腦側(cè)支循環(huán)在缺血性卒中的研究進展

張俊芳，張雨蕾，尹肖睿，吳云成

腦側(cè)支循環(huán)是指當(dāng)傳統(tǒng)動脈供應(yīng)途徑出現(xiàn)問題（狹窄或閉塞等）時，能夠代償提供血流供應(yīng)腦組織的動脈途徑。雖然三級側(cè)支循環(huán)不是由特定（固定的）的動脈叢發(fā)出，但在維持腦血流灌注上相當(dāng)重要[1]。傳統(tǒng)的影像學(xué)方法只能觀察到一級和二級側(cè)支循環(huán)情況，對三級側(cè)支循環(huán)的評估，需進一步的灌注成像輔助觀察[2]。

1 腦側(cè)支灌注的病理生理學(xué)

20世紀80年代，Tom Skyh?j Olsen等[3]提出了缺血半暗帶的概念，是指圍繞急性腦梗死區(qū)域周圍的功能受損，但由于側(cè)支灌注存在而仍存活的腦組織。腦的側(cè)支循環(huán)供應(yīng)是血流動力學(xué)過程，包括多個環(huán)節(jié)。在大血管通暢情況下，由于灌注壓的存在，血流方向呈順行性，由近端流向遠端；當(dāng)大血管狹窄或閉塞時，首先會引起組織低灌注，導(dǎo)致血流壓力梯度發(fā)生改變以及反射性血管擴張，一級側(cè)支循環(huán)血流方向也發(fā)生改變——順行性的血流改變?yōu)槟嫘行怨嘧?，即?cè)支灌注[4]。

有研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死的進展速度與大動脈狹窄程度并不成正比。例如，同樣頸內(nèi)動脈嚴重狹窄的患者，其中一部分可能因為有充足的側(cè)支循環(huán)而獲得較好的預(yù)后。另外，軟腦膜側(cè)支循環(huán)的血液供應(yīng)是短暫的，其是否可以持續(xù)有效難以預(yù)測，部分患者發(fā)病時側(cè)支灌注能較快建立，但之后出現(xiàn)側(cè)支灌注撤退的情況，這有可能是這部分患者癥狀波動的原因[5-6]。

側(cè)支循環(huán)對急性缺血性卒中的作用機制主要包括：改善缺血組織的灌注，延長缺血組織的存活時間，從而延長治療時間窗；增加血管再通的概率，良好的側(cè)支循環(huán)能使內(nèi)源性及外源性的溶栓物質(zhì)到達遠段栓子的部位，產(chǎn)生作用；減輕再灌注損傷[5-7]。

Heitor C.Alves等[8]對側(cè)支循環(huán)與栓子特征進行分析，其中栓子特征主要用栓子負荷和栓子滲透性表示，結(jié)果表明良好的側(cè)支循環(huán)與較輕的栓子負荷及較高的栓子滲透性相關(guān)。其中，較輕的栓子負荷意味著栓子累及血管部位較小，血流可以通過Willis環(huán)及遠端小分支逆行代償；而栓子滲透性越高，血流可以順行通過閉塞部位維持血液供應(yīng)。

Beisi Jiang等[9]回顧性分析血壓與腦側(cè)支循環(huán)的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，血壓增高與腦側(cè)支循環(huán)改善有相關(guān)性，但是仍需研究明確其相關(guān)性，并進一步對臨床缺血性卒中患者的急性期血壓控制提出指導(dǎo)意見。

2 影響腦側(cè)支循環(huán)建立的危險因素

確定影響腦側(cè)支循環(huán)建立的危險因素，有助于指導(dǎo)臨床治療及進一步研究改善腦側(cè)支循環(huán)的方法。Bijoy K.Menon等[10]發(fā)現(xiàn)對于急性缺血性卒中患者，代謝綜合征、高尿酸血癥和高齡是較差的軟腦膜側(cè)支循環(huán)的獨立危險因素。其中，代謝綜合征患者存在胰島素抵抗、血管內(nèi)皮功能障礙、循環(huán)脂聯(lián)素的減少以及纖溶酶原激活劑抑制劑高表達的情況，可能引起血管重塑受損，從而導(dǎo)致微血管稀疏且腦動脈直徑縮??；高尿酸血癥會造成血管內(nèi)皮損傷，引起動脈硬化，影響軟腦膜動脈的擴張能力。另外，內(nèi)源性一氧化氮合成是維持腦側(cè)支循環(huán)的重要因素之一，衰老過程中該通路受損，是腦側(cè)支循環(huán)數(shù)量和直徑下降、血管扭曲的原因之一[11]。

