輕度認(rèn)知障礙與卒中后抑郁關(guān)系的研究進(jìn)展

李世文，邱曉雪，武一平，林杰

輕度認(rèn)知障礙（mildcognitive impairment，MCI）是近年來(lái)神經(jīng)內(nèi)科研究的熱點(diǎn)內(nèi)容。最早由Ronald C.Petersen等[1]于1999年提出，被認(rèn)為是正常腦老化與癡呆之間的臨床過(guò)渡中間階段。MCI有相當(dāng)一部分將轉(zhuǎn)化為阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD），其比例高達(dá)2/3，而抑郁則被認(rèn)為是MCI向AD進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素[2-4]。癡呆的病理生理多不可逆轉(zhuǎn)，一旦發(fā)生則無(wú)法挽救。卒中后常伴發(fā)認(rèn)知功能的改變和抑郁的發(fā)生。MCI和卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）的發(fā)生發(fā)展關(guān)系復(fù)雜，本文就MCI和PSD關(guān)系的研究新進(jìn)展進(jìn)行如下綜述。

1 MCI與PSD的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 MCI的定義及其診斷標(biāo)準(zhǔn) MCI是指記憶力或其他認(rèn)知功能障礙減退，但不影響日常生活能力，且未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。最早常用的是由Ronald C.Petersen等[1]提出的標(biāo)準(zhǔn)：①主訴為記憶損害，且有知情者證實(shí)；②日常生活能力正常；③總體認(rèn)知功能無(wú)異常；④記憶減退的程度與年齡不相符；⑤未達(dá)到臨床癡呆診斷。經(jīng)過(guò)多次修訂和完善，該標(biāo)準(zhǔn)目前已經(jīng)得到了廣泛的臨床應(yīng)用。2017年12月，美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)在Neurology雜志上發(fā)表了對(duì)MCI指南的更新文章[5]，其對(duì)MCI流行病學(xué)及治療預(yù)后等進(jìn)行了一定的更新和完善。

1.2 PSD的定義及其診斷標(biāo)準(zhǔn) PSD是指卒中后出現(xiàn)不同程度抑郁狀態(tài)且癥狀持續(xù)2周以上，伴隨有情緒低落、思維遲滯及興趣減退等為主要特征的情感障礙綜合征，且常伴隨著認(rèn)知及軀體障礙。目前關(guān)于PSD的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，美國(guó)精神病學(xué)會(huì)在《美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》一書中將其歸類為“由于其他軀體疾病所致抑郁障礙”。而中國(guó)精神障礙分類及診斷標(biāo)準(zhǔn)將其歸入為“腦血管病所致精神障礙”[6]。PSD常依據(jù)的診斷是其核心癥狀：①大部分時(shí)間內(nèi)總是感覺(jué)到不開(kāi)心、悶悶不樂(lè)，甚至痛苦。②興趣及愉快感減退或喪失，平時(shí)所感興趣的也不能向以往一樣從中獲得愉快。③易疲勞或精力減退，每天大部分時(shí)間都感到生活枯燥無(wú)意義，感到度日如年，經(jīng)常想到活在世上沒(méi)意義，甚至生不如死，嚴(yán)重者有自殺傾向[6]。

2 MCI與PSD的相關(guān)流行病學(xué)

2.1 MCI的單獨(dú)發(fā)病率 衰老常伴隨著認(rèn)知障礙。Kenneth M.Langa等[7]的調(diào)查結(jié)果顯示，65歲及以上成年人MCI的患病率為10%以上，并且其風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡增加而增加。相關(guān)研究亦表明，老年人中MCI的患病率為12%～17%，并且在5年內(nèi)向癡呆進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)可高達(dá)70%[8]。不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)所獲得MCI在人群中的發(fā)病率有所不同。根據(jù)Lauren P.Wadsworth等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，其差異范圍常常為0.5%～42%。據(jù)最新發(fā)表的MCI指南統(tǒng)計(jì)，隨訪2年，65歲以上人群累積的MCI發(fā)病率為14.9%，在80～84歲年齡段，其發(fā)病率可達(dá)到25.2%[5]。在國(guó)內(nèi)，關(guān)于MCI的研究也是神經(jīng)內(nèi)科眾多領(lǐng)域熱點(diǎn)之一，相關(guān)研究表明，MCI在中國(guó)的發(fā)病率保守估計(jì)不少于20%，其中農(nóng)村、城市地區(qū)分別占比為25.1%和17.9%[10]，與西方國(guó)家相比，比例明顯偏高。

