脊柱結(jié)核的早期診斷研究進展

吳偉光 郭海龍

脊柱結(jié)核是骨關(guān)節(jié)結(jié)核最常見的類型，是一種由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性感染。脊柱的任何部位都可能感染結(jié)核分枝桿菌，以腰椎發(fā)病率最高，胸椎次之，尾椎罕見[1]。脊柱結(jié)核嚴重者可引起脊柱不穩(wěn)、后凸畸形，甚至癱瘓等，嚴重影響患者的健康及生活質(zhì)量。因此，早期診斷對脊柱結(jié)核具有重要意義。

脊柱結(jié)核的臨床特點

脊柱結(jié)核是常見的繼發(fā)性肺外結(jié)核。通常，脊柱結(jié)核癥狀起病隱匿，病情進展緩慢，診斷前患者的癥狀持續(xù)時間從2周到幾年不等[1]。脊柱結(jié)核的癥狀包括結(jié)核中毒癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、神經(jīng)功能缺損。體格檢查可出現(xiàn)局部壓痛、肌肉痙攣和活動受限。最初的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括肢體輕度疼痛并軟弱無力和麻木，如果不及時治療可能會進展至完全癱瘓，截癱是脊柱結(jié)核最具破壞性的并發(fā)癥之一[1]。脊柱結(jié)核中神經(jīng)功能缺損的發(fā)生率從23%到76%不等[2]。對于此類患者，臨床工作中通?？梢暂p松識別及診斷。但是，隨著人們生活水平的提高，脊柱結(jié)核的臨床表現(xiàn)越來越不典型[2]，如同時存在肺、胸膜及其他部位的結(jié)核，部分患者可能存在持續(xù)發(fā)熱、食欲不振等，有時會被呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的疾病所掩蓋。早期可呈現(xiàn)不同程度的疼痛，多為鈍痛，勞累時加重，休息后緩解，但不會完全消失。頸椎結(jié)核疼痛常局限于頸肩部或雙上肢；胸椎和腰椎結(jié)核可有局限的背部或腰骶部疼痛。有些放射性疼痛往往不在病變所在部位，而在相應(yīng)的脊神經(jīng)根所支配的皮支部位。有些患者僅以慢性背痛為唯一癥狀，有些僅表現(xiàn)為脊柱僵硬。值得注意的是，這些臨床表現(xiàn)也會存在于其他脊柱疾病患者中，需詢問是否曾有過肺結(jié)核病史或結(jié)核病接觸史。

脊柱結(jié)核的早期診斷

脊柱結(jié)核起病緩慢，通常情況下，患者只有在嚴重疼痛、明顯畸形或有神經(jīng)癥狀時，才會尋求治療。然而，在疾病晚期往往會并發(fā)不可逆的神經(jīng)功能缺損，因此，早期診斷至關(guān)重要。

一、脊柱結(jié)核的實驗室檢測技術(shù)

(一)細菌學檢測(傳統(tǒng)檢測方法)

由于患者和醫(yī)生的延誤，大多數(shù)脊柱結(jié)核患者在發(fā)病初期沒有被準確診斷，這種延誤可能會導(dǎo)致嚴重的脊髓損傷[2]。實驗室檢查中診斷脊柱結(jié)核的金標準為分枝桿菌培養(yǎng)陽性，菌種鑒定為結(jié)核分枝桿菌，但對脊柱結(jié)核臨床診斷的敏感度及特異度均較低[3]。使用傳統(tǒng)方法，從臨床標本中培養(yǎng)分枝桿菌需要6～8周，且敏感度只有約50%。

(二)免疫學檢測

1.血清學檢測：血清學檢測結(jié)核分枝桿菌是以特異性分泌蛋白MPB64為檢測目標，操作簡便，檢測時間短。與傳統(tǒng)的結(jié)核分枝桿菌菌種鑒定技術(shù)相比，其敏感度和特異度都非常高，分別能達到99.1%和100%[4]。血清學檢測是一種敏感度、準確度均較高的結(jié)核分枝桿菌快速檢測技術(shù)，在脊柱結(jié)核早期，可快速檢測是否存在結(jié)核分枝桿菌。

