早期卵巢癌患者保留生育功能治療的臨床研究進展

梅雪佳 綜述，張國楠審校

610071成都，成都中醫(yī)藥大學 研究生院(梅雪佳)； 610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學醫(yī)學院(張國楠)

卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)是致死率最高的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤，也是全世界婦女癌癥死亡的第7大原因[1]。我國2015年卵巢癌患者死亡率約為43%[2]。據(jù)最新統(tǒng)計，2018年美國卵巢癌預計新發(fā)約22 240例，死亡約14 070例，死亡率高達63.26%，居婦科腫瘤的首位[3]。卵巢惡性腫瘤患者中約80%～90%為卵巢癌，其中約25%卵巢癌患者為早期患者(即FIGO分期Ia、Ib、Ic期)，5年生存率可高達90%。40歲以下婦女的卵巢癌發(fā)病率約占3%～17%[4]，約7%～8%早期EOC患者年齡在35歲以下,呈現(xiàn)年輕化趨勢。現(xiàn)代先進的癌癥治療手段提高患者生存率的同時可能對女性生育能力造成損害。隨著社會的發(fā)展，人們生活水平的提高，女性生育年齡的推遲及二胎時代的到來，保留生育功能治療成為有生育要求的早期EOC患者的一種選擇。本文就早期卵巢癌患者保留生育功能的臨床研究進展進行綜述。

1 卵巢癌的分類與預后

卵巢癌一般好發(fā)于中老年婦女，但近年來年輕女性患者也有所增多，尤其對于未曾生育的女性，保留生育意愿愈發(fā)強烈，因此有必要明確卵巢癌患者的病理分類，才能充分了解其預后及妊娠結(jié)局。

基于組織病理學和分子遺傳學改變，卵巢癌分為5種主要類型:高級別漿液性癌(70%)，子宮內(nèi)膜樣癌(10%)，透明細胞性癌(10%)、粘液性癌(3%)和低級別漿液性癌(<5%)，五種類型約占95%[5-6]。此外對EOC進行組織分級，分別為GX:級別不能評定；G1:分化良好；G2:中度分化；G3:分化不良[7]。近年來提出了上皮性卵巢腫瘤的二元模型，即I型癌(低級別漿液性癌，粘液性癌，子宮內(nèi)膜樣癌、透明細胞癌、Brenner惡性腫瘤)，II型癌(高級別漿液性癌，未分化癌和癌肉瘤)，但臨床研究未能證實二元模型分類的預后作用，有研究顯示二元模型最終只能應(yīng)用于漿液性卵巢癌[8-9]。不同病理分型的早期EOC患者治療預后不一，其中早期卵巢透明細胞癌保留生育功能治療后5年復發(fā)率、死亡率的比值比(Odd Ratio，OR)及95%可信區(qū)間分別為29.1%(19.4%～41.2%)、20.6%(13.0%～30.1%)，高于其他病理分型[10]。

卵巢癌患者的預后主要與疾病診斷時FIGO分期有關(guān)，因其缺乏有效早期篩查指標，約60%～70%患者就診時已為晚期(FIGO：IIb～IV期),<30%患者診斷為早期。早期EOC患者5年生存率為68%～90%，而晚期患者5年生存率為30%～55%，超過50%晚期患者腫瘤復發(fā)，復發(fā)并發(fā)展為化療耐藥,導致預后極差[11-14]。Shimada 等[15]最新研究顯示，紫杉醇和鉑類化療藥物及分子靶向藥物的治療可使卵巢癌患者總體生存率提高。卵巢癌的基因?qū)W研究日漸深入，有學者通過分析基因表達譜的卵巢癌相關(guān)基因表達水平，篩選出11個對卵巢癌預后有影響的關(guān)鍵基因，分別為APC、NUP160、SLC37A4、RCK、C10OF56、PRSS16、GALNT10、RABGEF1、TDP1、CD3G和SPCS2，單因素分析11個基因表達的風險比(relative risk，RR)，結(jié)果顯示RCK、APC、RABGEF1、GALNT10、C10OF56的RR大于1，而其余六個基因RR小于1。研究表明，當11個基因中有7個基因表達活躍時患者有較高的預后風險[16]。

2 保留生育功能手術(shù)(fertility-sparing surgery，F(xiàn)SS)

近年來不乏大量對于FSS治療早期EOC患者的文獻研究，在保證不影響卵巢癌治療的前提下，以期滿足患者的生育要求，提高患者的生活質(zhì)量。因此，必須了解FSS適應(yīng)證、手術(shù)方式及術(shù)后腫瘤復發(fā)影響因素、妊娠結(jié)局等，篩選符合標準的卵巢癌患者，權(quán)衡利弊，實現(xiàn)患者利益最大化。

