覺(jué)醒型腦卒中的相關(guān)研究

曹來(lái)偉 張兆輝

覺(jué)醒型腦卒中是指患者睡覺(jué)前是無(wú)癥狀的，醒來(lái)后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺失癥狀的急性腦梗死患者。此類患者由于確切發(fā)病時(shí)間不知道，常常被排除在溶栓治療之外。這使得本適合溶栓治療的患者得不到溶栓治療而預(yù)后較差，而且這類人群數(shù)量龐大。但覺(jué)醒型腦卒中的確切危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、時(shí)間窗、治療等都存在分歧。近些年對(duì)于覺(jué)醒型腦卒中研究較多，本研究綜合歸納了覺(jué)醒型腦卒中可能的危險(xiǎn)因素、時(shí)間窗的判定、治療及預(yù)后，希望對(duì)指導(dǎo)疾病的預(yù)防、治療及后期發(fā)展方向有所幫助。

1 流行病學(xué)

覺(jué)醒型腦卒中患者大約占所有新發(fā)缺血性腦卒中患者的25%[1]。Koton等[2]分析缺血性腦卒中患者4 408例，其中覺(jué)醒型腦卒中患者820例，占18.6%。Moradiya等[3]分析了來(lái)自國(guó)際卒中試驗(yàn)17 398例缺血性腦卒中患者，結(jié)果覺(jué)醒型腦卒中患者占29.6%的缺血性腦卒中。不同國(guó)家、不同地區(qū)覺(jué)醒型腦卒中占缺血性腦卒中的比例有所不同，目前我國(guó)缺乏相關(guān)大數(shù)據(jù)的流行病學(xué)調(diào)查。

2 覺(jué)醒型腦卒中患者的危險(xiǎn)因素

覺(jué)醒型腦卒中是缺血性腦卒中的一種亞型，因此缺血性腦卒中的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素也是覺(jué)醒型腦卒中的危險(xiǎn)因素，比如年齡、肥胖、高血壓病、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、房顫、冠心病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化以及吸煙、飲酒史等都是覺(jué)醒型腦卒中的危險(xiǎn)因素，但兩者在不同危險(xiǎn)因素的程度上有些許差異。

夜間氧飽和度降低，最常見(jiàn)的就是睡眠呼吸暫停及頻繁打鼾。多種機(jī)制可能把夜間氧飽和度下降和覺(jué)醒型腦卒中聯(lián)系起來(lái)，比如腦血流量的減少、心輸出量的減少、交感神經(jīng)張力的增加、內(nèi)皮功能的障礙、血壓的波動(dòng)以及凝血功能的變化[5-7]。iarnik等[6]收集了88例缺血性腦卒中患者，其中16例覺(jué)醒型腦卒中患者(18.2%)，非覺(jué)醒型腦卒中患者72例(81.8%)。比較覺(jué)醒型腦卒中患者與非覺(jué)醒型腦卒中患者的血管危險(xiǎn)因素、血液生化檢查指標(biāo)、標(biāo)準(zhǔn)的多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)，結(jié)果呼吸障礙指數(shù)[(AHI)24.8 vs.7.6,P=0.007]，稀化指數(shù)[(DI)26.9 vs.8.8,P=0.005]、微覺(jué)醒指數(shù)[(AI)22.6 vs.13.1,P=0.035]、中重度睡眠呼吸暫停綜合征的發(fā)生頻率(AHI>15)(68.8%VS29.2%,P=0.003)。這表明夜間氧飽和度下降可能是造成覺(jué)醒型腦卒中發(fā)生的可變危險(xiǎn)因素，因此這類患者應(yīng)該積極進(jìn)行正壓通氣治療。

新診斷房顫。Riccio等[10]采用向前逐步多因素logistic回歸分析，評(píng)估新診斷的心房顫動(dòng)和覺(jué)醒型腦卒中患者和TIA患者之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)新診斷的房顫和覺(jué)醒型腦卒中獨(dú)立相關(guān)(比值比3.6，95%置信區(qū)間1.2～7.7，P=0.019)。

