俞建辨治臍血干細(xì)胞移植術(shù)后移植物抗宿主反應(yīng)經(jīng)驗(yàn)

孫雯， 俞建， 張菲菲， 時(shí)毓民

20世紀(jì)80年代，Ende等[1]首次報(bào)道了臍帶血干細(xì)胞移植技術(shù)，目前用于治療多種血液系統(tǒng)疾病和免疫系統(tǒng)疾病。因臍血中CD34+細(xì)胞和有核細(xì)胞數(shù)量有限，所以更適合低體質(zhì)量?jī)和?，尤其是?duì)于兒童早期診斷的罕見病，可作為其根治性治療方案[2]。但是，在臍血干細(xì)胞移植術(shù)后，移植物抗宿主反應(yīng)較為常見，臨床上表現(xiàn)為發(fā)熱、皮膚黏膜損害、內(nèi)臟損害，并發(fā)各種感染等癥狀，可直接影響移植后存活率。此時(shí)，輔以適當(dāng)?shù)闹嗅t(yī)辨證治療可有效改善患兒體質(zhì)，明顯減輕有害的免疫反應(yīng)程度及減少各種臟腑并發(fā)癥，提高移植后患兒的生存質(zhì)量。

俞建教授，從事中西醫(yī)結(jié)合臨床工作及教學(xué)20余年，師從全國(guó)名中醫(yī)時(shí)毓民教授，擅長(zhǎng)中西醫(yī)結(jié)合診療青春期生長(zhǎng)發(fā)育異常相關(guān)疾病，并靈活應(yīng)用中醫(yī)辨證調(diào)治各類疑難雜病等。雖然臍血干細(xì)胞移植術(shù)后移植物抗宿主反應(yīng)在中醫(yī)古籍中無明確記載，但是俞建教授憑借其扎實(shí)的中醫(yī)理論及中醫(yī)臨床功底，對(duì)該疾病進(jìn)行辨證分析，結(jié)合經(jīng)典理論用藥，取得了良好的臨床療效。筆者有幸跟隨俞教授抄方學(xué)習(xí)，茲對(duì)其治療的多例“臍血干細(xì)胞移植術(shù)后移植物抗宿主反應(yīng)”病案進(jìn)行總結(jié)，茲錄1例典型病例。

1 病因病機(jī)

需干細(xì)胞移植患者多為久病重病，移植前預(yù)處理?yè)p傷機(jī)體免疫系統(tǒng)，移植后多出現(xiàn)移植物抗宿主反應(yīng)。《素問·通評(píng)虛實(shí)論》曰：“邪氣盛則實(shí)，精氣奪則虛[3]?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為，久病重病邪氣盛，邪盛則損傷臟氣，耗傷氣血陰陽(yáng)；故而久病重病則虛，而體虛日久則正氣又難以短時(shí)恢復(fù)?！缎核幾C直訣·變蒸》曰：“五臟六腑，成而未全，……全而未壯[4]”，兒童本身又有其獨(dú)特的生理特點(diǎn)：兒童五臟六腑的形和氣皆屬不足，其中肺脾腎三臟最為突出。俞建教授認(rèn)為，臍血干細(xì)胞移植患兒本身就先天不足，術(shù)后更是體虛至極，故而正虛邪實(shí)為術(shù)后移植物抗宿主反應(yīng)的主要表現(xiàn)。對(duì)于該類患兒，《理虛元鑒·虛證有六因》中所提到的“六因”皆可累及，其中肺脾腎三臟受損最為明顯，氣血陰陽(yáng)皆可虧虛[5]。

此外，葉天士《臨證指南醫(yī)案》曰：“大凡經(jīng)主氣，絡(luò)主血，久病血瘀[6]。”俞建教授認(rèn)為，久病則氣虛，氣虛則不能溫煦血脈推動(dòng)血液的運(yùn)行，故而移植術(shù)后患兒多存在血瘀表現(xiàn)。