2.1 FSS適應(yīng)證

FSS為早期EOC患者保護生育功能提供了較大的可能性，成為目前的研究熱點，但學術(shù)界對于患者的篩選標準仍有爭議。Satoh等[17]進行了多篇文獻回顧性分析，提出FSS適用于Ia期非透明細胞性癌G1/G2級；而Ia期透明細胞癌及Ic期非透明細胞性癌G1/G2級患者FSS術(shù)后需行輔助化療。Bentivegna等[18]認為對于FIGO分期IA、G1級或G2級(腫瘤局限于卵巢而無腹膜惡性細胞的病變)的漿液性、粘液性或子宮內(nèi)膜樣癌可采用FSS治療。對于全面分期無遠處轉(zhuǎn)移的G3級別、G1/G2級但腹水腫瘤細胞陽性、術(shù)中醫(yī)源性腫瘤破裂等EOC患者是否可行FSS仍有爭議。2017年最新美國綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南建議對所有有意愿保留生育功能的Ia期或Ic期EOC患者行單側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)并行全面的分期[19]，同時關(guān)于選擇FSS治療的未來風險應(yīng)詳盡告知患者。我國仍采用2014年婦科惡性腫瘤保留生育功能臨床診治指南[20]FSS治療篩選標準：(1)患者年齡<35歲，渴望生育；(2)手術(shù)病理分期為Ia期；(3)病理分化程度為高分化；(4)對側(cè)卵巢外觀正常，活檢后病理檢查為陰性；(5)腹腔細胞學檢查陰性等。相對而言，我國指南要求更加嚴格。由于卵巢癌生物學行為高度惡性，容易轉(zhuǎn)移與復發(fā)，因此卵巢癌患者保留生育功能應(yīng)該尤其謹慎。FSS治療的患者選擇標準要嚴格，最好是腫瘤局限于一側(cè)卵巢且分化良好(G1級別推薦)的Ia期EOC、而且具有強烈生育要求的患者；Ia期G3級患者應(yīng)嚴密監(jiān)測，預防其遠期復發(fā)，如病程中有任何一種可能導致腫瘤進展或擴散的風險，均應(yīng)及時調(diào)整治療方案。

2.2 保留生育功能手術(shù)范圍

對于行FSS治療的早期卵巢癌患者，手術(shù)要求必須以完整的分期手術(shù)為前提，行患側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，保留子宮和健側(cè)附件。FSS手術(shù)方式主要包括:患側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)和完整的腹膜分期(complete peritoneal staging)(腹腔沖洗；隨機多腹膜、網(wǎng)膜活檢)，雙側(cè)盆腔、腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃及大網(wǎng)膜切除術(shù)，保留子宮和一側(cè)卵巢[18,21]。對側(cè)卵巢外觀正常的不建議活檢取樣，因活檢會增加卵巢損傷和粘連的風險，從而影響受孕。近年來腹腔鏡手術(shù)廣泛應(yīng)用于臨床，有學者研究對比了腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)在早期卵巢癌患者中的應(yīng)用，前者具有創(chuàng)傷小、視野清晰、出血少、疼痛輕、恢復快、應(yīng)激反應(yīng)輕等優(yōu)點，無明顯增加術(shù)后并發(fā)癥、腫瘤破裂發(fā)生率等風險，可以作為早期卵巢癌的一種新術(shù)式選擇[22]。

