抗抑郁藥物治療前后抑郁癥患者血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白的變化*

郭彥祥 杜向農(nóng) 翟媛媛 李定杰 敖 磊 行養(yǎng)玲 朱俊艷 王 磊

抑郁癥是一種精神科常見(jiàn)的致殘性疾病，世界范圍內(nèi)的發(fā)病率不斷提高。有研究顯示，在美國(guó)抑郁癥的終生患病率達(dá)到16%[1]。同樣是在美國(guó)，其他研究顯示近四分之一的女性和六分之一的男性在其一生中經(jīng)歷過(guò)抑郁癥，其中多達(dá)65%的比例存在反復(fù)發(fā)作[2,3]。更為麻煩的是，許多抑郁癥患者從未接受過(guò)診斷或治療，只有30%～35%的成年人通過(guò)目前的治療方法獲得了緩解，增加了超過(guò)三分之二的疾病負(fù)擔(dān)[4]。關(guān)于抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究一直是精神科領(lǐng)域的熱點(diǎn)。

抑郁癥的發(fā)生涉及心理、人格、社會(huì)、文化、家庭、生理、生化、基因遺傳等一系列原因。近二十年來(lái)的研究證據(jù)顯示，星形膠質(zhì)細(xì)胞(Ast)不僅參與大腦代謝、突觸間神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和神經(jīng)元之間溝通[5]，也參與了許多神經(jīng)精神疾病如抑郁癥的病理過(guò)程[6]；而膠質(zhì)纖維酸性蛋白(Glial Fibrillary Acidic Protein，GFAP)作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)Ast所獨(dú)有的細(xì)胞骨架蛋白,也是其活化的特征性標(biāo)志物，Ast損傷后可以導(dǎo)致GFAP表達(dá)增加，并反映了中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的程度，也與抑郁癥等精神疾病的發(fā)病有關(guān)[7]。本研究通過(guò)探討抗抑郁藥物治療前后GFAP變化來(lái)明確其相互關(guān)系，為闡明抑郁癥的發(fā)病機(jī)理及其相關(guān)因素提供新的視角。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 研究組為2018年3月～2019年4月西安市精神衛(wèi)生中心門(mén)診或住院患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV)抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)發(fā)病2周內(nèi)從未接受過(guò)任何抗抑郁治療；(3)北方漢族，年齡16～55歲，性別不限，受教育年限≥6年；(4)漢密爾頓抑郁量表-24項(xiàng)(HAMD-24)評(píng)分≥20分。對(duì)照組入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)西安市精神衛(wèi)生中心體檢健康志愿者；(2)年齡16～55歲；(3)既往無(wú)精神病史，均為北方漢族。兩組排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有腦器質(zhì)性疾病或頭部外傷史或意識(shí)喪失超過(guò)1 h，明顯智力低下，有癲癇發(fā)作史；(2)患者有其他嚴(yán)重的或尚未控制的軀體疾?。?3)酒精和藥物濫用；(4)篩選前1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他藥物臨床研究；(5)有抗抑郁藥物的禁忌證；(6)篩選基線實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常(除肝腎功能外,實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果大于正常值1.5倍)；(7)妊娠或哺乳期婦女；(8)有聽(tīng)力問(wèn)題(正常交談情況下不能聽(tīng)清或理解檢查者的言語(yǔ))；(9)紅、綠、藍(lán)或黃色盲或色弱。研究組共入組66例，最終完成45例，其中男18例，女27例；年齡(36.29±11.49)歲；文化程度小學(xué)6例，初中11例，高中/中專8例，大學(xué)及以上20例。對(duì)照組共入組43名志愿者，其中男15名，女28名；年齡(33.09±9.27)歲；文化程度小學(xué)2名，初中13名，高中/中專12名，大學(xué)及以上16名。兩組在性別、年齡、受教育程度等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。研究組隨機(jī)分為度洛西汀組(22例)和艾司西酞普蘭組(23例)。其中度洛西汀組男8例，女14例；年齡(38.32±13.19)歲；病程(4.67±5.11)年；文化程度小學(xué)5例，初中4例，高中/中專3例，大學(xué)及以上10例。艾司西酞普蘭組男13例，女10例；年齡(34.35±9.49)歲；病程(2.75±4.03)年；文化程度小學(xué)1例，初中7例，高中/中專5例，大學(xué)及以上10例。兩組在性別、年齡、病程、受教育程度等一般資料方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。入組被試均征得患者或法定監(jiān)護(hù)人或直系親屬的知情同意,并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 研究組隨機(jī)分為度洛西汀組(全部使用度洛西汀治療，劑量60 mg/d)和艾司西酞普蘭組(全部使用艾司西酞普蘭治療，劑量20 mg/d)，治療期間可輔助使用勞拉西泮(最大劑量2 mg/d)、阿普唑侖(最大劑量0.8 mg/d)改善睡眠及焦慮，使用周期不超過(guò)2周。