血壓的波動(dòng)。血壓突然升高會(huì)增加血管張力，然后導(dǎo)致動(dòng)脈壁硬度的增加，脈搏通過(guò)時(shí)間的縮短[6,9]。Lundholm等[9]觀察369例缺血性腦卒中患者，其中78例非覺(jué)醒型腦卒中，對(duì)比兩者臨床特點(diǎn)發(fā)現(xiàn)覺(jué)醒型腦卒中患者有更大的血壓波動(dòng)(10.50 VS 8.95，P=0.030)，然而白天血壓波動(dòng)是相似的(10.96比10.47，P=0.459)；入院后覺(jué)醒型腦卒中比非覺(jué)醒型腦卒中患者的第1個(gè)24 h夜間血壓有更多的波動(dòng)性。

當(dāng)然還有研究發(fā)現(xiàn)高膽固醇、高舒張壓、2型糖尿病、喜歡久坐生活方式、過(guò)多吸煙患者等次要的危險(xiǎn)因素[4,6,8]。但也有研究報(bào)道覺(jué)醒型腦卒中與非覺(jué)醒型腦卒中的各種危險(xiǎn)因素?zé)o明顯差別[11-12]。

3 臨床特點(diǎn)

覺(jué)醒型腦卒中與非覺(jué)醒型腦卒中的一般資料特征基本相似，都基本偏老年患者，且男性較女性稍多，既往史比如冠心病史、房顫史、抽煙、飲酒史等基本無(wú)差別，但在年齡方面覺(jué)醒型腦卒中患者比非覺(jué)醒型腦卒中患者的年齡稍偏大，發(fā)病時(shí)覺(jué)醒型腦卒中患者NIHSS評(píng)分更高。Mackey等[11]收集1 854例缺血性腦卒中患者，其中273例覺(jué)醒型腦卒中，覺(jué)醒型腦卒中與非覺(jué)醒型腦卒中患者對(duì)比年齡(72.3±0.83VS70.0±0.48，P=0.01)，rNIHSS(中位)4[2，8]VS[2，7],P=0.04。在性別、危險(xiǎn)因素、既往史等兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

有研究顯示覺(jué)醒型腦卒中開(kāi)始發(fā)病時(shí)癥狀較重[11]，但也有證據(jù)顯示開(kāi)始發(fā)病時(shí)癥狀較非覺(jué)醒型腦卒中癥狀輕[3]?？紤]到這都是單中心、回顧性分析等局限性，其結(jié)論尚需進(jìn)一步研究確認(rèn)。但覺(jué)醒型腦卒中比大部分非覺(jué)醒型腦卒中病情進(jìn)展更快，覺(jué)醒型腦卒中患者短期預(yù)后功能更差。Kim等[13]回顧性分析了2002年11月-2009年12月收治的2 289例急性缺血性腦卒中患者,分析覺(jué)醒型腦卒中患者與非覺(jué)醒型腦卒中患者的預(yù)后顯示W(wǎng)US患者可能有更不利的后果(OR=1.33，95%CI=1.02-1.72)。那么為什么覺(jué)醒型腦卒中病情進(jìn)展更快、預(yù)后更差些了？這可能是我們以后需要繼續(xù)進(jìn)一步研究的問(wèn)題。

我們都知道，覺(jué)醒型腦卒中是患者睡覺(jué)前無(wú)癥狀，醒來(lái)后出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺失癥狀。但是一些研究表明，這些大多數(shù)覺(jué)醒型腦卒中起病時(shí)間接近與醒來(lái)的時(shí)間[14-16]。因此，或許更合適的時(shí)間定義覺(jué)醒型腦卒中的發(fā)病時(shí)間和治療時(shí)間窗或許是癥狀被發(fā)現(xiàn)的時(shí)間而不是最后知道是正常的時(shí)間來(lái)算起。