2.3 腫瘤復發(fā)影響因素

FSS為年輕女性帶來生育希望的同時，其治療是否對腫瘤患者的預后及復發(fā)產(chǎn)生影響也在不斷研究當中。Zapardiel等[23]統(tǒng)計顯示早期卵巢癌保守治療后復發(fā)率為9%～29%，5年生存率為83%～100%,對側(cè)卵巢復發(fā)小于5%，大多數(shù)患者行再次腫瘤細胞減滅術(shù)后仍可存活。大量的循證數(shù)據(jù)表明，保留子宮和健側(cè)卵巢不是導致腫瘤復發(fā)的高風險因素[24]。Park等[25]回顧性分析了18例早期卵巢癌行FSS治療后隨訪47個月的患者，其中1例G3級患者復發(fā),同腫瘤細胞減滅術(shù)相比并沒有增加腫瘤的復發(fā)風險，該研究強調(diào)完整的手術(shù)分期對患者的預后至關(guān)重要。Fruscio等[26]對1 031例早期EOC患者進行回顧性分析，比較FSS治療對比腫瘤細胞減滅術(shù)的臨床療效及預后，研究發(fā)現(xiàn)FSS治療與無復發(fā)間隔期(relapse-free interval，RFI)及癌特異性生存(cancer-specific survival，CSS)無相關(guān)性，而腫瘤的分級可影響RFI。此研究認為G3級腫瘤是影響臨床療效最重要的預后因素，并不取決于患者接受的手術(shù)治療類型。Hedb?ck 等[27]研究了106例FIGO I期EOC患者，其中13例接受FSS治療，93例行理想的腫瘤細胞減滅術(shù)，結(jié)果顯示兩組總生存率差異無統(tǒng)計學意義。術(shù)中操作方法同樣影響腫瘤預后，有學者提出，生育期早期卵巢腫瘤患者在進行手術(shù)時必須注意避免腫瘤破裂，腫瘤破裂會導致相鄰結(jié)構(gòu)的解剖組織的種植轉(zhuǎn)移[28-29]。因此，目前認為，F(xiàn)SS并不是導致早期EOC患者腫瘤復發(fā)的高風險因素，完整的手術(shù)分期、術(shù)中操作及G3級腫瘤是影響患者預后的重要因素，術(shù)后嚴密觀察隨訪至關(guān)重要。

2.4 妊娠結(jié)局

FSS治療后卵巢癌患者最終是否成功妊娠并完成生育至關(guān)重要，有關(guān)其妊娠結(jié)局，Zapardiel等[23]針對MEDLINE網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計結(jié)果顯示，F(xiàn)SS保守治療成功后受孕率為60%～100%，流產(chǎn)率均低于30%。許多研究表明，保留生育功能的手術(shù)是相對安全的，妊娠結(jié)局良好，與接受腫瘤細胞減滅術(shù)者比較，其5年生存率與復發(fā)率無明顯差別，但是謹慎選擇病人是很重要的[17,19,23,25-26,30]。Letourneau等[31]一項大樣本回顧性研究分析了783例18～40歲的卵巢癌，其中82例患者適合并接受了FSS治療，隨訪中多數(shù)嘗試懷孕的患者都成功受孕，32%的FSS術(shù)后患者未孕，研究認為FSS可能有使年輕患者提前絕經(jīng)而致不孕癥的風險。由此可見，F(xiàn)SS治療幾乎不會明顯降低早期卵巢癌患者的受孕率，且妊娠結(jié)局良好，因而FSS可考慮為有生育要求的早期EOC年輕女性(<40歲)的安全選擇，但必須掌握FSS治療適應(yīng)證，嚴格篩選符合標準的患者,有關(guān)FSS可能提高早期絕經(jīng)率及不孕風險，尚待更多研究證據(jù)的證實。FSS治療后完成生育的患者，復發(fā)后再次行腫瘤細胞減滅術(shù)(包括子宮和對側(cè)附件切除)仍可存活，研究表明僅發(fā)生在殘留卵巢部位的復發(fā)預后較好。而對于初次復發(fā)尚未完成生育的患者，是否依然采用FSS治療尚需大量樣本研究結(jié)果支持[32]。

3 生育力保存技術(shù)

隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，輔助生育手段不斷更新，對于有生育訴求的患者在開始化療之前應(yīng)告知其采取有效的生育力保存技術(shù)，如盆腔放療時卵巢移位術(shù)，卵巢組織冷凍保存和再移植，卵母細胞冷凍保存等[33]。2013年關(guān)于腫瘤患者生育力保護的巴塞羅那共識中，根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)，專家組達成了共識：青春期后的女性首選卵子冷凍，而卵巢組織冷凍保存是青春期女孩的生育力保存的唯一可行方法[34]，但關(guān)于卵巢組織凍存后對妊娠及胚胎有無不良影響，目前還暫無臨床研究證實,需要大樣本研究提供依據(jù)。

