尿微量白蛋白/尿肌酐比率與急性缺血性腦卒中早期神經(jīng)功能惡化的相關性分析

程曦，劉康，錢云，蔡穎源，陸小偉，陳偉賢

腎功能障礙是指出現(xiàn)微量白蛋白尿和腎小球濾過率(GFR)下降，已經(jīng)被證實是心血管疾病和腦卒中的獨立危險因素[1]。薈萃分析[2]顯示，微量白蛋白尿和蛋白尿增加腦卒中風險達71%～92%。對急性冠脈綜合征患者而言，微量白蛋白尿與不良預后相關。而且，微量白蛋白尿與腦卒中遠期不良預后及復發(fā)密切相關[3]。

至今為止，腎功能障礙與急性缺血性腦卒中患者早期神經(jīng)功能惡化(END)的關系仍未闡述清楚。既往研究[4]發(fā)現(xiàn),蛋白尿與缺血性腦卒中患者不良預后獨立相關，但這些研究均采用了半定量的浸漬檢查法測定尿蛋白。為了探討急性缺血性腦卒中患者微量白蛋白尿?qū)ND發(fā)生的影響，本研究采用了尿微量白蛋白/尿肌酐比率(UACR)定量的檢測方法進行研究。

1 對象與方法

1.1 對象 本研究回顧性分析了2014年07月～2016月12月于南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院老年醫(yī)學科和神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性腦卒中患者216例。入選標準：(1)符合《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014》中制定的腦卒中疾病診斷的標準，經(jīng)頭顱MRI證實診斷并排除了TIA、腦實質(zhì)內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血或合并嚴重的臟器功能不全；(2)72 h內(nèi)就診的成年患者；(3)患者于入院當天、第2 d、3 d和第7 d分別完成NIHSS評分和復評；(4)臨床及實驗室檢查資料完整。此外，根據(jù)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、實驗室及影像學檢查和危險因素，由兩名神經(jīng)內(nèi)科副主任醫(yī)師進一步采用急性卒中Org0172治療實驗(TOAST)分型將缺血性腦卒中患者分為4型[5]，分別為大動脈粥樣硬化型、心源性栓塞型、小動脈閉塞型和其他原因。

1.2 方法

1.2.1 END的定義 采用NIHSS評分，在入院當天評估患者神經(jīng)功能缺損情況，并由同一名神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師于入院7 d內(nèi)多次進行NIHSS復評。入院7 d內(nèi)NIHSS總分增加≥2分定義為END。根據(jù)END發(fā)生與否將研究對象分為兩組。

1.2.2 資料收集及治療 所有研究對象在入院后完成人口學特征及腦卒中危險因素的資料采集和UACR測定。采集的資料包括：年齡、性別、高血壓史、糖尿病史、冠心病史、心房纖顫(房顫)病史、血脂異常史、TIA或卒中史、吸煙史、飲酒史、入院時收縮壓、入院時舒張壓和NIHSS評分(入院時、第2 d、第3 d及第7 d)。高血壓病定義為既往高血壓病史、服用降壓藥物治療或入院時收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg。糖尿病定義為既往糖尿病史或入院空腹血糖≥7 mmol/L或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L。血脂異常定義為既往高脂血癥史或?qū)嶒炇覚z查符合以下條件之一：膽固醇>5.72 mmol/L、三酰甘油>1.7 mmol/L、低密度脂蛋白>3.64 mmol/L、高密度脂蛋白<0.91 mmol/L。房顫病史包括既往房顫病史和入院ECG或心電監(jiān)測提示房顫。所有患者入院后均留取24 h尿液標本檢測UACR，正常值為<30 mg/g。患者住院期間，嚴格按照《中國急性期缺血性腦卒中診治指南2014》的要求進行抗血小板治療、他汀調(diào)脂治療及積極控制危險因素。

1.2.3 質(zhì)量控制方法 (1)UACR檢測嚴格按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》第3版操作要求進行；(2)采集患者資料的臨床醫(yī)生均通過統(tǒng)一的培訓，嚴格按照入選標準納入研究對象；(3)遇到有爭議的問題均行集中討論，至少由2名神經(jīng)內(nèi)科專家參與。