覺(jué)醒型腦卒中患者腦梗死部位跟非覺(jué)醒型腦卒中患者的梗死部位大致相同。梗死部位最多的是幕上梗死，大約75%；其次是腦干梗死，大約12.5%；小腦梗死區(qū)大約6.3%；最后就是幕下梗死[6]。腦梗死的臨床牛津社區(qū)卒中研究分型(OCSP):完全前循環(huán)梗死最多，占覺(jué)醒型腦卒中患者的34.5%；接下來(lái)是部分前循環(huán)梗死約25.7%；后循環(huán)梗死約25.7%；最少的是腔隙性腦梗死14.2%。然而，覺(jué)醒型腦卒中患者跟非覺(jué)醒型腦卒中患者相比有更頻繁的后循環(huán)梗死(P<0.005)[17]。

覺(jué)醒型腦卒中患者TOAST病因分型跟非覺(jué)醒型患者病因?qū)W相比所占比也基本相似。其中覺(jué)醒型腦卒中心源性腦梗死型最多，占覺(jué)醒型腦卒中患者總數(shù)大約36.2%，不明原因型占28.5%，大動(dòng)脈粥樣硬化型16.2%，小動(dòng)脈閉塞型13.8%，其他原因的5.4%。覺(jué)醒型腦卒中與非覺(jué)醒型腦卒中行CTA檢查示缺血性病變體積、CBF/CBV不匹配無(wú)明顯差異[17]。

對(duì)覺(jué)醒型腦卒中與非覺(jué)醒型腦卒中患者行早期CT檢查，根據(jù)阿爾伯塔計(jì)劃早期CT(ASPECT)評(píng)分,8～10分(89.3VS93.8)、<7分(10.7VS6.3)，即兩者CT檢查不存在明顯差異[18]。

對(duì)覺(jué)醒型腦卒中和非覺(jué)醒型腦卒中患者行DWI和PWI檢查發(fā)現(xiàn)，兩者在DWI和PWI上病灶體積大小以及DWI-PWI失配率都具有相似性[19]。

覺(jué)醒型腦卒中患者與非覺(jué)醒型腦卒中患者的臨床特點(diǎn)、影像學(xué)特點(diǎn)具有相似性。

4 時(shí)間窗的確定

就目前影像學(xué)判定覺(jué)醒型腦卒中患者的溶栓時(shí)間窗的方法有兩種。一是通過(guò)影像學(xué)方法(多模式CT或者M(jìn)RI)判定缺血半暗帶，然后推測(cè)腦梗死的發(fā)病時(shí)間。常用的是MRI perfusion-diffusion mismatch即磁共振灌注成像與磁共振彌散加權(quán)成像的不匹配的方法。當(dāng)我們?cè)趶浬⒓訖?quán)成像(DWI)上看到小區(qū)域的高信號(hào)代表核心梗死病灶，而在磁共振灌注成像(PWI)上顯示更大的異常信號(hào)區(qū)域代表嚴(yán)重缺血組織但仍可挽救。這兩者不匹配的組織適合再灌注治療[20]。也有研究用MRA來(lái)獲得不同部位的腦灌信息，在覺(jué)醒型腦卒中患者中具有很高的靈敏度和陰性預(yù)測(cè)值[12]。

也有用多模式CT不匹配(Multimodal CT mismatch),CT灌注成像識(shí)別嚴(yán)重缺血但仍可以挽救的腦組織[21]。多模式CT不匹配：即在患者腦血容量圖(CBV)，低對(duì)比度的暗區(qū)被認(rèn)為是腦梗死的核心區(qū)域，而在腦血流速圖(CBF)或者峰值時(shí)間圖(TTP)或者平均通過(guò)時(shí)間圖(MTT)這些都是反映腦血流速圖的，它們比腦血流量圖(CBV)有更大范圍的異常信號(hào)。這些不匹配的區(qū)域代表嚴(yán)重缺血組織但仍可挽救。這兩者不匹配的組織適合再灌注治療[19]。

