頸動脈內(nèi)膜剝脫術術后腦高灌注綜合征研究進展

宋飛志 張麗麗 宋學明

頸動脈內(nèi)膜剝脫術 (carotid endarterectomy，CEA) 已被證實是治療頸動脈狹窄、預防腦卒中的有效方法。CEA經(jīng)過幾十年的發(fā)展技術已經(jīng)比較成熟，但仍然存在許多潛在的并發(fā)癥，其中最嚴重的就是腦高灌注綜合征(cerebral hyperperfusion syndrome，CHS)。充分認識CHS并給予有效的預防、監(jiān)測和及時的治療可有效改善患者的預后。本研究就 CEA術后CHS的發(fā)病機理、預防、監(jiān)測及治療等等問題進行討論。

1 概 述

流行病學調查顯示，我國年齡超過65歲的人群中有5%的人頸動脈狹窄程度超過50%。狹窄同側腦卒中的發(fā)生率與狹窄程度呈正相關。狹窄程度>70% 的癥狀性頸動脈狹窄患者2 年腦卒中發(fā)生率可高達26%[1]。1953年Eastcott等率先開展CEA[2]，并逐步成為治療頸動脈狹窄最有效的方案之一，CEA通過外科方式將頸動脈顱外段的斑塊剝離取出，解除了管腔的狹窄，同時解除了不穩(wěn)定斑塊脫落的風險，能將腦卒中5年發(fā)病率降低5%～16%[3]，具有明顯預防意義。CEA存在的主要并發(fā)癥有腦卒中、舌下神經(jīng)損傷、急性心肌梗死、CHS、腦出血、切口內(nèi)血腫、術后再狹窄等[4-5]。神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥大多為缺血，發(fā)生率大約為5.6%(95%CI：4.4～6.9)[6]，而最嚴重的是CHS。

CHS是指頸動脈狹窄被去除后腦組織血流量(Cerebral blood flow，CBF)發(fā)生變化，超出腦組織代謝的需要量而引起的一系列臨床癥狀群。文獻報道CEA術后CHS發(fā)生率波動在0.4%～14%[7]。發(fā)病時間差異較大，可以在術后立即出現(xiàn)也可延遲到1個月才發(fā)病，平均時間為5 d[8-9]。1975 年sundt等首先將 CEA 術后出現(xiàn)的一種嚴重頭痛歸咎于腦血流過度灌注[10]。1981年Sundt 等首次提出了CHS的概念[8]，其臨床主要表現(xiàn)為同側頭痛、局部癲癇發(fā)作、局灶性神經(jīng)功能缺失三聯(lián)征，大多伴有血壓升高，少量患者還存在認知功能減退、視覺障礙、顱內(nèi)出血等癥狀，甚至發(fā)生死亡[11-12]。

2 診 斷

CHS缺乏統(tǒng)一的診斷標準，而目前schaafsma等[13]提出的診斷標準在臨床上應用較廣泛，診斷要點主要有以下四點：(1)血流動力學檢測發(fā)現(xiàn)同側(或對側)大腦中動脈血流速度異常升高。大腦中動脈平均血流速度較術前水平增加量超過100%，這是CHS最早、最敏感的指標?？稍贑EA術后立即發(fā)生,往往先于臨床癥狀；(2)血壓急劇升高,可達到惡性高血壓水平(收縮壓>200 mmHg,舒張壓>100 mmHg )；(3)頭痛。頭痛往往發(fā)生在手術同側,特異性較低；(4)局部癲癇發(fā)作、局限性神經(jīng)功能缺失、影像學檢查發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)水腫和/或顱內(nèi)出血。臨床確診CHS的標準為符合(1)以及(2)～(4)中的任意一條。

另外，需要注意的是若只符合上述標準(1)，而無臨床癥狀及影像學異常的患者，考慮為“高灌注現(xiàn)象(HP hyperperfusion phenomenon)”而不診斷為CHS[14]。有一部分患者血壓正常，大腦中動脈血流僅比術前升高20%～40%，仍出現(xiàn)CHS臨床癥狀及影像學表現(xiàn)，我們也要考慮CHS的可能。