2.結(jié)核菌素皮膚試驗：結(jié)核菌素皮膚試驗雖常被應(yīng)用，但其結(jié)果存在假陽性或假陰性的可能，檢測的敏感度及特異度較低,有近似20%的患病個體終身結(jié)核菌素皮膚試驗陰性[3]。結(jié)核菌素皮膚試驗在成人脊柱結(jié)核早期，僅能起到提示作用，但在嬰幼兒結(jié)核病的診斷中意義較大。

3.γ干擾素釋放試驗(interferon gamma release assay，IGRA)：IGRA采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)或酶聯(lián)免疫斑點試驗(enzyme-linked immunospot assay，ELISPOT)方法，通過檢測γ干擾素(interferon-γ，IFN-γ)的水平進行診斷。目前主要包括Quanti FERON-TB Gold試驗(QFT-G)和結(jié)核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)；T-SPOT.TB與QFT-G相比在診斷結(jié)核分枝桿菌方面有更高的敏感度[5]。IGRA已被證實在判斷是否存在結(jié)核分枝桿菌感染方面是有意義的，其可區(qū)分活動性結(jié)核病和結(jié)核分枝桿菌潛伏感染，并判定療效[4]。IGRA作為輔助診斷肺外結(jié)核的新方法，是一種更敏感的無創(chuàng)、快速的輔助診斷方法，敏感度可達90%[6]，能夠在脊柱結(jié)核早期進行輔助診斷。

4.蛋白芯片：蛋白芯片是近幾年的研究熱點之一。能夠測定血清中結(jié)核分枝桿菌蛋白相對分子質(zhì)量為16 000(16 kDa)和38 000(38 kDa)及脂阿拉伯甘露糖3種抗體，并通過芯片識別系統(tǒng)進行結(jié)果分析。通過芯片識別系統(tǒng)，實現(xiàn)上述3種抗體同步檢測，其中一種陽性即為檢測結(jié)果陽性[7]。整個檢測過程一般不超過30 min。馮英凱等[7]進行的回顧性研究將655例患者分為肺結(jié)核組、肺外結(jié)核組、肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核組及非結(jié)核病組，其中非結(jié)核病組為對照組，采用蛋白芯片技術(shù)、IGRA、聚合酶鏈式反應(yīng)(polymerase chain reaction, PCR)對各組樣本進行檢測分析，評價蛋白芯片檢測對結(jié)核病的診斷價值；結(jié)果顯示蛋白芯片技術(shù)的敏感度(66.26%)與PCR(67.02%)相似，明顯低于IGRA(91.30%)；其特異度(83.47%)明顯高于PCR(69.76%)，與IGRA(89.92%)相似。Zhu等[8]的研究也顯示，蛋白芯片檢測對肺結(jié)核及肺外結(jié)核患者具有較好的診斷價值，在脊柱結(jié)核早期，其可與IGRA取長補短，優(yōu)勢互補。

5.脂阿拉伯甘露聚糖(lipoarabinomannan，LAM)檢測試紙：LAM檢測試紙條是近年來一種新的檢測技術(shù)，其通過對尿液樣本中的LAM抗原檢測從而進行診斷，全程僅需25 min。一項研究表明，LAM檢測試紙條能夠快速、高效、低成本地診斷HIV與結(jié)核分枝桿菌雙重感染患者[9]，為并發(fā)HIV感染的早期脊柱結(jié)核患者提供了一種新的檢查方法。

(三)分子生物學技術(shù)