計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)和磁共振成像(MRI)方法已被證明預(yù)測(cè)早發(fā)性腦卒中發(fā)病(或<3或<4.5 h)具有一定的準(zhǔn)確性[22-25]。

二是通過(guò)腦卒中患者在MRI上的表現(xiàn)特點(diǎn)來(lái)識(shí)別出4.5 h適合溶栓治療的患者。我們通過(guò)DWI-FLAIR-mismatch即彌散加權(quán)成像上可以看到清晰的急性缺血病灶，而在磁共振成像液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列(FLAIR)沒(méi)有明顯的實(shí)質(zhì)高信號(hào)。由于缺血型腦卒中患者腦組織隨時(shí)間的變化在MRI上可以表現(xiàn)出來(lái)。當(dāng)腦血流量缺乏時(shí)，細(xì)胞能量代謝減少導(dǎo)致細(xì)胞毒性增加。在腦卒中后幾分鐘在DWI的彌散系數(shù)(ADC)下降會(huì)被檢測(cè)出來(lái)，組織滲透壓升高，水含量增加的這些變化可以在T2加權(quán)的MRI上顯示，但在DWI上不會(huì)變化，由于腦脊液及部分溶劑效應(yīng)的影響。FLAIR則更具有優(yōu)勢(shì)。但在最初的2～3 hFLAIR上不能顯影[20]。彌散加權(quán)成像失配概念已被證實(shí)能識(shí)別癥狀發(fā)作4.5 h內(nèi)出現(xiàn)高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值的患者(83%～87%)[26-27]。

覺(jué)醒型腦卒中患者可以通過(guò)彌散加權(quán)成像(DWI)上可見(jiàn)的急性缺血性病變與液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)成像不可見(jiàn)的不匹配來(lái)確定溶栓時(shí)間窗內(nèi)(發(fā)病時(shí)間≤4·5 h癥狀發(fā)作)，這是一項(xiàng)研究者發(fā)起的、歐洲、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)。DWI失配的磁共振結(jié)果的覺(jué)醒型腦卒中患者將被隨機(jī)分配到治療組或安慰劑組與治療，實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)如果積極治療的話，將有望改變臨床實(shí)踐，為目前排除在特定急性治療范圍內(nèi)的一大批急性腦卒中患者提供有效和安全的治療[28]。但是Odland等[29]研究發(fā)現(xiàn)在臨床試驗(yàn)中用DWI-FLAIR mismatch選取覺(jué)醒型腦卒中患者溶栓可能排除了大量可溶栓受益的患者。

就目前研究影像學(xué)相關(guān)檢查來(lái)推測(cè)覺(jué)醒型腦卒中患者的發(fā)病時(shí)間，未來(lái)可以研究其他新的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)來(lái)協(xié)同推測(cè)覺(jué)醒型腦卒中患者的發(fā)病時(shí)間。

5 治 療

覺(jué)醒型腦卒中與非覺(jué)醒型腦卒中最大的區(qū)別就是不知道具體發(fā)病時(shí)間。因此，適合非覺(jué)醒型腦卒中患者的一般治療，比如抗血小板聚集、抗凝、調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、活血化瘀、保護(hù)腦神經(jīng)、血壓、血糖處理等治療同樣適合覺(jué)醒型腦卒中。除了一般治療外還有其他特殊治療。