2 結(jié) 果

2.1 患者一般臨床資料 本研究最終共納入216名符合入選條件的急性缺血性腦卒中患者。其中男141例，女75例;年齡36～93歲，平均(67.13±11.70)歲。所有研究對象中有高血壓患者163例(75.6%)，糖尿病患者90例(41.9%)，血脂異?；颊?1例(42.1%)，既往有卒中史患者74例(34.3%)，合并房顫患者27例(12.5%)，冠心病患者23例(10.7%)。吸煙患者63例(29.2%)，飲酒患者43例(19.9%)。依據(jù)NIHSS評分，本組患者含輕度卒中(0～4分)147例，中度卒中(5～15分)66例，中-重度卒中(15～20分)2例，重度卒中(21～42分)1例。所有研究對象的TOAST分型結(jié)果、UACR檢測結(jié)果和詳細的NIHSS評分見表1。

2.2 END組和非END組的基本資料比較 在216名急性缺血性腦卒中患者中，42例(19.4%)患者符合END定義，歸為END組；174例(80.6%)病情穩(wěn)定，歸為非END組。與非END組相比，END組患者飲酒比例、NIHSS評分和UACR水平顯著增高，差異具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。而兩組患者間年齡、性別比例、高血壓比例、糖尿病比例、血脂異常比例、冠心病比例、房顫比例、吸煙史、卒中病史和TOAST分型均無統(tǒng)計學差異(均P>0.05)。

2.3 END發(fā)生和危險因素關系分析 見表2。為構(gòu)建穩(wěn)定的回歸模型，將年齡、性別、飲酒史、吸煙史、高血壓病史、糖尿病史、UACR水平、NIHSS評分等指標作為自變量進行Logistic回歸。矯正混雜因素后結(jié)果顯示UACR水平是急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END的獨立危險因素(OR=4.54，95%CI:2.08～9.94，P<0.001)。

表1 216例急性缺血性腦卒中患者的臨床資料及END組、非END組相關臨床資料的比較指標總計(n=216)END組(n=42)非END組(n=174)P值年齡(歲)67．13±11．7068．71±11．1066．74±11．840．328性別(男/女)141/7530/12111/630．351高血壓[例(%)]163(75．6)33(78．6)130(74．7)0．602收縮壓(mmHg)144．13±20．12145．71±17．20143．74±20．790．483舒張壓(mmHg)81．06±12．1081．67±10．5880．92±12．470．671糖尿病[例(%)]90(41．9)20(48．8)70(40．2)0．318血脂異常[例(%)]91(42．1)22(52．4)69(39．7)0．134冠心病[例(%)]23(10．7)3(7．1)20(11．5)0．580房顫[例(%)]27(12．5)6(14．3)21(12．1)0．697吸煙[例(%)]63(29．2)13(31．0)50(28．7)0．777飲酒[例(%)]43(19．9)13(31．0)30(17．2)0．046TOAST分型[例(%)]0．344 大動脈粥樣硬化型154(71．3)34(81．0)120(69．0) 心源性栓塞型19(8．8)4(9．5)15(8．6) 小動脈閉塞型40(18．5)4(9．5)36(20．7) 其他原因型3(1．4)0(0．0)3(1．7)腦卒中史[例(%)]74(34．3)13(31．0)61(35．1)0．615尿微量白蛋白/肌酐比值(mg/g)63．71±114．87178．51±195．0835．99±58．370．000NIHSS評分[分，M(IQR)] 入院時3(3)4(5)3(4)0．149 第2d3(4)4(4)3(4)0．004 第3d3(4)6(5)3(4)0．000 第7d3(3．5)6(4)3(3)0．000