1. PCR：PCR是一種快速、敏感度和特異度均較高的檢測痰液中結(jié)核分枝桿菌的方法[10]。包括結(jié)核分枝桿菌DNA(TB-DNA)檢測、結(jié)核分枝桿菌RNA(TB-RNA)檢測、利福平耐藥實時熒光定量核酸擴增(GeneXpert MTB/RIF)檢測技術(shù)、環(huán)介導(dǎo)等溫擴增技術(shù)(loop-mediated isothermal amplification，LAMP)等。利用PCR方法檢測敏感度高、速度快，可判斷是否存在結(jié)核分枝桿菌，鑒別結(jié)核分枝桿菌潛伏感染與活動性結(jié)核病[11]。潘愛珍等[10]采用TaqMan-MGB探針的熒光定量PCR技術(shù)，檢測了186份痰液樣本，其敏感度為84.47%，特異度為100%。TB-RNA檢測是主要以病原體RNA為擴增靶標的核酸恒溫擴增檢測技術(shù)，因病原體死亡后RNA會很快降解，所以TB-RNA 檢測技術(shù)可區(qū)分“死菌”和“活菌”，同時，該方法可以診斷出活動性結(jié)核病，減少無效治療[11]。GeneXpert MTB/RIF檢測技術(shù)可以檢測結(jié)核分枝桿菌的rpoB基因81 bp 利福平耐藥核心區(qū)是否發(fā)生突變，檢測在2 h內(nèi)完成，該技術(shù)對痰標本結(jié)核分枝桿菌檢測的敏感度和特異度分別為90.0%、89.5%；對利福平耐藥檢測的敏感度和特異度分別為87.7%、96.6%[12]。這種檢測技術(shù)為結(jié)核分枝桿菌的檢出及利福平的耐藥性檢測提供快速、準確的診斷依據(jù)[12]。LAMP是2016年世界衛(wèi)生組織正式推薦的結(jié)核病診斷技術(shù)，可作為痰涂片檢測方法的替代方案。其擴增速度快，所需設(shè)備簡單，不需要昂貴的PCR儀器，只需一個恒溫器，通過目測可得到清晰結(jié)果，敏感度為89.6%，特異度為94%[13]?？傊琍CR快速、敏感度和特異度高的優(yōu)點，可提高早期脊柱結(jié)核的檢出率并減少漏診、誤診的發(fā)生。

2.基因芯片：基因芯片技術(shù)作為一種大規(guī)模、高通量的檢測技術(shù)，應(yīng)用于疾病的診斷，其優(yōu)點包括：快速簡便，敏感度和準確度高，可同時檢測多種疾病?；蛐酒梢愿咄繖z測基因組的表達，因而能夠診斷分枝桿菌混合感染[4]。張立群等[14]通過對172例樣本進行檢測，結(jié)果表明其敏感度和陽性率分別為81.6%和100%。使用基因芯片技術(shù)，其早期診斷率將大幅提高，同時有利于幫助醫(yī)生綜合了解各個系統(tǒng)疾病狀況。但由于試劑和儀器較為昂貴，暫未大規(guī)模推廣。

二、脊柱結(jié)核的影像學特征

(一)X線表現(xiàn)

X線攝影檢查是診斷脊柱結(jié)核不可缺少的一種手段，可用來確定結(jié)核病灶部位、侵犯范圍、有無死骨等一般情況。其主要表現(xiàn)為骨質(zhì)減少，在鄰近椎體及椎間盤受累時，由于骨質(zhì)破壞可顯示椎間隙狹窄、終板侵蝕；多節(jié)段脊柱前方受累時，可顯示椎體前方骨質(zhì)破壞甚至繼發(fā)塌陷、脊柱后凸等特征[15]。但這些典型表現(xiàn)在脊柱結(jié)核早期很難被發(fā)現(xiàn)。有研究顯示，對于在脊柱X線攝影平片上可見的病灶，必須有30%的骨質(zhì)丟失才能被診斷[16]。因而X線攝影檢查對于脊柱結(jié)核早期病變的診斷作用十分有限。

(二)磁共振成像(MRI)表現(xiàn)