阿昔單抗。Adams等[30]實(shí)驗(yàn)中有801例研究對(duì)象，其中有43例覺(jué)醒型腦卒中患者，22例覺(jué)醒型腦卒中患者進(jìn)行了阿昔單抗治療，21例給予安慰劑。所有的患者都有相似的基線特點(diǎn)，但覺(jué)醒型腦卒中患者預(yù)后更差。覺(jué)醒型腦卒中患者可能不適合再灌注治療即使是覺(jué)醒型腦卒中發(fā)病時(shí)間不長(zhǎng)。然而通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析，目前關(guān)于覺(jué)醒型腦卒中患者的再灌注治療益處和風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)研究數(shù)據(jù)有限。盡管一些有限的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù)不支持糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗劑(阿昔單抗)的安全或利益，但還是沒(méi)有足夠的證據(jù)證明覺(jué)醒型腦卒中患者不適合阿昔單抗治療，這仍然需要隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果[31]。

rt-PA治療。最關(guān)鍵的治療就是再灌注治療，但再灌注治療要求在一定安全的時(shí)間窗內(nèi)，才能避免癥狀性出血等再灌注損傷。一直認(rèn)為其癥狀在4.5 h以內(nèi)，靜脈注射纖維蛋白溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是唯一安全有效的治療方法[32]。由于覺(jué)醒型腦卒中患者特殊的發(fā)病特點(diǎn)，基于影像學(xué)技術(shù)嚴(yán)格選取適合溶栓治療的患者進(jìn)行溶栓治療。根據(jù)覺(jué)醒型腦卒中患者發(fā)病時(shí)間、大腦中動(dòng)脈缺血量、缺血半暗帶大小、NIHSS評(píng)分、阿爾伯塔計(jì)劃早期CT評(píng)分、病前改良Rankin評(píng)分等制定標(biāo)準(zhǔn)來(lái)選取覺(jué)醒型腦卒中患者進(jìn)行溶栓治療，通過(guò)篩選的覺(jué)醒型腦卒中患者溶栓治療后效果及安全性與非覺(jué)醒型腦卒中患者具有可比性[18,21,33-35]。為了其安全性考慮，且基于覺(jué)醒型腦卒中的特殊性，有研究發(fā)現(xiàn)覺(jué)醒型腦卒中患者的溶栓與高齡沒(méi)有明顯關(guān)系[36]。非覺(jué)醒型腦卒中t-PA溶栓計(jì)量是0.9 mg/kg，基于對(duì)覺(jué)醒型腦卒中患者溶栓治療安全性考慮，Koga等[37]設(shè)計(jì)的多中心、前瞻性、隨機(jī)、開(kāi)放治療、盲終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)，選取從最后知道是無(wú)癥狀的時(shí)候算起到發(fā)現(xiàn)有癥狀時(shí)間在>4.5 h但<12 h和發(fā)現(xiàn)癥狀出現(xiàn)在4.5 h內(nèi)但不知道具體發(fā)病時(shí)間的腦卒中患者。把這兩組隨機(jī)進(jìn)行低劑量0.6 mg/kg阿普替酶治療和標(biāo)準(zhǔn)劑量0.9 mg/kg阿普替酶治療進(jìn)行對(duì)比，這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)顯示低劑量阿替普酶在0.6 mg/kg應(yīng)被推薦作為不知道具體發(fā)病時(shí)間的腦卒中患者的常規(guī)臨床策略。

對(duì)于缺血性腦卒中發(fā)病6～8 h以內(nèi)，患者再灌注治療的方案就是血管內(nèi)取栓或血栓抽吸。那么覺(jué)醒型腦卒中是否也可進(jìn)行取栓或抽吸治療了？Kuntze S?derqvist等[38]通過(guò)觀察性研究192例急性缺血性腦卒中機(jī)械取栓患者發(fā)現(xiàn)，在血管造影和灌注成像的基礎(chǔ)上選擇腦卒中老年患者或者是覺(jué)醒型腦卒中患者通過(guò)機(jī)械取栓治療后可以較好治療效果。Mokin等[39]進(jìn)行多中心回顧性分析了獵犬支架取栓的覺(jué)醒型腦卒中患者和進(jìn)行原始的血栓抽吸術(shù)的覺(jué)醒型腦卒中患者，總共52例患者進(jìn)入研究中，其中46(88%)例支架取栓，6(12%)例血栓抽吸，最后研究表明，支架獵犬和血栓抽吸的覺(jué)醒型腦卒中患者的血管內(nèi)治療是安全和有效的。