1.2.2 血清GFAP檢測(cè) 研究組于入組時(shí)和治療后第2、4周末，早晨6:00空腹采肘靜脈血5 ml置于非抗凝真空采血管中，離心后抽取血清于-20℃低溫保存，待所有標(biāo)本采集完成后統(tǒng)一采用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)方法測(cè)定血清GFAP濃度。對(duì)照組采用相同方法，僅在入組時(shí)采血1次。

1.2.3 量表評(píng)定 采血后24 h內(nèi)完成相關(guān)量表的評(píng)定，包括：HAMD-24以及漢密爾頓焦慮量表(HAMA)。HAMD-24：包括焦慮/軀體化、體重、認(rèn)識(shí)障礙、日夜變化、阻滯、睡眠障礙、絕望感等7項(xiàng)因子；HAMA：包括軀體化焦慮、精神性焦慮。

2 結(jié)果

2.1 研究組與對(duì)照組血清GFAP濃度比較 入組時(shí)，研究組與對(duì)照組血清GFAP濃度分別為(1 962.95±2 303.07)ng/L和(930.38±265.14)ng/L，研究組高于對(duì)照組(U=493.00，Z=-3.961,P<0.01)。

2.2 研究組治療前后量表評(píng)分和血清GFAP濃度變化 治療后，研究組HAMD、HAMA評(píng)分以及血清GFAP濃度均呈下降趨勢(shì)(P<0.01)。進(jìn)一步兩兩比較發(fā)現(xiàn)，治療后第2、4周末，HAMD、HAMA評(píng)分以及血清GFAP濃度均較入組時(shí)降低(P<0.01)；且治療后第4周末，HAMD、HAMA評(píng)分以及血清GFAP濃度均較治療后第2周末降低(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 研究組治療前后量表評(píng)分和血清GFAP濃度變化

2.3 不同抗抑郁藥物對(duì)HAMD、HAMA評(píng)分及血清GFAP濃度影響的比較 治療后第2、4周末，度洛西汀組和艾司西酞普蘭組HAMD、HAMA評(píng)分以及血清GFAP濃度均較入組時(shí)降低(P<0.01)，且治療后第4周末，兩組HAMD、HAMA評(píng)分以及血清GFAP濃度均較治療后第2周末降低(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 不同抗抑郁藥物對(duì)HAMD、HAMA評(píng)分及血清GFAP濃度影響的比較

2.4 研究組治療前后一般資料及HAMD、HAMA評(píng)分與血清GFAP濃度的關(guān)系 研究組在入組時(shí)，血清GFAP濃度與HAMD評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)。其他各時(shí)點(diǎn)，其余各項(xiàng)與血清GFAP濃度均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 研究組治療前后一般資料及HAMD、HAMA評(píng)分與血清GFAP濃度的關(guān)系