2 辨證論治

2.1 補(bǔ)益肺氣，脾腎同補(bǔ) 《理虛元鑒·治虛有三本》曰：“治虛有三本，肺脾腎是也[5]?！庇峤ń淌谡J(rèn)為，移植術(shù)后患兒氣血陰陽(yáng)俱損，耗傷肺脾腎三臟。肺氣不足則胸悶氣促、咳嗽、乏力等；累及肺衛(wèi)則衛(wèi)表不固動(dòng)則汗出，易反復(fù)呼吸道感染等。故而補(bǔ)益肺氣需貫穿始終，臨床上，常選用黃芪、人參、沙參等?！澳I為先天之本，脾為后天之本”，小兒本身就存在脾腎之不足，加之重病久病之后，脾腎虧虛明顯。故而，俞建教授認(rèn)為“脾腎同補(bǔ)”對(duì)于移植后患兒尤為重要，不僅可以提高患兒體質(zhì)，更可以增加患兒御邪的能力。移植后患兒的皮膚、腸道是移植物抗宿主反應(yīng)的主要受損器官。俞教授認(rèn)為，這是脾虛的表現(xiàn)：脾氣虛則生血不足，則面色無華灰暗，倦怠乏力等；氣不攝血?jiǎng)t皮膚可見出血點(diǎn)、瘀斑等；脾氣虧虛日久累及脾陽(yáng)，則怕冷，大便稀溏等。臨床上，常選用黃芪、黨參、懷山藥、芡實(shí)等。病久損傷腎氣腎陽(yáng)，則神疲乏力，腰酸，舌體胖等表現(xiàn)。多選用山茱萸、菟絲子等。

2.2 活血補(bǔ)血，平補(bǔ)和緩 王清任《醫(yī)林改錯(cuò)·氣血合脈說》曰：“治病之要訣，在明白氣血……若血瘀，有血瘀之癥可查……[7]?！毙臍馓搫t無力推動(dòng)血脈，肺氣虛可使經(jīng)血運(yùn)行不暢；脾主運(yùn)化、腎藏原氣，其病變可影響血的運(yùn)行。移植后患兒，移植物抗宿主反應(yīng)累及皮膚可見瘀點(diǎn)、瘀斑，此外查體可見舌質(zhì)瘀黯、瘀斑；俞建教授認(rèn)為，這是久病累及多個(gè)臟腑，臟腑氣虛，氣虧而不能溫煦、推動(dòng)血行所導(dǎo)致之血瘀。所以說，移植后患兒的血瘀為本虛標(biāo)實(shí)之證，活血的同時(shí)尚需重視益氣；俞建教授常用黃芪人參等以益氣，桃仁、丹參、川芎等以活血。此外，久病不僅可有血瘀之證，日久生化無源亦可有血虛之表現(xiàn)，因此活血的同時(shí)還需補(bǔ)血；俞建教授善用健脾補(bǔ)血之方，常用四物湯合四君子。

小兒為“純陽(yáng)”體質(zhì)，其在生長(zhǎng)發(fā)育、陰長(zhǎng)陽(yáng)充的過程中，升級(jí)蓬勃、發(fā)育迅速[8]。故而，俞建教授認(rèn)為，兒童本身處在生長(zhǎng)發(fā)育過程中，所謂的脾腎不足只是相對(duì)而言，補(bǔ)益只需稍加助力即可。對(duì)于移植后患兒，補(bǔ)益不宜太過滋膩，鹿茸、龜板、阿膠等不可選，可選平補(bǔ)之品，如菟絲子、黃芪、黨參、沙苑子等。