表2 急性缺血性腦卒中患者END的發(fā)生與相關危險因素的關系分析指標Logit回歸系數(shù)S．E．OR95%CIP值年齡0．0310．0181．031．00～1．070．080性別0．2660．6021．300．53～3．220．564高血壓0．2120．5641．240．51～3．020．642糖尿病0．0160．4041．020．47～2．220．968冠心病-0．9990．2600．370．09～1．470．158血脂異常0．5460．6581．730．82～3．640．152腦卒中史-0．1280．3630．880．39～1．970．756飲酒-0．2500．4040．780．28～2．150．629吸煙1．0411．5252．830．99～8．140．053UACR1．5141．8154．542．08～9．940．000NIHSS評分0．0160．0551．020．91～1．130．773

2.4 END發(fā)生和UACR水平相關性的分層分析 見表3。進一步對END發(fā)生與否和UACR水平相關性進行了分層分析，根據(jù)所有研究對象年齡的平均值、NIHSS評分的中位數(shù)值和UACR四分位數(shù)值進行分組，矯正混雜因素后，結(jié)果顯示，UACR在年齡>67歲(OR=7.13，95%CI: 2.31～22.0，P=0.001)、男性(OR=4.71，95%CI: 1.80～12.36，P=0.002)、入院NIHSS評分>3分(OR=8.81，95%CI: 2.15～36.02，P=0.002)、合并高血壓(OR=4.30，95%CI: 1.80～10.27，P=0.001)、大動脈粥樣硬化型(OR=7.44，95%CI: 2.91～19.05，P<0.000)患者中與END的發(fā)生獨立相關。無論血脂水平、糖尿病與否或既往有無腦卒中病史，UACR均是END發(fā)生的獨立危險因素(P<0.05)。相對于血脂正常(OR=3.95，95%CI：1.35～11.62，P=0.012)、未合并糖尿病(OR=4.10，95%CI：1.39～12.07，P=0.010)、既往無腦卒中病史(OR=3.26，95%CI：1.27～8.35，P=0.014)的急性缺血性腦卒中患者而言，合并高脂血癥(OR=5.91，95%CI：1.70～20.47，P=0.005)、并發(fā)糖尿病(OR=6.61，95%CI：1.79～24.42，P=0.005)、既往有腦卒中病史(OR=16.10，95%CI：2.79～92.84，P=0.002)的急性缺血性腦卒中患者發(fā)生END的風險有進一步增加趨勢。對于UACR不同水平而言，本研究發(fā)現(xiàn)高水平的UACR與END的相關趨勢更顯著。

表3 急性缺血性腦卒中患者END的發(fā)生與UACR相關性的分層分析指標OR值95%CIP值年齡 ≤67歲2．700．81～9．030．107 >67歲7．132．31～22．00．001性別 男4．711．80～12．360．002 女4．420．96～20．380．057TOAST分型 大動脈粥樣硬化型7．442．91～19．050．000 心源性栓塞型?0．380．03～4．610．449 小動脈閉塞型?8．190．65～102．420．103入院NIHSS評分 ≤3分2．670．87～8．240．087 >3分8．812．15～36．020．002腦卒中史 是16．102．79～92．840．002 否3．261．27～8．350．014血脂異常 是5．911．70～20．470．005 否3．951．35～11．620．012高血壓 是4．301．80～10．270．001 否4．060．53～31．050．177糖尿病 是6．611．79～24．420．005 否4．101．39～12．070．010UACR(四分位數(shù)) Q1Reference Q211．0mg/g1．210．28～5．250．804 Q321．5mg/g3．380．90～12．780．072 Q449．3mg/g14．033．64～54．060．000 注：?僅矯正了年齡和性別

3 討 論

急性缺血性腦卒中是一種多因素引起的致殘率高、中晚期并發(fā)癥較多且嚴重，社會經(jīng)濟負擔嚴重的腦血管疾病。近期日本一項關于微量白蛋白尿和腎小球濾過率估算值(eGFR)對急性缺血性腦卒中END的研究[6]顯示，高水平UACR與急性缺血性腦卒中END獨立相關，而eGFR減少并非END的獨立預測因素。為了驗證該研究結(jié)論，本研究回顧性分析了近2年收治的急性缺血性腦卒中患者UACR與END的相關性。結(jié)果顯示，UACR升高可增加急性缺血性腦卒中END發(fā)生，考慮到混雜因素，進一步經(jīng)多因素回歸分析后發(fā)現(xiàn)結(jié)果仍具有顯著性。急性缺血性腦卒中發(fā)生END的嚴重程度與UACR值增加呈正相關。