3 病理生理學機制

CHS出現(xiàn)的病理生理學機制十分復雜，目前研究考慮主要與以下幾種機制有關，腦血管自動調節(jié)功能受損、正常灌注壓突破理論、高血壓病、頸動脈竇部損傷、術中缺血及再灌注損傷等。

3.1 腦血管自動調節(jié)功能受損[15]

腦血管自動調節(jié)功能是指腦血管可以隨著動脈血壓的變化，自動調節(jié)微動脈和毛細血管前括約肌的舒縮來改變腦組織血流阻力，最終維持CBF的穩(wěn)定。調節(jié)的因素除了動脈血壓，還有局部組織的內(nèi)環(huán)境如CO2、pH等都起著重要調節(jié)作用。當主要供血動脈嚴重狹窄時相應供血區(qū)腦灌注壓明顯下降，其微動脈和毛細血管括約肌持續(xù)擴張以增加CBF；長時間的血管擴張造成血管平滑肌收縮功能障礙、血管重構，使血管自動調節(jié)功能嚴重受損，受損的程度與缺血持續(xù)時間和嚴重程度成正比。CHS的患者CBF通常在術后3～4 d達到最大，7 d之后能形成穩(wěn)定的狀態(tài)，而自動調節(jié)功能的恢復卻需要6周甚至更長[16-17]。在腦血管自動調節(jié)功能缺失的情況下血管維持最小阻力狀態(tài)，CBF受全身血壓波動影響巨大。頸動脈的嚴重狹窄被解除之后CBF急劇增加，進而導致腦水腫、甚至腦出血。

3.2 正常灌注壓突破理論

Spetzler等基于腦血管自動調節(jié)功能受損提出了正常灌注壓突破理論[18]，頸動脈重度狹窄引起持久性腦組織低灌注，導致局部缺血，使CO2、NO等血管舒張物質長期蓄積而導致內(nèi)皮功能障礙、血管結構破壞、毛細血管脆性增加、血腦屏障相對脆弱，并且損傷的程度與同側供血動脈狹窄程度及側支循環(huán)失代償?shù)某潭瘸收龋嗳醯难X屏障在再灌注期間更容易被突破，這可以解釋為什么有些患者沒有嚴重高血壓病或HP卻發(fā)生血管源性腦水腫。

3.3 高血壓病

高血壓病在CHS的起病和進展中都起著重要的作用。雖然沒有證據(jù)表明高血壓病會誘發(fā)出血，但幾乎所有CHS患者術后都出現(xiàn)高血壓病[19-20]，74%的患者在CEA后24 h內(nèi)出現(xiàn)血壓不穩(wěn)[21]，19%～35%患者的CEA術后出現(xiàn)惡性高血壓(收縮壓>200 mmHg或舒張壓>100 mmHg)[22-23]。由于自動調節(jié)功能受損，CEA術后CBF急劇增加，高血壓又使之進一步惡化，最終導致CHS的發(fā)生。術前高血壓是術后高血壓最重要的危險因素[14]。對于術前高血壓的患者我們要高度警惕術后出現(xiàn)CHS。

3.4 頸動脈竇損傷

CEA術中可能會損傷頸動脈竇部，由于受體去神經(jīng)化,導致壓力感受器功能受損，從而影響血壓調控功能[24]。當因頸動脈竇受損導致血壓降低而應用升壓藥維持血壓時，由于個體敏感性差異，血壓監(jiān)測不嚴密的情況下患者血壓隨時可能反彈性惡性升高，不能及時控制而導致CHS。特別是連續(xù)行雙側頸動脈內(nèi)膜切除術可出現(xiàn)壓力反射衰竭綜合征[25]，導致術后漸進性難治性的高血壓。頸動脈狹窄解除后CBF的急劇增加會引起腦水腫、顱內(nèi)壓增高，這又刺激中樞和周圍神經(jīng)去甲腎上腺素的釋放，使收縮壓進一步升高，形成惡性循環(huán)，最終引起 CHS。

Ascher等[26]發(fā)現(xiàn)76例連續(xù)行雙側CEA的患者，CHS發(fā)生率為6.6%，而379例行單側CEA的患者CHS發(fā)生率為1.1%。這表明對側頸動脈在3個月內(nèi)進行CEA是發(fā)生術后CHS的重要危險因素。