對(duì)于時(shí)間窗內(nèi)的覺(jué)醒型腦卒中患者及時(shí)給予再灌注治療的良好臨床效果是顯而易見(jiàn)的，然而由于不明確發(fā)病時(shí)間的局限性導(dǎo)致對(duì)覺(jué)醒型腦卒中患者再灌注治療少之又少，未來(lái)一些能夠延長(zhǎng)再灌注治療時(shí)間窗的藥物可能改變這一困惑。

6 判斷臨床預(yù)后的決定因素及預(yù)后

研究發(fā)現(xiàn)覺(jué)醒型腦卒中的預(yù)后跟患者的年齡、發(fā)現(xiàn)癥狀到醫(yī)院治療的時(shí)間、能否及時(shí)進(jìn)行再灌注治療、再灌注前的NIHISS評(píng)分及高血壓病有關(guān)，這些是最關(guān)鍵的因素，它們決定患者的預(yù)后。入院前NIHSS評(píng)分越高、發(fā)現(xiàn)癥狀到醫(yī)院治療時(shí)間越長(zhǎng)，覺(jué)醒型腦卒中患者的預(yù)后就越差。其中最重要的就是癥狀發(fā)現(xiàn)到醫(yī)院治療的時(shí)間，越早進(jìn)行再灌注治療，對(duì)預(yù)后就越有好處。因此，應(yīng)該減少SRDT的時(shí)間拖延，應(yīng)該勸導(dǎo)患者定期對(duì)患者進(jìn)行短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中的癥狀的宣講，并建議他們?cè)诔霈F(xiàn)腦卒中癥狀時(shí)尋求緊急醫(yī)療護(hù)理是很重要的[40]。

多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)覺(jué)醒型腦卒中患者病情進(jìn)展快，預(yù)后更差，可能有兩方面的原因。一、覺(jué)醒型腦卒中本人的病理變化特點(diǎn)，具體機(jī)制目前尚不太明確；二、其發(fā)病都在睡眠之中，不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)間窗，再加上本身起病在夜間，就診不便，患者意識(shí)性不強(qiáng)而耽誤到醫(yī)院時(shí)間；就目前缺乏統(tǒng)一的選取適合再灌注治療的覺(jué)醒型腦卒中患者的標(biāo)準(zhǔn)。導(dǎo)致覺(jué)醒型腦卒中患者溶栓比例極低，有研究統(tǒng)計(jì)大約只有3.5%[17]，有研究發(fā)現(xiàn)比例更低，273例覺(jué)醒型腦卒中患者溶栓人數(shù)為0[11]。

7 總 結(jié)

覺(jué)醒型腦卒中和非覺(jué)醒型腦卒中的早期臨床特點(diǎn)及影像學(xué)基本相似，但由于覺(jué)醒型腦卒中發(fā)病的特殊性，而且覺(jué)醒型腦卒中發(fā)病占腦卒中患者的五分之一左右，中國(guó)人口基數(shù)大，因此這是相當(dāng)大的群體。在這五分之一覺(jué)醒型腦卒中患者中又大約有三分之一的患者適合溶栓治療。但很多潛在合適的患者被排除在溶栓治療之外。對(duì)于覺(jué)醒型腦卒中患者的病因及發(fā)病機(jī)制研究很有必要，做好覺(jué)醒型腦卒中患者的二級(jí)預(yù)防。對(duì)于發(fā)病的患者通過(guò)多種影像學(xué)聯(lián)合選出適合溶栓治療，在影像學(xué)的指導(dǎo)下溶栓和取栓治療能取得較好的效果。當(dāng)然覺(jué)醒型腦卒中的危險(xiǎn)因素及時(shí)間窗的判定還需要進(jìn)一步研究，制定出統(tǒng)一規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)。

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