3 側(cè)支循環(huán)的分子機制

腦側(cè)支循環(huán)的分子機制目前仍未完全明確。腦側(cè)支循環(huán)建立分為兩種情況，其中一種為當(dāng)?shù)凸嘧⒊霈F(xiàn)時，壓力梯度的改變導(dǎo)致一些原先存在但不開放的微血管開放，為早期側(cè)支循環(huán)的主要組成部分；另一種則為在缺血缺氧的刺激下，新生側(cè)支循環(huán)血管的建立和成熟過程，為后期側(cè)支循環(huán)的構(gòu)成部分[12]。腦側(cè)支循環(huán)的分子機制十分復(fù)雜，其中旁分泌的血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）信號通路可能發(fā)揮重要作用[13]。最近研究發(fā)現(xiàn)，氯離子通道蛋白參與VEGF信號通路中腦側(cè)支循環(huán)建立后成熟的過程[14]。另外有研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病模型小鼠中，由于抑制了腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）的作用，低灌注時可導(dǎo)致病灶側(cè)軟腦膜側(cè)支循環(huán)建立受損[15]。還需進一步研究探索分子機制，為治療提供新靶點。

4 腦側(cè)支循環(huán)與再灌注的關(guān)系

腦側(cè)支循環(huán)與再灌注的關(guān)系與病程時相有關(guān)。當(dāng)顱內(nèi)動脈近端閉塞時，存在較大比例的缺血半暗帶是獲得較好預(yù)后的先決條件，進一步的預(yù)后改善則需要良好的腦側(cè)支循環(huán)支持。腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)不僅影響缺血半暗帶獲得再灌注的可能性，也與發(fā)病時的梗死核心區(qū)大小相關(guān)。好的腦側(cè)支循環(huán)可以維持缺血半暗帶直到發(fā)生再灌注，同時限制梗死核心區(qū)的擴大；差的腦側(cè)支循環(huán)不僅與發(fā)病時較大的梗死核心區(qū)有關(guān)，也與梗死核心區(qū)進一步迅速擴大有關(guān)。

在發(fā)病早期，腦側(cè)支循環(huán)和再灌注是協(xié)同作用，腦側(cè)支循環(huán)可以促進再灌注。對于接受溶栓治療的患者，較好的腦側(cè)支循環(huán)一方面可以維持部分灌注，還可以協(xié)助運輸溶栓物質(zhì)至動脈堵塞的部位，限制梗死面積進一步擴大[16]。

除上述延遲再灌注對缺血性卒中患者預(yù)后不利外，延遲招募的腦側(cè)支循環(huán)造成的影響也類似?？赡軝C制是缺血區(qū)域血管過度擴張引起腦側(cè)支循環(huán)招募造成類似盜血的現(xiàn)象，導(dǎo)致梗死核心區(qū)域擴大；自我調(diào)節(jié)功能受損，過度灌注引起出血概率增高[6]。

5 側(cè)支循環(huán)評估的影像學(xué)進展

5.1 計算機斷層掃描血管造影和灌注成像 目前臨床開展最常見的評估側(cè)支循環(huán)的影像方法主要為計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA)和計算機斷層掃描灌注成像（computed tomography perfusion，CTP）。傳統(tǒng)CTA作為評估側(cè)支循環(huán)方法之一，運用較廣，但也存在不足，因此越來越多的新的影像學(xué)方法涌現(xiàn)出來[17]。CTP不僅可以顯示腦側(cè)支循環(huán)的總體情況，還可以量化腦側(cè)支灌注情況。Juan F Arenillas等[18]認為計算CTP低灌注區(qū)的平均相對腦血流體積（relative cerebral blood volume，rCBV）和低灌注指數(shù)比（hypoperfusion index ratio，HIR）可以有效判斷腦側(cè)支循環(huán)情況。低HIR和高rCBV代表著腦側(cè)支循環(huán)良好。其中，HIR主要評估動脈期的側(cè)支血流，rCBV則反應(yīng)靜脈流出能力。這也進一步提示，靜脈側(cè)支循環(huán)能力對于急性缺血性卒中患者的預(yù)后也有重要影響。之前的研究主要集中于對動脈側(cè)支循環(huán)研究，低估了靜脈側(cè)支循環(huán)的重要性，需要加大針對靜脈側(cè)支循環(huán)的研究力度。也有研究提出動靜脈側(cè)支循環(huán)相結(jié)合評估能更準確預(yù)測患者預(yù)后[19]，需要進一步研究進行驗證。另外，多模式CT結(jié)合了CTA評估Willis環(huán)血管的解剖結(jié)構(gòu)及管腔狹窄情況以及CTP對二級、三級側(cè)支循環(huán)的評估，能更準確地評估腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)[20]。