3.5 術中缺血及再灌注損傷

術中缺血以及術后再灌注過程中伴隨著氧化劑生成、補體激活和微血管通透性增加也可以導致血腦屏障受損，加劇了術后腦組織損傷。 有研究表明，圍手術期腦缺血的指標如顱內(nèi)血氧飽和度降低、S-100B蛋白升高、中心體感誘發(fā)電位缺乏是術后CHS和神經(jīng)功能障礙的獨立危險因素[27-28]。CEA后再灌注產(chǎn)生的氧自由基可能介導了這種效應，應用自由基清除劑可能有助于預防再灌注損傷的發(fā)生。

4 CHS的預測及監(jiān)測

4.1 發(fā)病高危因素

目前為止已報道的發(fā)病高危因素匯總如下：高血壓病、重度狹窄伴側支循環(huán)差、腦循環(huán)阻力下降、峰值流速增加、對側頸動脈閉塞、3個月內(nèi)對側行CEA、術中頸動脈遠端血壓<40 mmHg、術中腦缺血[14，19]。其他可能的危險因素有年齡>72歲、腦卒中史、Willis 環(huán)不完整、血管反應性和儲備下降、大劑量應用含揮發(fā)性鹵化氫類的麻醉藥、抗凝藥、抗血小板聚集藥等等。臨床上遇到上述情況需高度警惕CHS的發(fā)生。

4.2 經(jīng)顱多普勒(TCD)

TCD可以測量大腦中動脈(MCA)的腦血流速度，并能對術前低灌注、腦血管反應性、術后高灌注、腦血管栓塞等提供有效的檢測，在兩項研究中，術中頸動脈遠端低血壓(<40毫米汞柱)、TCD檢測發(fā)現(xiàn)頸動脈開放之后峰值血流速度增加、搏動指數(shù)>100%都可以有效地預測術后HP，HP患者顱內(nèi)出血的風險比正常患者高10倍，對于臨床上有條件的醫(yī)院我們建議對行CEA的患者在圍手術期常規(guī)行TCD監(jiān)測[30-31]。發(fā)現(xiàn)高?；颊邞M行更加嚴密的監(jiān)護，及時行必要的處理，使其預后得到改善。

4.3 腦血管反應性(CVR)

腦血管對CO2或乙酰唑胺的反應性可以用來評估腦血流動力學儲備功能。正常人服用乙酰唑胺(碳酸酐酶抑制劑可使局部CO2水平升高)會導致CBF迅速增加20%～80%[32-33]。通常采用單光子發(fā)射計算機斷層掃描(SPECT)、磁共振或TCD來檢測。慢性腦缺血患者腦血管已經(jīng)最大限度地擴張，應用乙酰唑胺后CBF不會明顯增加、腦血管阻力也不會明顯下降。術前CVR越低的患者術后CHS的風險就越高[9]。

4.4 MRI/CT

臨床上有時也采用MRI/CT來評價出現(xiàn)CHS的風險[35-36]，如果術前存在血管畸形等病變則術后發(fā)生CHS的概率會明顯增加。術后發(fā)生CHS時MRI /CT可見腦水腫、局灶性腦梗死或顱內(nèi)出血等。不過這些異常與CHS癥狀并不絕對相關，有些CHS患者MRI/CT檢查發(fā)現(xiàn)并沒有明顯異常。總體來說，MRI/CT對CHS預測及診斷的價值不大，但可用于CHS腦組織損傷的檢查。

5 預防與治療

5.1 控制血壓

預防該病的最重要措施是早期識別高灌注狀態(tài)并嚴格控制血壓[38]。即使血壓始終不高或已控制在正常范圍內(nèi)，也應考慮延遲高灌注的可能，防止其發(fā)展為CHS[39]。 選擇降壓藥物最好采用不增加CBF的藥物，α受體拮抗劑如可樂定可以減少中樞交感沖動傳出，降低周圍血管阻力，減少兒茶酚胺釋放，降低血壓、心率和心輸出量，同時對于腦灌注壓影響不大。β受體阻滯劑在降血壓同時對顱內(nèi)壓無明顯影響，臨床常用的拉貝洛爾同時具有β受體阻滯劑和α受體阻滯劑的作用，它可以降低腦灌注壓，不影響腦血流，并且可以把平均動脈壓降低30%,這些為治療CHS的理想藥物；不能采用血管緊張素轉換酶抑制劑[40]、鈣通道阻滯劑或血管擴張劑如硝普鈉和硝酸甘油等增加CBF的藥物[41]。除這一結論外，沒有明確的證據(jù)支持使用其他藥物，而且對于控制血壓的目標水平，目前也沒有明確結論。

