經(jīng)顱磁刺激對癲癇治療作用機制的研究進(jìn)展

馮方 段圓圓 王芙蓉

經(jīng)顱磁刺激(Transcranial Magnetic Stimulation，TMS)是一種非侵入性電生理技術(shù)，最早由Baker等人于1985年開始應(yīng)用。經(jīng)過3 0多年的研究與發(fā)展，經(jīng)顱磁刺激在神經(jīng)精神科的應(yīng)用已取得了顯著進(jìn)展，為多種疾病的診療提供了新的手段[1]，如阿爾茨海默病、帕金森病、運動神經(jīng)元病等神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。荒X卒中后的運動及語言功能康復(fù)；神經(jīng)病理性疼痛或者偏頭痛以及抑郁、精神分裂等精神科疾病。目前加拿大、丹麥等國家已把經(jīng)顱磁刺激作為抑郁癥的常規(guī)治療方法之一。

癲癇作為神經(jīng)內(nèi)科最常見的疾病之一，在人群中有著較高的發(fā)病率0.6%～1.1%[2]，全球約有7000萬癲癇患者。癲癇的高發(fā)病率及20%～30%難治性癲癇患者的存在，使得新藥物及非藥物治療手段的研究成為神經(jīng)內(nèi)科的熱點問題之一。目前傳統(tǒng)的非藥物治療手段如手術(shù)治療、深部腦刺激術(shù)及迷走神經(jīng)刺激術(shù)等已經(jīng)得到了一定程度的應(yīng)用。近年來，經(jīng)顱磁刺激對癲癇治療的研究也日益獲得關(guān)注。

1 經(jīng)顱磁刺激的基本原理和參數(shù)

1.1 經(jīng)顱磁刺激的基本原理

TMS是基于法拉第電磁原理提出來的，即體外迅速變化的電流產(chǎn)生磁場而作用于顱內(nèi)組織的電流,這一電流可改變腦細(xì)胞的代謝和神經(jīng)電生理活動。TMS之所以在一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就得以廣泛的研究應(yīng)用與其所具有的以下優(yōu)勢有關(guān)：①無創(chuàng)性。腦組織的刺激電流來自于顱外變化的電流產(chǎn)生的磁場；②穿透力強。磁場穿過高電阻的頭部皮膚及顱骨時衰減很小；③操作簡便。刺激過程中無需清潔皮膚、固定電極等，只需調(diào)整好刺激參數(shù)，將線圈平放于相應(yīng)刺激部位即可。

通常，經(jīng)顱磁刺激按照脈沖發(fā)放模式的不同分為單脈沖磁刺激(single pulse transcranial magnetic stimulation，sTMS)、雙脈沖磁刺激(paired-pulse transcranial magnetic stimulation，ppTMS)和重復(fù)磁刺激(repetitive transcrnial magnetic stimulation，rTMS)，近年來又有θ波脈沖刺激( theta burst stimulation，TBS)模式的出現(xiàn)[3]。sTMS與ppTMS是在一定時間間隔內(nèi)給予單次或雙次刺激，通常用來檢測皮質(zhì)傳導(dǎo)性和興奮性等，而rTMS則是連續(xù)給予頻率一定的刺激，使刺激效應(yīng)得以累積，與sTMS和ppTMS比較，rTMS因為磁刺激效應(yīng)的累加，多用于治療作用。TBS是在由rTMS演化而來，將高頻重復(fù)磁刺激以θ脈沖的的形式發(fā)放，如每個序列中包含3個以50Hz的頻率發(fā)放的脈沖，而各序列之間的間歇為200 ms。

1.2 經(jīng)顱磁刺激的參數(shù)

TMS和治療相關(guān)的參數(shù)有刺激頻率、強度、刺激總脈沖數(shù)及間歇期等。①刺激頻率：其被認(rèn)為是最重要的參數(shù)，通常認(rèn)為LF-TMS(≤1Hz)對皮層興奮性起抑制作用而HF-TMS(>1Hz)則起興奮作用[4]；②刺激強度：是刺激線圈中變化的電流產(chǎn)生的磁場強度，通?？捎檬艽碳ふ叩撵o息運動閾值(rest motor threshold,rMT)或磁刺激儀最大輸出強度(maximum output，MO)百分比來表示；③刺激總脈沖數(shù)與刺激間歇期：刺激總次數(shù)越長，效應(yīng)累積越明顯，而刺激序列之間是否有間歇期及間歇期的長短在不同研究中所產(chǎn)生的效果不同，也可能成為影響磁刺激的重要因素，例如研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)θ波脈沖刺激(continuous TBS，cTBS)可抑制皮層興奮性而間歇θ波脈沖刺激(intermittent TBS,iTBS)則起到興奮作用[5-6]。