眾所周知，急性心肌梗死并發(fā)癥多發(fā)生在病程早期，因此該病死亡率較高。與之相反，急性缺血性腦卒中并發(fā)癥多于病程中晚期發(fā)生，需要長期的康復治療和護理，故致殘率高，家庭及社會經(jīng)濟負擔較重，增加了照料者的壓力。對急性缺血性腦卒中END預測因素的掌握能夠提高急性期的診療水平，減少患者住院時間。既往研究[7]發(fā)現(xiàn)，糖尿病、高水平的超敏C反應蛋白、入院時NIHSS評分高和血清n-3多不飽和脂肪酸水平下降可預測急性缺血性腦卒中END的發(fā)生。然而，這些研究并未關注腎功能損傷與急性缺血性腦卒中END之間可能存在的潛在聯(lián)系。

最近兩項研究[3,8]發(fā)現(xiàn)蛋白尿，而不是eGFR，與急性缺血性腦卒中遠期預后不良(1年后Barthel指數(shù)≤ 75)和死亡率增加(30 d、90 d和1年)獨立相關。然而，這些研究采用了浸漬檢查法評估了尿蛋白[3]。與UACR檢測方法相比，浸漬檢查法僅僅是一種半定量方法，用于評估每天尿蛋白水平波動于300～500 mg。而且，浸漬檢查法易于產(chǎn)生假陽性和假陰性結(jié)果[9]。本研究采用了UACR方法定量測定尿蛋白。Umemura等[10]研究發(fā)現(xiàn)，微量白蛋白尿僅與豆狀核紋狀體動脈區(qū)皮質(zhì)下小梗死患者END相關。本研究結(jié)果證實UACR與大動脈粥樣硬化型腦卒中END獨立相關，比值越高與END發(fā)生的風險增加益發(fā)明顯。

既往研究[11]顯示，大腦和腎臟血管床具有相似的血流動力學特征。當考慮到腦梗死和腎功能損害時，這種血流動力學相似性就顯得非常重要。有的臨床試驗[12]建議將微量白蛋白尿作為腦卒中預防的治療靶點。作為腎功能損害和END的一個指標，微量白蛋白尿可能是全身血管內(nèi)皮細胞損傷的一種標志。通過作用于非傳統(tǒng)的血管危險因素，比如內(nèi)皮細胞功能障礙、頸動脈重塑、炎性細胞因子、同型半胱氨酸、血管外凝集、內(nèi)皮釋放組織型纖溶酶原激活物受損和氧化應激，微量白蛋白尿可損傷神經(jīng)系統(tǒng)[13-15]。Umemura等[10]報道，微量白蛋白尿，而不是eGFR減少與急性皮質(zhì)下小卒中END獨立相關。Cho等[16]研究顯示，微量白蛋白尿與給予組織型纖溶酶原激活物治療的急性缺血性腦卒中患者出血轉(zhuǎn)化相關，提示微量白蛋白尿與內(nèi)皮細胞損傷有關。本研究結(jié)果驗證了這些假說，微量白蛋白尿可能與急性缺血性腦卒中END患者的腦血管損傷和動脈粥樣硬化性改變相關。中國的煙酒文化源遠流長，本研究發(fā)現(xiàn)飲酒也是急性缺血性腦卒中END的危險因素，提示酒精對神經(jīng)系統(tǒng)長期輕微損傷后導致應激狀態(tài)下大腦儲備功能減退。