2.2 PSD的單獨(dú)發(fā)病率 在我國(guó)，卒中發(fā)病率居高不下，并且每年以10%的速度增長(zhǎng)[10]。卒中后常發(fā)生抑郁，流行病學(xué)顯示，在不同的研究人群中，其患病率常在20%～65%[11]，其原因可能和使用的診斷標(biāo)準(zhǔn)及隨訪條件有很大關(guān)系。有研究表明，約1/3卒中后患者會(huì)發(fā)生抑郁，卒中后嚴(yán)重抑郁的總發(fā)生率為31.1%，終生抑郁癥患病率可達(dá)10.7%[12]。Luisa Terroni等[13]的研究表明，卒中后前3個(gè)月內(nèi)PSD的患病率為22%～31%，發(fā)病率為25%～27%。一項(xiàng)多中心研究結(jié)果表明卒中發(fā)病2周后PSD的發(fā)病率為28.1%[14]。隨著人口老齡化和卒中后死亡率的下降，卒中后的患者更易發(fā)生PSD及認(rèn)知改變。

2.3 PSD與MCI共同患病率 抑郁和認(rèn)知障礙均為卒中后常見(jiàn)并發(fā)癥，一項(xiàng)針對(duì)馬來(lái)西亞社區(qū)居民的研究發(fā)現(xiàn)，PSD人群中發(fā)生認(rèn)知障礙總體患病率為76%，其中MCI的患病率可達(dá)10%，種族及教育水平與認(rèn)知狀態(tài)顯著相關(guān)[15]。日本學(xué)者的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，卒中后患者，其抑郁與MCI的共患病率可達(dá)20%[16]。Hege Ihlehansen等[17]的研究結(jié)果同樣表明，卒中后1年，57%的患者會(huì)發(fā)生認(rèn)知障礙，37.5%的患者會(huì)發(fā)生MCI。進(jìn)一步的研究表明，PSD對(duì)肢體功能的恢復(fù)、認(rèn)知功能的恢復(fù)以及社交和人際活動(dòng)有著不良影響，并且還可以增加患者的死亡率（比非PSD患者高10倍）[11，18]。

3 PSD和MCI的關(guān)系概述

3.1 PSD與MCI發(fā)病的關(guān)系 PSD會(huì)加速認(rèn)知功能的衰退。PSD會(huì)影響患者的各項(xiàng)心理及生理狀態(tài)，對(duì)社會(huì)功能及生活滿意度會(huì)產(chǎn)生消極影響，卒中后患者抑郁的存在，其MCI的發(fā)生將明顯加快。研究表明，在卒中后患者中，MCI的發(fā)生率在抑郁癥患者（26.2%）中比情緒正?；颊撸?7.9%）中更加普遍[16]。并且，與認(rèn)知功能正常者相比，MCI患者更容易發(fā)展為抑郁癥，其比例可高達(dá)26.3%[19]。國(guó)內(nèi)的劉靜波[20]研究證實(shí)，卒中后患者存在不同程度的認(rèn)知障礙和抑郁癥狀，并且兩者存在交互影響，對(duì)于卒中后患者而言，抑郁在其認(rèn)知方面的損害影響更為明顯。而對(duì)PSD患者實(shí)行認(rèn)知護(hù)理干預(yù)的研究發(fā)現(xiàn)，與干預(yù)前相比，認(rèn)知護(hù)理干預(yù)能夠有效幫助患者改善心理狀態(tài)，改善其抑郁癥狀，從而促進(jìn)患者的認(rèn)知功能及神經(jīng)功能早日恢復(fù)[21]。由此可見(jiàn)，PSD與MCI的發(fā)生改變存在一定的關(guān)系。Luisa Terroni等[13]針對(duì)卒中后3周的首次卒中患者的抑郁情緒與認(rèn)知障礙之間的關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)，PSD的治療與認(rèn)知改善相關(guān)，輕度認(rèn)知障礙是PSD的一種癥狀或后果的一方面，并且PSD的嚴(yán)重程度與MCI的發(fā)病存在顯著相關(guān)，與擁有輕度抑郁癥的卒中后患者相比，嚴(yán)重抑郁癥狀的患者其更容易罹患MCI，認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加3倍。PSD可導(dǎo)致卒中后MCI的發(fā)生發(fā)展，MCI亦可促進(jìn)PSD的發(fā)生，二者關(guān)系密切。