2 經(jīng)顱磁刺激對癲癇的作用機制

癲癇發(fā)病機制的復(fù)雜性是臨床治療癲癇的困難所在，但對癲癇發(fā)病機制的研究進(jìn)展也為新的治療藥物或治療手段提供了思路，經(jīng)顱磁刺激便是其中之一。TMS對癲癇治療作用的研究雖取得了進(jìn)展，但其作用的具體機制仍未有定論，可能通過以下方面起作用。

2.1 神經(jīng)遞質(zhì)及受體的調(diào)節(jié) 神經(jīng)遞質(zhì)失衡是癲癇發(fā)作的重要機制之一，目前已有較多的關(guān)于TMS對各種神經(jīng)遞質(zhì)或其受體的調(diào)節(jié)研究。Michael等[13]對正常成人的左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)進(jìn)行了連續(xù)5 d的高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(20 Hz，80%MT，800脈沖)，之后利用質(zhì)子磁共振波譜分析(proton magnetic resonance spectroscopy，1H MRS)發(fā)現(xiàn)刺激后腦組織谷氨酸水平較之前明顯增高。Kim等[14]對慢性輕度不可預(yù)見應(yīng)激抑郁模型大鼠進(jìn)行2周10 Hz的TMS，發(fā)現(xiàn)大鼠額葉及海馬下降的GABA在rTMS后明顯上升。上述為高頻rTMS對抑郁治療機制的研究，而低頻經(jīng)顱磁刺激對神經(jīng)遞質(zhì)或受體的研究相對較少。Li等[15]人在試驗中對正常大鼠進(jìn)行了刺激參數(shù)為0.5 Hz，500脈沖，共15 d的低頻rTMS，之后通過高效液相色譜法發(fā)現(xiàn)海馬和紋狀體的谷氨酸及γ-氨基丁酸含量上升而下丘腦部位的含量則下降。各種研究可能由于選取的參數(shù)及模型的不同，結(jié)果也各異，但均提示了rTMS在神經(jīng)遞質(zhì)及受體的調(diào)節(jié)水平發(fā)揮了作用，但以上的研究均未直接涉及到癲癇患者或癲癇模型中TMS對其作用的改變，

2.2 電生理作用 曾有學(xué)者質(zhì)疑TMS尤其是發(fā)作間期的刺激對癲癇是否有效，因有實驗表明TMS對神經(jīng)細(xì)胞的作用效應(yīng)短暫，甚至僅維持?jǐn)?shù)分鐘至數(shù)小時。也有大量的臨床及動物實驗證明了rTMS刺激效應(yīng)可在刺激停止后持續(xù)長達(dá)數(shù)周[16-17]。其他刺激參數(shù)不變的情況下往往給予的刺激時間越長則效應(yīng)持續(xù)時間越長。短暫的rTMS亦可以影響皮層興奮性的原因可能與磁刺激產(chǎn)生的電流直接對神經(jīng)細(xì)胞的電生理活動如電信號在神經(jīng)纖維上的傳導(dǎo)或者通過影響動作電位有關(guān)。rTMS通過對離子通道及突觸可塑性的影響從而改變神經(jīng)元興奮性的研究也逐漸得到重視[18]。Theodore等[19]發(fā)現(xiàn)rTMS可改變離子通道的基因表達(dá)以及鈉離子、鈣離子等的離子分布、離子流動速度，可能通過影響離子通道來改變神經(jīng)元興奮性。rTMS可能通過突觸可塑性的改變起到治療作用。Chen等[20]認(rèn)為低頻磁刺激后皮層興奮性的降低機制與長時程抑制(long term depression,LTD)類似。有研究支持低頻經(jīng)顱磁刺激產(chǎn)生LTD而高頻經(jīng)顱磁刺激產(chǎn)生長時程增強(long term potentiation,LTP)這一觀點[21]。

2.3 神經(jīng)保護及抑制凋亡 癲癇發(fā)作尤其是癲癇持續(xù)狀態(tài)(status epilepticus,SE)可損傷神經(jīng)細(xì)胞，使神經(jīng)元變性壞死，膠質(zhì)細(xì)胞異常增殖分化，長時間的癲癇發(fā)作可使海馬硬化，苔蘚纖維發(fā)芽[22]。rTMS可能通過神經(jīng)保護作用減輕癲癇發(fā)作造成的病理學(xué)損害。Muller等[23]對大鼠進(jìn)行rTMS(20 Hz，150脈沖/d，每周連續(xù)刺激5 d間歇2 d，共11周)，刺激完成后原位雜交的結(jié)果發(fā)現(xiàn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的mRNA水平在海馬的CA3區(qū)、顆粒細(xì)胞層，頂葉及梨狀皮層等部位明顯升高，免疫組化證實了目的蛋白水平的增高；膽囊收縮素的表達(dá)也在腦內(nèi)廣泛增高，由此推測這是rTMS腦保護的機制。Hausmann等[24]對正常SD大鼠進(jìn)行14 d的rTMS(20 Hz，75%最大輸出強度)，之后原位雜交及免疫組化均顯示BDNF表達(dá)水平顯著增高。上述研究刺激參數(shù)差別較大，但提示rTMS對BDNF等保護性因素的表達(dá)有促進(jìn)作用。