5.2 磁共振灌注成像 磁共振灌注成像（magnetic resonance perfusion，MRP）包括動態(tài)磁敏感對比增強（dynamic susceptibility contrast，DSC）、動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）和血氧飽和度水平依賴（blood oxygenation level dependent，BOLD）的灌注成像技術(shù)，目前應(yīng)用較廣泛的為前兩種。DSC需要注射造影劑，而ASL則是通過標(biāo)記內(nèi)源性血清質(zhì)子成像，是無創(chuàng)、無對比劑的灌注成像技術(shù)[21]，ASL相比DSC敏感性高而特異性低[22-23]。ASL的延遲標(biāo)記技術(shù)可以將缺血事件發(fā)生時早期和遲達的血流區(qū)分開，其中早期到達的血流為順行性血流，即通過狹窄血管的血流，而遲達的血流為腦側(cè)支循環(huán)血流。對于顱內(nèi)動脈狹窄的患者，順行性血流占血液供應(yīng)的主要部分（＞80%），因此早期順行性血流是決定預(yù)后的最主要因素。對于具有相同早期順行性血流的患者而言，其遲達的腦側(cè)支循環(huán)血流尤為重要，不僅能影響患者預(yù)后，也能在血管再通治療之前評價出血風(fēng)險[24]。而MRP的缺點有成像時間長，易因患者活動而造成偽影，成像后的數(shù)據(jù)處理耗時。

5.3 動態(tài)CTA 傳統(tǒng)CTA起初設(shè)定程序目的為采集動脈相增強的峰值，多用于發(fā)現(xiàn)動脈閉塞、狹窄及動脈瘤的目的。通過該程序所采集的腦側(cè)支循環(huán)情況具有偏移，很多延遲充盈的血管不能顯示，然而這些延遲充盈的血管往往也對較好的預(yù)后有影響。因此增加采集圖像的多個時相是有必要的。

動態(tài)CTA分為3個時相：動脈期、動靜脈期和靜脈期，其中動靜脈期時的信號減弱區(qū)所計算出的面積與最終梗死面積最符合，也最有預(yù)測價值。研究證明，測量影像中信號減低區(qū)相比傳統(tǒng)的腦側(cè)支循環(huán)量表評分方法更能預(yù)測患者最終的腦梗死面積及預(yù)后。另外，相比動靜脈相，靜脈相所得數(shù)據(jù)高估了側(cè)支循環(huán)情況，因此也與實際腦梗死面積不一致[17]。

5.4 多時相CTA 動態(tài)CTA是通過CTP的影像處理和分析得出的擬多時相CTA結(jié)果，比較耗時。而多時相CTA是在傳統(tǒng)CTA（動脈相從主動脈弓向上掃至顱頂）基礎(chǔ)上，新增加兩個時相，在中期靜脈相和后期靜脈相再進行兩次圖像采集（從顱底至顱頂）。它根據(jù)軟腦膜血管內(nèi)的造影劑廓清情況、軟腦膜血管患側(cè)和健側(cè)強化程度的對比、軟腦膜血管相對于健側(cè)強化峰值的延遲來對腦側(cè)支循環(huán)進行分級評估，通過相關(guān)軟件的快速處理分析，得到臨床治療前腦側(cè)支循環(huán)的詳細情況，因此多時相CTA是一項快速、有效地評估腦側(cè)支循環(huán)的工具，且具有較好的評估者間信度，有助于臨床決策和預(yù)測臨床預(yù)后[25]。

與由CTP算法得出的動態(tài)CTA相比，多時相CTA獲取數(shù)據(jù)更直接，避免了后期的數(shù)據(jù)處理。相比傳統(tǒng)CTA（單時相），多時相CTA提供更豐富的信息評估腦側(cè)支循環(huán)，可以分辨延遲充盈的血管是延遲一個時相還是延遲了兩個時相，能更加清晰地評估腦側(cè)支循環(huán)的情況[25]。

5.5 動態(tài)MRA 磁共振影像中，MRA是靜態(tài)的，雖然可以獲得Willis環(huán)的詳細信息，但不能顯示軟腦膜側(cè)支循環(huán)；MRP可以獲得灌注信息，側(cè)面反映側(cè)支循環(huán)，但不能提供血管閉塞部位或側(cè)支循環(huán)主要血流方向等解剖信息。動態(tài)MRA（dynamic MRA，dMRA）則為快速有效的評估大腦血流動力學(xué)和腦側(cè)支循環(huán)的方法，相比MRA可以觀察到更多的血管不完全閉塞病灶，還可以觀察血流方向。dMRA與動態(tài)CTA相似，通過注射造影劑觀察血流動力學(xué)變化，能在90 s內(nèi)獲取血流動力學(xué)信息，只需簡單算法、不需要復(fù)雜的數(shù)據(jù)處理且具有非創(chuàng)傷性及有較好的評估者間可靠性等優(yōu)勢[26]。