3 討論

研究組入組時(shí)血清GFAP濃度高于對(duì)照組(P<0.01),此結(jié)論和此前的研究結(jié)果一致。郭彥祥等[7]、李濤等[8]的研究均提示抑郁癥患者血清GFAP濃度高于健康對(duì)照組。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，急性全身熱刺激(38℃，4 h)和跑輪運(yùn)動(dòng)(running-wheel)可以增加多個(gè)腦區(qū)的GFAP的免疫活性，海馬區(qū)反應(yīng)性Ast的活化尤其明顯[9]。但是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果并不一致，比如慢性社會(huì)打擊(心理應(yīng)激的一種)降低了雄性樹(shù)鼩相應(yīng)腦區(qū)的GFAP免疫活性[10]。抑郁癥患者的尸檢結(jié)果也是相反的，在年輕抑郁癥患者的前額葉和前扣帶回，GFAP的免疫活性下降[11,12]。目前尚不能很好地解釋上述研究結(jié)果的差異，可能是試驗(yàn)入組的對(duì)象不同所致，也和動(dòng)物、人類實(shí)驗(yàn)的不同有關(guān)，最有可能是外周血清GFAP濃度和相應(yīng)腦區(qū)的GFAP的免疫活性并不能簡(jiǎn)單類比，或者正因?yàn)橹袠心z質(zhì)細(xì)胞功能的障礙表現(xiàn)為GFAP的免疫活性下降，導(dǎo)致了外周血清GFAP濃度的升高。

本研究共使用了兩種抗抑郁藥物：度洛西汀和艾司西酞普蘭，將入組患者隨機(jī)分為度洛西汀組和艾司西酞普蘭組，試圖找到兩者對(duì)血清GFAP濃度的影響是否存在不同。度洛西汀和艾司西酞普蘭具有不同的藥理作用，度洛西汀對(duì)5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NA)再攝取具有很強(qiáng)的抑制作用,能使大腦和脊髓中的5-HT和NA濃度升高,可改善抑郁障礙患者的病情,并提高5-HT和NA兩種神經(jīng)遞質(zhì)在調(diào)控情感和對(duì)疼痛敏感程度方面的作用,提高機(jī)體對(duì)疼痛的耐受[16]。艾司西酞普蘭(S-西酞普蘭)是西酞普蘭的對(duì)映異構(gòu)體，是對(duì)5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體(SERT)選擇性最強(qiáng)的抗抑郁藥[17]。兩組患者入組時(shí)HAMD、HAMA評(píng)分差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)過(guò)治療后兩組HAMD、HAMA評(píng)分均較入組時(shí)改善，但兩組之間比較差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，且兩組治療后血清GFAP濃度的對(duì)比差異也不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說(shuō)明兩類藥物對(duì)膠質(zhì)細(xì)胞和血清GFAP濃度具有相同或類似影響,他們對(duì)抑郁癥狀的影響除了前面所述的途徑還存在通過(guò)影響膠質(zhì)細(xì)胞來(lái)改善癥狀的可能。本研究進(jìn)一步提高了膠質(zhì)細(xì)胞在抑郁癥發(fā)病及治療方面的價(jià)值。

研究組在治療前，血清GFAP濃度與HAMD評(píng)分呈正相關(guān)(P<0.05)，治療后，血清GFAP濃度與HAMD、HAMA評(píng)分之間沒(méi)有相關(guān)性(P>0.05)，說(shuō)明患者抑郁障礙的嚴(yán)重程度難以通過(guò)血清GFAP濃度來(lái)準(zhǔn)確預(yù)測(cè)分析。研究組性別、年齡、病程、使用抗抑郁藥物與血清GFAP濃度均不存在相關(guān)性(P>0.05)。郭彥祥等[7]之前的研究提示，抑郁癥患者血清GFAP濃度與HAMD、HAMA總分及HAMD各因子分之間均無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，血清GFAP濃度與病程之間無(wú)相關(guān)性(P>0.05)，與本次研究結(jié)果是一致的。

本研究進(jìn)一步闡明了抑郁癥和血清GFAP濃度的關(guān)系，初步揭示了抗抑郁藥物治療后血清GFAP濃度的變化，為豐富抑郁癥發(fā)病機(jī)制的研究更新了材料。同時(shí)，由于樣本量較小，入組患者可能缺乏代表性，和既往的動(dòng)物、尸檢研究結(jié)果還有不一致的地方，其解釋還需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。