3.2 PSD與MCI向癡呆進(jìn)展的關(guān)系 在進(jìn)展為癡呆方面，伴有MCI的老年抑郁癥患者發(fā)生癡呆的風(fēng)險(xiǎn)比正常人要高，MCI合并抑郁者往往更容易向癡呆進(jìn)展。以往的大量研究顯示伴有MCI的卒中后抑郁癥患者可增加患AD的風(fēng)險(xiǎn)。相關(guān)研究表明[22]，神經(jīng)精神癥狀諸如抑郁及冷漠、記憶缺失等被認(rèn)為可能為AD臨床最早期癥狀，對(duì)PSD患者行靶向治療可能會(huì)延緩其向癡呆的轉(zhuǎn)變。PSD與MCI向癡呆進(jìn)展存在共同的神經(jīng)病理基礎(chǔ)，Blossom C.M.Stephan等[23]發(fā)現(xiàn)，采用風(fēng)險(xiǎn)因素分析的方法，在卒中患者中，特定領(lǐng)域認(rèn)知評(píng)分[包括非記憶（如實(shí)踐）和記憶（如學(xué)習(xí)記憶）]可預(yù)測(cè)PSD患者向癡呆方向的進(jìn)展。然而，在MCI合并抑郁癥狀是否增加向癡呆進(jìn)展的危險(xiǎn)性研究中，亦有一些學(xué)者持相反意見(jiàn)。如Susan M.Palmer等[24]的研究顯示，冷漠得分高的MCI患者向AD進(jìn)展的危險(xiǎn)性較對(duì)照組高達(dá)7倍，而抑郁得分高的MCI患者向AD進(jìn)展的危險(xiǎn)性較對(duì)照組無(wú)明顯變化。但Raimundo J Mourao等[25]結(jié)合眾多的文獻(xiàn)資料進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，與無(wú)抑郁癥狀的MCI受試者相比，有抑郁癥狀的MCI受試者癡呆的匯集相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為1.28，95%可信區(qū)間為1.09～1.52（P=0.003），由此得出結(jié)論，抑郁癥狀是MCI患者向癡呆進(jìn)展的重要危險(xiǎn)因素。

4 相關(guān)機(jī)制

雖然關(guān)于PSD與MCI的研究進(jìn)行多年，并且有諸多的研究顯示，在卒中后幸存的患者中，抑郁可以促使MCI向臨床AD的轉(zhuǎn)化，但其具體機(jī)制仍不明確。卒中可分為缺血性卒中和出血性卒中，其發(fā)生卒中后的認(rèn)知改變及情感抑郁發(fā)生與腦血管病變密不可分，PSD患者的抑郁和認(rèn)知障礙相互影響，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)和生活質(zhì)量，增加家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。通過(guò)對(duì)PSD大鼠腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的研究表明，血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子水平與情緒和認(rèn)知障礙以及其他癥狀密切相關(guān)，與正常組相比，PSD組大鼠的學(xué)習(xí)能力和記憶能力顯著下降，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子可能參與了卒中發(fā)展為PSD期間的整個(gè)病理過(guò)程，并參與了向認(rèn)知障礙方面的轉(zhuǎn)化[26]。另一些研究證實(shí)，大腦的一些區(qū)域會(huì)通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)（去甲腎上腺素、5-羥色胺）的釋放來(lái)調(diào)節(jié)人的情緒與認(rèn)知，5-羥色胺的濃度改變會(huì)影響卒中后患者的情緒，導(dǎo)致自信心下降，進(jìn)而影響患者的認(rèn)知及記憶[27]。而對(duì)PSD患者的腦代謝研究亦證實(shí)，發(fā)生卒中后體內(nèi)的去甲腎上腺素及5-羥色胺的水平會(huì)出現(xiàn)一定程度的降低，并且與認(rèn)知程度存在相關(guān)性[22，27]。卒中損傷的區(qū)域與抑郁及認(rèn)知的發(fā)生存在相關(guān)性，研究證實(shí)，PSD患者的病變部位更多的是發(fā)生在額葉、顳葉、海馬區(qū)及腦白質(zhì)邊緣系統(tǒng)，而這些部位與人們的情感情緒存在相關(guān)[28-29]。卒中能夠損傷額葉-皮質(zhì)下循環(huán)，此處損傷與缺血性卒中的復(fù)發(fā)間隔時(shí)間長(zhǎng)短存在相關(guān)，Antonio Arauz等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，PSD患者存在執(zhí)行功能障礙的占14.5%，這與MCI的發(fā)生發(fā)展存在相關(guān)。抑郁對(duì)MCI患者的影響更可能是通過(guò)改變大腦內(nèi)部結(jié)構(gòu)來(lái)產(chǎn)生效應(yīng)。

