他汀類藥物治療慢性心力衰竭的機(jī)制分析

呂婷婷

（淄博博山老年病醫(yī)院藥劑科，山東 淄博 255213）

1 他汀類藥物治療慢性心力衰竭的機(jī)制分析

1.1 對腦神經(jīng)的保護(hù)

他汀類藥物可以降低心肌局部的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，同時(shí)對甲羥戊酸通路具有抑制作用，進(jìn)而阻滯由管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)下的心肌細(xì)胞肥大。細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度過高會激活鈣依賴性蛋白酶，如Calpain蛋白，進(jìn)而水解胞內(nèi)蛋白并對細(xì)胞結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)進(jìn)行破壞，同時(shí)，鈣離子濃度還與NMDA受體門控通道有關(guān)，高濃度鈣離子可以通過鏈?zhǔn)椒磻?yīng)的激活直接造成神經(jīng)元的遲發(fā)性壞死和退行性病變，他汀類藥物不僅可以直接逆轉(zhuǎn)胞內(nèi)鈣離子濃度，而且還可以通過對NMDA亞單位的調(diào)控阻斷下游事件的發(fā)生，進(jìn)而達(dá)到對腦神經(jīng)的保護(hù)。他汀類藥物可以降低心肌局部的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，同時(shí)對甲羥戊酸通路具有抑制作用，進(jìn)而阻滯由管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)下的心肌細(xì)胞肥大，副交感神經(jīng)的抑制和交感神經(jīng)的興奮均與慢性心力衰竭的發(fā)生有關(guān)，所以他汀類藥物可以通過自主神經(jīng)功能的修復(fù)降低慢性心衰患者發(fā)生猝死的幾率，改善疾病預(yù)后[1]。

1.2 對心肌細(xì)胞的影響

心衰不良預(yù)后與超負(fù)荷壓力造成的心肌肥厚顯著相關(guān)，對充血性心衰的發(fā)展具有顯著不良影響。動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果提示，辛伐他汀作用于高血壓大鼠，可減緩由高血壓引起的心肌肥厚，在新生大鼠中，瑞舒伐他汀對由去甲腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥厚具有抑制作用，用西立伐他汀對高鹽飲食培養(yǎng)的大鼠進(jìn)行干預(yù)治療，可阻止其心肌細(xì)胞的凋亡[2]。

1.3 抑制炎性細(xì)胞因子

心衰發(fā)病與炎癥之間聯(lián)系廣泛，炎性細(xì)胞因子可以影響細(xì)胞外基質(zhì)、導(dǎo)致心肌肥厚、收縮功能不全等，慢性心衰的發(fā)生發(fā)展離不開白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α等一系列細(xì)胞因子的活化，且活化程度與心衰的嚴(yán)重程度方向一致。而他汀類藥物能夠降低單核細(xì)胞培養(yǎng)液和血漿內(nèi)的C反應(yīng)蛋白、腦利鈉肽、白細(xì)胞介素6和腫瘤壞死因子α水平。有研究結(jié)果提示，對慢性心衰患者常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用辛伐他汀，其血漿炎性細(xì)胞因子濃度可以進(jìn)一步降低，從而阻止或減緩心肌細(xì)胞的進(jìn)一步損傷，改善和保護(hù)患者心功能[3]。

1.4 促進(jìn)新生血管的形成和改善內(nèi)皮功能

現(xiàn)已證明他汀類藥物作用于局部缺血處可以誘導(dǎo)生成新血管。經(jīng)過對照臨床試驗(yàn)和多變量分析結(jié)果顯示，他汀類藥物對改善側(cè)支循環(huán)評分作用顯著，還具有提升左室射血分?jǐn)?shù)的作用[4]。內(nèi)皮功能障礙對左心室重構(gòu)具有促進(jìn)作用，同時(shí)加重心衰患者的心臟后負(fù)荷，由內(nèi)皮衍生的一氧化氮是決定內(nèi)皮細(xì)胞功能的重要因素，一氧化氮代謝失調(diào)和內(nèi)皮功能失調(diào)也是引起慢性心衰的誘因之一，而他汀類藥物可上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶，促進(jìn)一氧化氮的釋放。內(nèi)皮細(xì)胞層是否具有完整性也取決于氧化狀態(tài)，所以他汀類藥物對還原性輔酶Ⅱ氧化酶活性的抑制作用也對內(nèi)皮細(xì)胞功能的改善具有重要作用。

1.5 抗氧化作用

臨床發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者往往合并患有應(yīng)激性氧化增高，如活性氧簇等氧自由基會加重心衰程度。已知還原性尼克酰胺腺嘌呤酶是活性氧簇在細(xì)胞內(nèi)的最主要來源，而前者又與小GTP結(jié)合蛋白racⅠ有關(guān)。有臨床試驗(yàn)證明，使用普伐他汀進(jìn)行干預(yù)治療4周的心衰患者，實(shí)驗(yàn)室檢測結(jié)果測得其心肌細(xì)胞中racⅠ-GPT酶的活性降低60%以上[5]。

2 他汀類藥物的潛在不利影響

慢性心衰患者體液內(nèi)炎性細(xì)胞因子會大量增加，細(xì)菌脂多糖等內(nèi)毒素具有強(qiáng)力刺激細(xì)胞因子的作用，而脂蛋白具有中和或凝固內(nèi)毒素的作用，因此具有降低脂蛋白作用的他汀類藥物可能加強(qiáng)了內(nèi)毒素的作用，進(jìn)而升高炎性細(xì)胞因子水平，給慢性心衰患者帶來不利影響。

輔酶Q10作為輔酶參與線粒體的氧化磷酸化，具有抗氧化劑作用，而有學(xué)者發(fā)現(xiàn)在他汀類藥物作用下輔酶Q10水平會明顯降低，這可能與他汀類藥物對甲羥戊酸-異戊二烯途徑的阻斷相關(guān)。有研究者建議在他汀類藥物治療階段可以考慮補(bǔ)充輔酶Q10，以防相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生[6]。

3 結(jié) 論

持續(xù)長時(shí)間服用他汀類藥物，可有效降低慢性心衰患者出現(xiàn)心肌梗死的幾率，同時(shí)改善心肌缺氧和缺血，進(jìn)而改善或保存患者心功能，延緩心衰的進(jìn)展。而對于他汀類藥物在慢性心衰治療中的不良反應(yīng)依然是備受關(guān)注的熱點(diǎn)，還需要大量臨床循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。