6 腦側(cè)支循環(huán)在臨床應(yīng)用中的研究進展

腦側(cè)支循環(huán)評估已被大量研究證實可以預(yù)測急性缺血性卒中患者的功能預(yù)后、死亡、出血轉(zhuǎn)化等情況，但其臨床應(yīng)用不止于此[27]。腦側(cè)支循環(huán)評估對于急性缺血性卒中患者的轉(zhuǎn)運流程（評估患者是否由下級醫(yī)院轉(zhuǎn)運至有取栓資質(zhì)的醫(yī)院）也相當(dāng)重要，可以避免因缺少側(cè)支循環(huán)評估而導(dǎo)致的無效轉(zhuǎn)運（即到達取栓中心之后發(fā)現(xiàn)患者不符合取栓指征）[28]。

“時間就是大腦，而腦側(cè)支循環(huán)決定梗死速度”，同樣發(fā)病時間、同樣梗死體積的患者，側(cè)支循環(huán)的好壞在很大程度上決定了梗死體積增長的速度[29]。側(cè)支循環(huán)良好的患者，梗死體積增長速度慢，治療預(yù)后優(yōu)于側(cè)支循環(huán)差的患者。也正是由于側(cè)支循環(huán)維持缺血區(qū)的灌注，使部分超過目前規(guī)定溶栓時間窗的患者存在超時間窗溶栓治療的價值。近期大型的針對缺血性卒中取栓治療的國際臨床試驗均重視對缺血半暗帶及良好側(cè)支循環(huán)患者的選擇[30-31]。基于影像學(xué)評估的缺血性卒中血管內(nèi)治療試驗（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）中部分超時間窗取栓患者的治療效果甚至優(yōu)于既往6 h內(nèi)取栓的效果，作者認為原因在于患者側(cè)支循環(huán)良好及梗死速度慢，因而治療效果好[31]。

Smriti Agarwal等[32]近期研究圍繞發(fā)病6 h內(nèi)的前循環(huán)大動脈閉塞患者進行CTA和CTP檢查，發(fā)現(xiàn)對于發(fā)病6 h內(nèi)的患者，發(fā)病時間長的患者腦側(cè)支循環(huán)情況更好，提示了側(cè)支循環(huán)情況與發(fā)病時間具有相關(guān)性。側(cè)支循環(huán)可能是隨著起病之后逐漸招募的過程，當(dāng)然也不排除側(cè)支循環(huán)好的患者由于病情比較輕而就醫(yī)時間延長的現(xiàn)象[33]。因此，結(jié)果還有待進一步研究驗證。這一研究也再次說明單純以發(fā)病時間作為缺血性卒中患者溶栓或者血管內(nèi)治療的時間窗有明顯局限性，目前急性缺血性卒中的研究均趨向于更加重視影像學(xué)對治療指征的評估。除上述試驗外，以醒后卒中及發(fā)病時間不明的患者為研究對象的多項靜脈溶栓臨床試驗也正在開展中。腦側(cè)支循環(huán)的重要地位不僅被逐漸認識，更進一步提升。

7 改善腦側(cè)支循環(huán)的治療策略

改善側(cè)支循環(huán)具有巨大的潛在治療價值，Simone Beretta等[34]嘗試用去氧腎上腺素（升壓）、聚明膠肽（增加血容量）、乙酰唑胺（腦動脈擴張劑）、頭朝下傾斜15°（體位改變增加腦部血流）等4種方法在急性缺血性卒中大鼠模型中觀察是否有改善腦側(cè)支循環(huán)的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些方法均有所作用，其中頭朝下傾斜15°效果最顯著。另外研究包括一氧化氮、白蛋白、TNF-α等在動物模型中均有一定效果[15，35-36]。仍需進一步研究為治療提供新策略。

綜上所述，目前對于缺血性卒中患者的研究主要集中于血管的再通治療以及低灌注與核心梗死不匹配，對患者腦側(cè)支循環(huán)狀態(tài)的評估以及探索改善腦側(cè)支循環(huán)的治療方法仍關(guān)注較少。越來越多的研究證實，腦側(cè)支循環(huán)在急性缺血性卒中臨床決策以及治療中具有潛在價值，需要研究提供更好的影像學(xué)評估指標(biāo)，準確評估腦側(cè)支循環(huán)并指導(dǎo)臨床決策，另外也需要進一步研究尋找改善腦側(cè)支循環(huán)的治療方法。

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