MRI是不可缺少的常規(guī)影像學檢查，是評價軟組織侵犯范圍、結(jié)核病灶范圍及神經(jīng)壓迫情況最有效的檢查手段。MRI對水分含量和蛋白質(zhì)含量變化非常敏感，因此在結(jié)核病灶炎性水腫的早期診斷方面，敏感度要優(yōu)于其他影像學檢查。Lang等[17]研究認為MRI診斷脊柱結(jié)核能夠在椎體破壞前6～7個月發(fā)現(xiàn)椎體改變。對于邊緣型脊柱結(jié)核，MRI可表現(xiàn)為伴有間隙變窄和大范圍的椎旁膿腫；中央型脊柱結(jié)核常表現(xiàn)為單個椎體的信號異常，這種MRI表現(xiàn)與脊柱轉(zhuǎn)移瘤相似；骨膜下型常表現(xiàn)為韌帶下膿腫形成、椎間隙尚正常及多個椎體信號異常[2]。程春等[18]對67例脊柱結(jié)核患者的MRI表現(xiàn)進行分析，結(jié)果表明MRI對骨質(zhì)破壞、椎間盤受累、死骨形成的檢出率高于X線及CT，MRI對鈣化情況檢出率低于CT。增強MRI對于顯示異質(zhì)椎體及在骨內(nèi)、硬膜外、椎旁膿腫的邊緣增強中的敏感度高[1,19]。據(jù)Jain[20]報道，MRI對脊柱結(jié)核診斷的敏感度可達100%，特異度可達88.2%。綜上，MRI可清楚地顯示脊柱結(jié)核的椎體及終板破壞、椎旁膿腫和神經(jīng)損傷，對早期和不典型脊柱結(jié)核亦有確切診斷價值。

(三)計算機體層攝影術(shù)(computed tomography，CT)

與X線平片相比， CT能夠早期顯示骨質(zhì)破壞，對確定軟組織膿腫的形狀和鈣化更為有效。同時，CT能更好地顯示不規(guī)則溶骨性病變、硬化、椎間盤塌陷等細節(jié)。然而，與MRI相比，CT較難確定硬膜外病變范圍及其對神經(jīng)結(jié)構(gòu)的影響[1]。在對死骨及鈣化的顯示方面，CT優(yōu)于MRI[21]。總之，CT能夠更早發(fā)現(xiàn)病變部位及病變細節(jié)，對于脊柱結(jié)核早期診斷具有重要價值。

(四)非典型性脊柱結(jié)核影像學特征

沒有上述影像特征的非典型性脊柱結(jié)核雖然少見，但已有據(jù)可查。根據(jù)近幾年文獻報道，非典型性脊柱結(jié)核主要表現(xiàn)為受累于椎體后部，無椎間盤受累，無骨性侵犯的硬膜外脊髓壓迫。其中，無椎間盤破壞的椎體受累是脊柱結(jié)核最常見的非典型形式[22-24]。

Momjian和George[22]對文獻進行了回顧，總結(jié)了保留椎間盤椎體的MRI表現(xiàn)為信號異常的情況，作者還注意到結(jié)核病灶與轉(zhuǎn)移瘤或淋巴瘤沒有區(qū)別，可以表現(xiàn)為單發(fā)或多發(fā)病灶。Zhen等[25]報道了6例單發(fā)椎體結(jié)核患者，表現(xiàn)為孤立的、局限的溶骨性病變，結(jié)核感染位于單椎體，沒有椎間盤受累；作者認為這可能是由于在感染早期或強免疫系統(tǒng)下感染較低毒力的結(jié)核分枝桿菌所致。Kim等[23]報道了1例輕微外傷后出現(xiàn)背部疼痛的患者，表現(xiàn)為胸9至胸11椎體、胸12至腰1棘突的多發(fā)溶骨性破壞，作者首先診斷為淋巴瘤，但術(shù)后組織病理學提示為慢性肉芽腫、干酪樣壞死、無惡性腫瘤細胞，最后診斷為非典型表現(xiàn)的脊柱結(jié)核。

中央椎體病變也是非典型性脊柱結(jié)核的一種形式，椎體塌陷可能導(dǎo)致椎體扁平外觀[26]。主要見于兒童[1]。MRI顯示椎間盤內(nèi)信號異常，此病變與淋巴瘤或轉(zhuǎn)移瘤的表現(xiàn)無法區(qū)分。這種非典型性脊柱結(jié)核可以是單椎體或多椎體受累，單椎體受累極為罕見。Zhen等[27]報道了5例年輕患者腰椎單發(fā)的局部溶骨性椎體病變。由于局灶性感染，與成骨細胞瘤和嗜酸性肉芽腫等其他原因引起的局灶性椎體破壞在影像學上較難鑒別，可以通過CT引導(dǎo)下穿刺活檢或手術(shù)干預(yù)來確診，CT引導(dǎo)下穿刺病理檢查陽性率可達93.3%[28]。另一種罕見的非典型性脊柱結(jié)核形式是椎體后部孤立受累[26]。據(jù)Khattry等[26]報道，這種情況以肺結(jié)核為特征，在化膿性脊椎炎中并未發(fā)現(xiàn)。近期，Thammaroj等[29]報道的非典型性脊柱結(jié)核，其MRI表現(xiàn)包括：多發(fā)跳躍性病變、孤立性椎體病變、椎板及棘突病變、單椎體塌陷和髓內(nèi)結(jié)核瘤，跳躍型病變是其中最常見的非典型病變，發(fā)病率為11.5%。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)該警惕更多的非典型表現(xiàn)，以確保早期診斷和及時有效的治療。然而，無論是臨床檢查還是MRI都不能區(qū)分脊柱感染和腫瘤，無論是影像引導(dǎo)下活檢還是外科活檢都是早期診斷的必要措施[30]。