5 相關(guān)治療

約1/3的卒中后幸存者會(huì)在1年中罹患抑郁癥，常伴發(fā)MCI。但藥物和心理治療的有效性還不確定。常用的藥物是膽堿酯酶抑制劑（多奈哌齊、加蘭他敏等），用于卒中后認(rèn)知障礙的治療，改善患者的認(rèn)知功能和日常生活能力（Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù)）[31]，其他還有如美金剛、尼麥角林、尼莫地平等。卒中后認(rèn)知障礙患者常伴發(fā)抑郁等精神神經(jīng)癥狀，早期及輕微精神行為癥狀應(yīng)首選非藥物治療方式（Ⅱb級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)）。藥物治療存在諸多的弊端，并且有未知的風(fēng)險(xiǎn)?？祻?fù)訓(xùn)練（如實(shí)踐練習(xí)、記憶訓(xùn)練等）可有助于受損神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)及皮質(zhì)重建[31]。Susan K Ward等[32]的研究建議，認(rèn)知行為治療（cognitive behaviour therapy，CBT）是一種相對(duì)簡(jiǎn)單的、結(jié)構(gòu)化的心理訓(xùn)練治療方法，這對(duì)卒中后患有輕度至中度抑郁癥的中老年人具有非常好的療效。另外還有如針灸、音樂(lè)治療等，其療效尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。Prashanthi Vemuri等[33]的研究表明，患者擁有更高的教育水平對(duì)其認(rèn)知的影響是明顯的，對(duì)老年人來(lái)說(shuō)，終身保持學(xué)習(xí)并且在晚年繼續(xù)加強(qiáng)學(xué)習(xí)可能會(huì)延遲認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。根據(jù)美國(guó)最新的MCI指南推薦建議，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練會(huì)改善認(rèn)知，每周2次的鍛煉對(duì)MCI患者可能有益，應(yīng)該將其作為整體治療的一部分[5]。該指南進(jìn)一步指出，目前沒(méi)有任何高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持使用藥物治療MCI，并且藥物的副作用對(duì)于老年人來(lái)說(shuō)也是相當(dāng)可怕的，我們更應(yīng)該早期對(duì)導(dǎo)致MCI的危險(xiǎn)因素進(jìn)行防治，這是控制MCI的第一步。一旦發(fā)展成為MCI，應(yīng)積極的行可以改善認(rèn)知功能的相關(guān)訓(xùn)練，及早采取綜合干預(yù)措施，以努力提高今后生活質(zhì)量為最終目標(biāo)。

6 展望

PSD與MCI的發(fā)生發(fā)展關(guān)系復(fù)雜，兩者可互為因果，早期不易識(shí)別。MCI單獨(dú)發(fā)病及伴抑郁發(fā)病率都較高，提早識(shí)別MCI患者中抑郁的存在，以及PSD向MCI進(jìn)展的可能，及時(shí)給予干預(yù)，對(duì)阻止或延緩其向癡呆進(jìn)展至關(guān)重要。MCI與PSD的相關(guān)機(jī)制仍未具體明確，治療選擇方法眾多，尚需更進(jìn)一步的研究。

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