本研究是一個單中心、回顧性研究，樣本量相對較少，研究結(jié)果需要多中心、大樣本、前瞻性研究進一步證實。本研究檢測的UACR僅僅是入院后次日清晨單一時間點尿標本。既往研究[17]顯示微量白蛋白尿可能是缺血性腦卒中急性期的應激反應，而不是血管病變的生物學標志物。因此，不能排除UACR受到急性缺血性腦卒中后CNS應激影響的可能性。急診內(nèi)科醫(yī)師對患者采取的治療，比如甘露醇脫水降顱壓，可能導致急性腎損傷，繼而影響結(jié)果。減少微量白蛋白尿是否能夠預防急性缺血性腦卒中患者END的發(fā)生值得臨床醫(yī)師需要進一步研究。

綜上所述，急性缺血性腦卒中END可能由多種因素引起，而專科醫(yī)師在臨床工作中采用臨床、實驗室指標和影像學數(shù)據(jù)預測END價值有限。本研究證實了微量白蛋白尿可能與急性缺血性腦卒中END的發(fā)生獨立相關。微量白蛋白尿的篩查方法簡單、成本低，對評估急性缺血性腦卒中END的發(fā)生風險具有臨床應用價值。目前，本研究組前瞻性研究已經(jīng)開始啟動，有助于闡明微量白蛋白尿在缺血性卒中急性期的確切作用機制。

[1] Nakamura K, Okamura T, Hayakawa T, et al. Chronic kidney disease is a risk factor for cardiovascular death in a community-based population in Japan: NIPPON DATA90[J]. Circ J, 2006，70:954.

[2] Lee M, Saver JL, Chang KH, et al. Impact of microalbuminuria on incident stroke: a meta-analysis[J]. Stroke, 2010，41:2625.

[3] Yahalom G, Schwartz R, Schwammentha Y, et al. Chronic kidney disease and clinical outcome in patients with acute stroke[J]. Stroke, 2009，40:1296.

[4] Kumai Y, Kamouchi M, Hata J, et al. Proteinuria and clinical outcomes after ischemic stroke[J]. Neurology, 2012，78:1909.

[5] Adams HP Jr, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J]. Stroke, 1993，24:35.

[6] Kanamaru T, Suda S, Muraga K, et al. Albuminuria predicts early neurological deterioration in patients with acute ischemic stroke[J]. J Neurol Sci, 2017，372:417.

[7] Suda S, Katsumata T, Okubo S, et al. Low serumn-3 polyunsaturated fatty acid/n-6 polyunsaturated fatty acid ratio predicts neurological deterioration in Japanese patients with acute ischemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2013，:36:388.

[9] Kruyt ND, Biessels GJ, Devries JH, et al. Hyperglycemia in acute ischemic stroke: pathophysiology and clinical management[J]. Nat Rev Neurol, 2010，6:145.

[10] Umemura T, Senda J, Fukami Y, et al. Impact of albuminuria on early neurological deterioration and lesion volume expansion in lenticulostriate small infarcts[J]. Stroke, 2014，45:587.

[11] Toyoda K. The cerebro-renal interaction in stroke neurology[J]. Neurology, 2012， 78:1898.

[12] de Zeeuw D. Albuminuria, not only a cardiovascular/renal risk marker, but also a target for treatment? [J]. Kidney Int Suppl, 2004，Suppl:S2.

[13] Ovbiagele B. Microalbuminuria: risk factor and potential therapeutic target for stroke? [J]. J Neurol Sci, 2008， 271:21.

[14] Satchell S. The role of the glomerular endothelium in albumin handling[J]. Nat Rev Nephrol, 2013，9:717.

[15] Tsuruoka S, Kai H, Usui J, et al. Effects of irbesartan on in?ammatory cytokine concentrations in patients with chronic glomerulonephritis[J]. Intern Med, 2013，52:303.

[16] Cho BH, Kim JT, Chang J, et al. Prediction of hemorrhagic transformation in acute ischaemic stroke by micro- and macroalbuminuria after intravenous thrombolysis[J]. Eur J Neurol, 2013，20:1145.

[17] Keane WF, Eknoyan G. Proteinuria, albuminuria, risk, assessment, detection, elimination (PARADE): a position paper of the National Kidney Foundation[J]. Am J Kidney Dis, 1999，33:1004.