5.2 手術時機的選擇

腦卒中之后行CEA的時機尚有爭議。有的研究發(fā)現(xiàn)，CT掃描的證據(jù)證明腦卒中后短期內(nèi)行CEA使CHS發(fā)生的風險增加，建議手術推遲到3個月之后進行，但這些研究多是回顧性的，且樣本數(shù)量十分有限，可信度較低[42 ]。有大型動脈內(nèi)膜剝脫術試驗研究數(shù)據(jù)表明，CEA在腦卒中后2周內(nèi)進行患者能獲得最大收益，目前的指南推薦在缺血性腦卒中發(fā)生2周內(nèi)完成CEA[43]。另外，對側頸動脈在3個月內(nèi)行CEA是發(fā)生CHS的一個危險因素[44]，這在做手術決策時也應該考慮到。

5.3 自由基清除劑

缺血再灌注過程中會產(chǎn)生氧自由基。自由基會引起內(nèi)皮功能障礙、血腦屏障破壞，導致過度灌注、水腫和出血。一項研究表明，依達拉奉(自由基清除劑)可以抑制脂質過氧化，減少血管內(nèi)皮損傷，降低腦血管阻力，最終降低CEA術后高灌注的發(fā)生[45]，結論的可靠性有待進一步驗證，但目前不失為一種治療手段。

5.4 其他治療

對于CHS時腦水腫的預防和治療目前沒有明確的結論，但多數(shù)專家認為如果腦水腫明顯，甚至造成顱內(nèi)壓惡性升高時，可應用甘露醇、速尿、高滲鹽水、鎮(zhèn)靜藥甚至麻醉藥。除非患者有癲癇出現(xiàn)，否則不建議常規(guī)預防性使用抗癲癇藥。CHS的患者在癥狀得到控制之前都應該在醫(yī)院給予嚴密監(jiān)護。針對CHS的治療應持續(xù)到腦血管自動調節(jié)功能恢復，不同個體恢復時間差異較大。有些只需要幾周，而有些患者需要半年甚至更長，臨床上可以應用TCD的監(jiān)測來確定所需時間。

6 預 后

預后取決于腦水腫或腦出血發(fā)生前對高灌注的及時識別和治療。一旦發(fā)展為腦出血，預后較差，病死率達到36%～63%[46]。評估未發(fā)生腦出血的CHS患者的預后比較困難，因為個體差異很大，但遠期預后大多較好，病死率也較低。

7 再灌注綜合征

有癥狀的患者普遍存在高灌注，但也并非一定存在。CHS病理生理過程復雜，部分患者CBF僅少量增加(較術前增加20%～44%)，但仍然存在相關臨床癥狀，因此有學者提出“再灌注綜合征”的說法[47]。不僅腦組織，許多其他器官血運重建后也都存在再灌注綜合征。例如冠脈溶栓治療或外科血運重建后發(fā)生的再灌注心律失常；胃腸道再灌注損傷導致腸道屏障功能下降；在腎血管性疾病血運重建后明顯多尿(5 L/d)，鑒于以上情況，有學者建議將CHS改為“腦再灌注綜合征”[14]。

8 結束語

腦高灌注綜合征或者說腦再灌注綜合征是一種CEA術后罕見但嚴重的并發(fā)癥。預后主要取決于臨床醫(yī)師對其早期的識別和恰當?shù)闹委?。其應該被神?jīng)內(nèi)外科醫(yī)師的重視，做CEA手術決策時應該考慮到各種風險因素，有條件的醫(yī)院應術前評估其發(fā)生風險，圍手術期常規(guī)使用TCD等來監(jiān)測CBF，一旦發(fā)現(xiàn)CHS嚴密監(jiān)護，治療應該持續(xù)到臨床癥狀完全緩解。

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