rTMS對癲癇的作用機制較復(fù)雜，上述解釋并不能完全概括，例如David等[25]分別將1 Hz與10 Hz經(jīng)顱磁刺激作用后的抑郁癥患者腦脊液注射于癲癇點燃大鼠側(cè)腦室中，發(fā)現(xiàn)1 Hz作用后的患者腦脊液注射后可降低癲癇發(fā)作而10 Hz的則可易化癲癇發(fā)作，由此推測磁刺激作用可通過腦內(nèi)產(chǎn)生內(nèi)源性物質(zhì)而影響癲癇發(fā)作。

3 TMS對癲癇治療的研究現(xiàn)狀

TMS對癲癇的治療作用的研究已經(jīng)得到相當(dāng)范圍的開展，但無論臨床試驗還是動物研究，仍缺乏一定的統(tǒng)一。臨床Sun等[16]對60例難治性局灶性癲癇患者進(jìn)行了為期2周的rTMS，發(fā)現(xiàn)強度為90%MT的磁刺激顯著降低了患者的癲癇發(fā)作頻率，且其效應(yīng)持續(xù)達(dá)2月之久。Fregni等[17]采納21位皮質(zhì)發(fā)育不良的難治性癲癇患者進(jìn)行了5 d的rTMS，使得癲癇發(fā)作頻率顯著下降，且在第8周效果仍然存在。Theodore等對24例患者進(jìn)行的隨機對照試驗則表明對照組1周的1 Hz的刺激頻率的使用在刺激完成2周后可降低患者的發(fā)作頻率，但并不具有統(tǒng)計學(xué)意義，刺激完成后的第8周已經(jīng)無發(fā)作頻率的改變。絕大多數(shù)的研究以發(fā)作間期給予經(jīng)顱磁刺激，也有部分研究者在癲癇發(fā)作期應(yīng)用rTMS，以探究發(fā)作期應(yīng)用rTMS對癲癇的作用。Liu等[26]對2例重癥監(jiān)護室(Intensive Care Unit,ICU)的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者使用了經(jīng)顱磁刺激，證明其可在不干擾ICU設(shè)備的情況下減低癲癇發(fā)作頻率，從而降低苯巴比妥等抗癲癇藥物使用劑量。關(guān)于不同參數(shù)尤其是不同頻率的經(jīng)顱磁刺激對癲癇發(fā)作影響的研究也較多。Ching等[27]對青霉素致癇大鼠進(jìn)行了1、5及10 Hz的刺激，共3組刺激，每串刺激持續(xù)10 min，間歇5 min，腦電圖及行為學(xué)監(jiān)測發(fā)現(xiàn)1、5 Hz對癲癇發(fā)作起抑制作用，10 Hz起易化作用。與Ching等的結(jié)果不同的是Rothkegel等[28]的試驗則認(rèn)為間斷的5 Hz刺激對皮層有興奮作用，而刺激無間歇的模式則起到了抑制作用，提出高頻刺激是提高神經(jīng)興奮性的必要而非充分條件。癲癇病灶位置、發(fā)作類型、刺激參數(shù)等因素的不同均可能是這些實驗結(jié)果差異的重要原因。目前經(jīng)顱磁刺激對癲癇治療的臨床試驗不足，尤其是隨機對照試驗數(shù)量少，樣本量小，國內(nèi)在該方面的研究尤其匱乏。

4 展 望

經(jīng)顱磁刺激對神經(jīng)精神科及康復(fù)科多種疾病的治療作用使其自發(fā)現(xiàn)以來便得到廣泛關(guān)注，更因其非侵入性、無痛、無創(chuàng)、操作簡便等特點而成為目前研究的熱點。癲癇作為神經(jīng)內(nèi)科常見疾病，有20%～30%的患者藥物治療效果不佳，rTMS的出現(xiàn)為癲癇領(lǐng)域提供了新的治療技術(shù)手段，目前的臨床實踐已將其應(yīng)用于皮層興奮性的無創(chuàng)性檢測、抗癲癇藥物作用的研究、難治性癲癇的治療以及非侵入性的定位癲癇灶[29]。雖已有相當(dāng)數(shù)量的臨床試驗與動物模型研究，且取得了某些基本一致觀點，但rTMS對癲癇治療的具體機制尚未得到完全的研究與證實，且臨床大樣本隨機雙盲對照試驗的不足使得rTMS的有效治療參數(shù)的制定、適應(yīng)癥與禁忌癥、療效評估、安全性等問題仍存在爭議，未來需要更多的相關(guān)臨床試驗支持。相信隨著研究廣度和深度的進(jìn)一步推進(jìn)，rTMS將為包括難治性癲癇在內(nèi)的多種疾病提供新型有效的臨床治療途徑。

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