4 化療藥物對卵巢功能的影響及卵巢的保護

FSS保守治療后腫瘤患者是否應(yīng)該進行化療仍有爭議，Satoh等[17]提出Ia期非透明細胞性癌G1/G2級FSS術(shù)后無需輔助化療；Ia期透明細胞性癌及Ic期非透明細胞癌G1/G2級患者FSS術(shù)后需行輔助化療。Feichtinger等[35]建議Ia期G2早期EOC患者FSS術(shù)后需行鉑類輔助化療。不同學者對Ia期G2級患者術(shù)后是否化療觀點不同，不同的醫(yī)療機構(gòu)對腫瘤的分級標準也不統(tǒng)一。但化療對卵巢功能的影響是存在的。多篇文獻提出化療藥物能夠阻斷正常細胞周期和誘導細胞凋亡而產(chǎn)生細胞毒作用，可能對高內(nèi)分泌活性的卵巢組織產(chǎn)生不良影響，臨床易引起閉經(jīng)、絕經(jīng)期提前等，導致卵巢的生育功能下降[36-37]。近期有學者提出：化療藥物對卵巢功能的影響，在其化療結(jié)束后會逐漸減弱或消失，卵巢功能會有所恢復。Cordeiro 等[38]最新研究顯示，新輔助化療和/或術(shù)后輔助化療在早期EOC患者具有良好的無病生存期且無明顯不良新生兒結(jié)局。

介于這一影響，科學家們致力于對卵巢功能保護的研究。近年來促性腺激素釋放激素類似物(gonadotrophin releasing hormone agonist，GNRH-a)研究被學者們重視，大量回顧性分析表明在癌癥患者全身化療期間，接受臨時卵巢抑制的GNRH-a或口服避孕藥等激素治療能明顯地降低卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)的風險，并可增加妊娠率，建議化療期間聯(lián)合GNRH-a治療[30,39-42]。鑒于文獻中缺少專家共識及前瞻性研究證實，不建議對所有癌癥患者常規(guī)使用GNRH-a[43]，但在某些病例中可以考慮，例如高危女性、無法采取生育力保存技術(shù)的腫瘤患者可以考慮使用GNRH-a治療[44]。

另有不少關(guān)于抗腫瘤潛能藥物的研究，Maclaughlin 等[45]研究發(fā)現(xiàn)抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)有可能成為卵巢腫瘤及其他類別腫瘤的治療劑。Wong等[46]進一步研究了AMH在卵巢惡性腫瘤中的應(yīng)用潛能。另外，有研究提出血清AMH水平是卵巢儲備最敏感的指標，有助于量化卵巢損傷，是卵巢受損的早期檢測指標,并可預測癌癥治療后的生殖影響[47]。最近，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly-ADP-ribose polymerase，PARP)抑制劑，一種新型的靶向治療成為研究的熱點,PARP抑制劑通過同源重組途徑修復DNA受損，修復過程中切補修復酶可使癌細胞快速分裂。而這種同源重組DNA缺陷發(fā)現(xiàn)于部分高級別漿液性卵巢癌中，為PARP抑制劑的抗腫瘤使用提供了可能性[48-49]。因此，GNRH-a保護卵巢及AMH、PARP抑制劑抗腫瘤潛能的研究為早期EOC患者保留生育功能提供了更多輔助治療方式。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，F(xiàn)SS可考慮為有生育要求的早期EOC年輕女性(<40歲)的安全選擇，且妊娠結(jié)局大多良好，但必須選擇符合標準的早期EOC患者接受FSS治療，即腫瘤局限于一側(cè)卵巢且分化良好(G1級別推薦)的Ia期且有強烈生育要求的EOC患者可考慮行FSS，G3級別腫瘤的患者應(yīng)嚴密監(jiān)測，預防其遠期復發(fā)。手術(shù)方式主要包括，單側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)和完整的腹膜分期(腹腔沖洗液檢查；隨機多腹膜、網(wǎng)膜活檢)，雙側(cè)盆腔、腹主動脈旁淋巴結(jié)清掃及大網(wǎng)膜切除術(shù)。完整手術(shù)分期、術(shù)中操作及G3級別腫瘤是影響FSS術(shù)后的早期EOC患者預后的重要因素。隨著現(xiàn)代科技的發(fā)展，輔助生殖技術(shù)為腫瘤患者提供了更多的選擇，治療期間應(yīng)充分告知患者。GNRH-a保護卵巢作用、AMH及PARP抑制劑抗腫瘤潛能的研究為早期EOC患者保留生育功能提供更多治療方法，但是對于卵巢癌保留生育功能的研究大多是案例回顧分析，缺少前瞻性研究提供依據(jù)，希望今后更多的相關(guān)研究提供臨床依據(jù)，為患者帶來福音。

作者聲明：本文第一作者對于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔相應(yīng)責任；

利益沖突：本文全部作者均認同文章無相關(guān)利益沖突；

學術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學術(shù)不端文獻檢測系統(tǒng)學術(shù)不端檢測；

同行評議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達到刊發(fā)要求。