脊柱結(jié)核的鑒別診斷

早期脊柱結(jié)核臨床癥狀不典型，需與其他疾病相鑒別。包括：(1)脊柱轉(zhuǎn)移瘤。常累及多個不連續(xù)椎體，椎間隙完好，后柱累及多于椎弓根，動態(tài)增強MRI可有一定的鑒別診斷價值[17]，結(jié)核菌素皮膚試驗陽性可加以鑒別。(2)布魯桿菌性脊柱炎。患者一般有牛羊接觸史，臨床有發(fā)熱癥狀(39 ℃)，椎旁膿腫較少，主要呈現(xiàn)骨質(zhì)“篩孔樣”破壞[31]；病理穿刺很難確診，只有通過臨床綜合分析進行臨床診斷和細菌培養(yǎng)確診。(3)化膿性脊柱炎。常見于腰椎，發(fā)病多急劇，體溫常持續(xù)升高；疼痛劇烈，早期血培養(yǎng)可為陽性；累及2個椎體和椎間盤時，椎間隙常變窄，椎體邊緣增生及相鄰椎體融合；依據(jù)全身中毒表現(xiàn)、實驗室檢查分離出化膿性致病菌即可確診。(4)真菌性脊柱炎。雖然少見，但與脊柱結(jié)核很難鑒別。真菌性脊柱炎的臨床癥狀常不典型，多表現(xiàn)為腰背部疼痛，活動受限，全身癥狀不明顯，多見于免疫功能低下的患者；可采用病椎穿刺活檢或真菌培養(yǎng)明確診斷，最后確診需細菌學檢查。

脊柱結(jié)核疫苗

有效的疫苗接種是防治和控制結(jié)核病流行的重要舉措?？ń槊缡悄壳笆澜缟显S多國家批準應(yīng)用于預(yù)防人體感染結(jié)核分枝桿菌的唯一結(jié)核疫苗?，F(xiàn)有的卡介苗已被證明可以防止在幼兒中傳播結(jié)核病[32]。然而，卡介苗仍存在一定毒力，作為一種預(yù)防性疫苗，卡介苗不能有效治療結(jié)核分枝桿菌潛伏感染。改良的結(jié)核病疫苗包括多種結(jié)核分枝桿菌分泌蛋白/基因嵌合的重組卡介苗，新的疫苗包括改良型痘苗病毒安卡拉85A，以腺病毒Ad35作為載體的重組融合蛋白疫苗AERAS-402[33]、H56:IC31、H4:IC31[34]和M72/AS01。多種結(jié)核病候選疫苗尚需在進一步的臨床試驗中驗證其有效性和安全性，腺病毒作為載體的優(yōu)良特性為新型結(jié)核病疫苗的研發(fā)增加了成功的概率。

總 結(jié)

典型的臨床表現(xiàn)、實驗室方法和成像技術(shù)有助于脊柱結(jié)核的早期診斷。早期治療不但可以縮短治療療程，還能減輕患者經(jīng)濟壓力。我們應(yīng)該清楚，手術(shù)作為治療結(jié)核病的一種重要手段，并不能完全根治活動性結(jié)核病，抗結(jié)核藥物治療才是治愈結(jié)核病的關(guān)鍵，早期診斷是需要重點關(guān)注的問題[35]。由于疾病的進展和隨后的并發(fā)癥可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)高死亡率的風險，脊柱結(jié)核的早期診斷對防止不良后果具有重要意義。

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