3 典型病例

患兒男，10歲。2016年4月27日初診。主訴：確診X-連鎖淋巴細(xì)胞增殖異常綜合征8月余，臍血干細(xì)胞移植術(shù)后4月余。既往史：患兒既往反復(fù)感染，入院后檢查發(fā)現(xiàn)免疫球蛋白低，考慮“原發(fā)性免疫缺陷病”，后予定期輸注丙種球蛋白支持治療。2015年5月，患兒因“發(fā)熱，左側(cè)肢體麻木無力，伴頭痛頭暈”再次入院，完善檢查發(fā)現(xiàn)腦脊液EB病毒及人皰疹病毒7陽(yáng)性，考慮“免疫相關(guān)性腦病或特殊病毒感染性腦病”，2015年8月31日患兒基因檢測(cè)回報(bào)提示基因突變(SH2D1A基因：chrX0123499636*exon2 c.163C>T p.R55X純合突變)，與X-連鎖淋巴細(xì)胞增殖異常綜合征相關(guān)聯(lián)。積極治療后，患兒病情好轉(zhuǎn)，于2015年12月19日行臍血干細(xì)胞移植，因移植物抗宿主反應(yīng)嚴(yán)重，一直無法出院，邀請(qǐng)中醫(yī)會(huì)診?？滔禄純焊篂a已4月有余，面色萎黃、全身膚色黧黑、軀干、四肢可見散在陳舊性暗紅色皮疹，乏力懶言，動(dòng)輒氣促，自移植后胃納欠佳，大便溏稀，一日數(shù)次至十余行，舌質(zhì)淤黯，脈細(xì)澀略數(shù)。中醫(yī)診斷：虛勞，泄瀉；西醫(yī)診斷：骨髓移植狀態(tài)(臍血干細(xì)胞移植術(shù)后)，移植物抗宿主反應(yīng)(皮膚、腸道)，免疫缺陷病(X-連鎖淋巴細(xì)胞增殖異常綜合征)。治則：補(bǔ)益脾腎，收斂止瀉。處方：白人參6 g，炙黃芪、炒白術(shù)、云茯苓、炒谷麥芽各、車前子包煎、紅棗各9 g，炒山藥30 g，芡實(shí)15 g，炙甘草5 g。7劑。2016年5月4日復(fù)診?？滔禄純汉?jiǎn)易層流中，腹瀉明顯好轉(zhuǎn)，大便成形，胃納佳，面色灰暗，然動(dòng)則氣喘，腰酸，乏力，舌質(zhì)淡暗，邊有瘀斑，舌體胖，脈沉弦。辨證：脾腎陽(yáng)虛，氣滯血瘀。治則：補(bǔ)益氣血，健脾溫腎。處方：黨參、炒白術(shù)、云茯苓、生熟地各、佛手、北沙參、菟絲子、沙苑子、桃仁、紅棗各9 g，炙黃芪、炒山藥15 g，丹參12 g，炙蘇子5 g，白人參6 g。12劑。2016年5月16日三診時(shí)患兒面色好轉(zhuǎn)，氣促好轉(zhuǎn)，胃納可，大便正常。后繼以補(bǔ)益陰陽(yáng)，活血養(yǎng)血之法調(diào)理身體1個(gè)月?；純荷裆?，胃納可，二便調(diào)，舌淡紅，苔薄白，脈稍沉數(shù)。

按語：X-連鎖淋巴細(xì)胞增殖異常綜合征為一種罕見的T、B淋巴細(xì)胞均發(fā)生缺陷的聯(lián)合免疫缺陷病，對(duì)EB病毒高度易感?；純杭韧磸?fù)感染，后基因檢查明確診斷，而行臍血干細(xì)胞移植；移植后，患兒皮膚、腸道的移植物抗宿主反應(yīng)明顯，尤其是腹瀉持續(xù)無好轉(zhuǎn)。俞建教授認(rèn)為，患兒久病重病，且移植前需用化療藥物把患兒免疫功能誘導(dǎo)抑制至極低，以防止患兒的排異反應(yīng)，此過程嚴(yán)重?fù)p傷患兒正氣，然后接種臍血干細(xì)胞后，部分患兒又會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重排異，雙重打擊，對(duì)于患兒機(jī)體正氣創(chuàng)傷極大，氣血陰陽(yáng)受損，肺脾腎虧虛，脾氣虧虛則無力推動(dòng)血脈循經(jīng)而行，瘀點(diǎn)難以消散，氣虛固攝無力則泄瀉；病情曠久，累及脾腎之陽(yáng)[9]，則面色萎黃、胃納欠佳，泄瀉持久不愈。故而，俞建教授將參苓白術(shù)散加減應(yīng)用，以溫補(bǔ)脾氣脾陽(yáng)為主，同時(shí)借助山藥補(bǔ)肺脾腎之氣；加用芡實(shí)健脾止瀉，黃芪補(bǔ)氣固表，谷麥芽健運(yùn)脾胃，紅棗溫中養(yǎng)血；此外，《孫真人海上方》曰：“曾聞水瀉有何方，焦炒車前子最良，細(xì)末一錢調(diào)米飲，只消七劑即安康”[10]，車前子滲濕利尿，是“利小便實(shí)大便”方法靈活應(yīng)用的體現(xiàn)。

復(fù)診時(shí)，患兒泄瀉明顯緩解，但是仍面色不佳，腰酸乏力，且動(dòng)則氣喘，一派脾腎陽(yáng)虛之象；此外，面色灰暗，舌質(zhì)淡暗，邊有瘀斑，提示氣血兩虛挾血瘀的存在。此時(shí)，重用黃芪、人參、熟地黃、紅棗等補(bǔ)益氣血，菟絲子、沙苑子、生地黃、北沙參、白人參等陰陽(yáng)同補(bǔ)；此外，加用桃仁活血祛瘀，紫蘇子降氣平喘，佛手理氣和中，補(bǔ)益而又不會(huì)太過滋膩。12劑后患兒面色氣促有好轉(zhuǎn)，胃納佳。