溶解，最終壞死。研究發(fā)現(xiàn)[26]，長(zhǎng)期將大劑量烈性酒灌注于實(shí)驗(yàn)兔體內(nèi)，可造成股骨頭骨細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)脂質(zhì)沉積，并融合成脂肪滴，通過(guò)一系列反應(yīng)導(dǎo)致骨細(xì)胞核固縮、裂解以及死亡。Hausdorf 等[27]研究表明，酒精可直接誘導(dǎo)脂肪生成，產(chǎn)生細(xì)胞內(nèi)脂肪沉積，降低骨生成，導(dǎo)致骨細(xì)胞死亡、骨壞死。骨髓基質(zhì)細(xì)胞在脂肪代謝紊亂下可大量分化為脂肪細(xì)胞，其可促進(jìn)破骨細(xì)胞形成，抑制成骨細(xì)胞活動(dòng)，從而引起骨-破骨偶聯(lián)失調(diào)。關(guān)于脂質(zhì)代謝異常引起ONFH的機(jī)制，最新研究指出，脂類(lèi)代謝的異常勢(shì)必會(huì)影響蛋白質(zhì)、糖類(lèi)代謝，進(jìn)而會(huì)對(duì)骨細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝產(chǎn)生影響。同時(shí)各種因素導(dǎo)致的骨內(nèi)血管通透性增加，血流瘀滯、血漿外滲等病理改變，導(dǎo)致股骨頭內(nèi)微循環(huán)障礙，最終導(dǎo)致ONFH的發(fā)生。

6 肝酯酶活性的影響

大量研究證實(shí)[28-29]，不論是酒精性還是激素性O(shè)NFH，均存在明顯的脂質(zhì)代謝紊亂，其中尤以激素性O(shè)NFH更為明顯。有學(xué)者認(rèn)為[30]，機(jī)體內(nèi)肝脂肪酶活性的下調(diào)可能是導(dǎo)致ONFH的重要原因之一。Jurgoński等[31]研究指出，肝脂肪酶活性與ONFH患者骨壞死程度呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，與血脂狀態(tài)亦呈負(fù)相關(guān)，活性下降，骨壞死改變明顯，血脂代謝紊亂。活性上調(diào)后，這種病理改善則減輕。在脂質(zhì)代謝過(guò)程中，肝脂肪酶發(fā)揮著重要作用，其對(duì)維持HDL的正常水平，控制體內(nèi)膽固醇含量均起重要作用。其還能調(diào)節(jié)含Apo-B的脂蛋白中的磷脂及膽固醇，改變這些脂蛋白的密度及大小，促進(jìn)含Apo-B的脂蛋白殘骸的攝取。長(zhǎng)期存在高脂血癥，造成股骨頭髓腔脂肪細(xì)胞脂肪栓塞，最終形成ONFH。而脂質(zhì)代謝紊亂可能是激素通過(guò)某種機(jī)制對(duì)肝脂肪酶的活性進(jìn)行抑制而導(dǎo)致的。針對(duì)以上機(jī)制，近年來(lái)，有學(xué)者提出[32]，采用肝脂肪酶活性增強(qiáng)劑來(lái)抑制或延緩ONFH的形成，通過(guò)肝脂肪酶活性增強(qiáng)劑能使酶活性有效增強(qiáng)，改善ONFH病程中的高血脂狀態(tài)，抑制股骨頭髓腔內(nèi)脂肪細(xì)胞因脂肪代謝紊亂而增多并形成脂肪栓塞，從而達(dá)到抑制ONFH形成的目的。

7 小結(jié)

ONFH的發(fā)生與脂類(lèi)代謝異常密切相關(guān)，微血栓的形成、骨內(nèi)壓的增加、骨內(nèi)微血管脂肪栓塞等因素相互作用，引起ONFH的一系列病理生理變化。對(duì)股骨頭缺血性壞死患者，密切監(jiān)測(cè)血脂水平，并對(duì)異常的血脂指標(biāo)進(jìn)行干擾，對(duì)ONFH的防治以及療效的評(píng)定均有一定的指導(dǎo)意義。