格列本脲治療缺血性腦卒中的研究進(jìn)展

孔德蓮，姜 娟，何 清*

（1．徐州醫(yī)科大學(xué)附屬徐州市立醫(yī)院，江蘇 徐州 221002；2．徐州市第一人民醫(yī)院，江蘇 徐州 221002）

缺血性腦卒中不僅僅在我國有著很高的發(fā)病率，在全球范圍內(nèi)的致死率和致殘率都非常高，該病的發(fā)病因素包括家族史、高血壓疾病以及不良生活習(xí)慣等。目前臨床上多采取有效的保守治療方式，但大量臨床數(shù)據(jù)表明，采取保守治療后缺血性腦卒中患者發(fā)生大腦中動脈梗死的幾率高達(dá)（41-79%），由于血腦屏障遭到損壞從而發(fā)生的占位性腦腫脹是目前認(rèn)為最重要的死亡原因，其次則是出現(xiàn)的繼發(fā)性顱內(nèi)高壓和腦疝。就目前為止，全球范圍內(nèi)還未明確，哪一種藥物對于血腦屏障遭到損害繼而引起的血管源性腦水腫有良好的作用。而采取外科治療，目前臨床認(rèn)為去骨瓣減壓術(shù)是最重要的手段，且大量的臨床經(jīng)驗(yàn)表明，急性期腦水腫高發(fā)患者采取手術(shù)可預(yù)防疾病進(jìn)一步發(fā)展。但該手術(shù)方法仍不盡人意，術(shù)后可引起各類并發(fā)癥的發(fā)生。數(shù)據(jù)表明，接受去骨瓣減壓術(shù)的缺血性腦卒中患者在術(shù)后6個(gè)月內(nèi)的死亡率高達(dá)31%；其中17%的患者有幸存活，但重度殘疾，22%的患者處于植物狀態(tài)。因此，無論是學(xué)者還是臨床工作者都在致力于研究可減輕血腦屏障破壞的藥物或者治療方式，同時(shí)也能夠起到腦水腫的神經(jīng)保護(hù)作用。

磺脲類藥物是常見的治療2型糖尿病的藥物。該藥物通過與胰島B細(xì)胞膜中的受體相結(jié)合，對ATP敏感鉀通道產(chǎn)生抑制作用（ATP），從而阻止K+的外流，與此同時(shí)還可對ATP敏感非選擇性陽離子通道產(chǎn)生激活作用，以幫助Ca2+內(nèi)流，共同推動胰島素的釋放。有大量的實(shí)驗(yàn)證明，磺脲類藥物在治療缺血性卒中的疾病當(dāng)中不僅僅局限于降糖效果[1]。本文針對近幾年個(gè)學(xué)者以及臨床研究中針對磺脲類降糖藥在治療缺血性卒中的影響和效果展開綜述。

1 磺脲類受體

磺脲類受體（sulfonylurea receptor，SUR）屬于ATP結(jié)合蛋白家族，現(xiàn)已鑒定出2種亞型基因：SURI和SUR2。前者編碼胰腺細(xì)胞和腦組織內(nèi)的高親和力SURl，后者編碼，2種類型的低親和力受體，分別命名為SUR2A和SUR2B，在腦和胰腺內(nèi)均呈中度表達(dá)，目前認(rèn)為，SUR1與缺血性卒中關(guān)系密切[2]。

磺脲類受體在基因編碼中屬于abcc8，主要作用是在兩條獨(dú)特的離子通道中對亞基展開調(diào)節(jié)作用。這兩條通道包括：由SUR1和Trpm4共同組成的S1-Trmp4通道，將其稱之為非選擇性鈣離子敏感通道：同時(shí)還包括ATP-K+敏感通道；另一條通道則是的Katp通道，由SUR1和Kir6.2共同組成[3]。S1-Trmp4通道主要受SUR1調(diào)控，主要分布在星形膠質(zhì)細(xì)胞上，當(dāng)ATP出現(xiàn)耗竭時(shí)S1-Trmp4通道自動開放，能夠促使細(xì)胞快速去極化，繼而引起細(xì)胞出現(xiàn)水腫，繼而發(fā)生凋亡。SURl為ATP結(jié)合盒（ATP.binding cassette，ABC）蛋白超家族的一員，通過與ATP敏感的選擇性k+通道Kir6.2聚合結(jié)合，形成KATP通道，在SURl/TRPM4中起調(diào)節(jié)作用。TRPM4則屬于一大型膜蛋白超家族，該家族共包含了28種NC通道，大多可調(diào)控包括Ca2+在內(nèi)的一價(jià)或二價(jià)陽離子。SURl與TRPM4結(jié)合，則形成一個(gè)35pS的陽離子通道，該通道既可被SURl調(diào)節(jié)，又包含了TRPM4可調(diào)控Na+、K+等無機(jī)一價(jià)陽離子，但對非一價(jià)陽離子無通透性的特點(diǎn)[4]。

在SURl/TRPM4中，SURl起調(diào)節(jié)作用，TRPM4則主要起成孔作用。有研究顯示，在正常生理情況下，SURl并不表達(dá)；而當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷時(shí)，包括缺血性腦卒中、外傷性腦損傷、蛛網(wǎng)膜下腔出血、脊髓損傷等，細(xì)胞內(nèi)ATP被完全耗竭，SURl水平即開始上升。被激活上調(diào)SURl與TRPM4的不僅從結(jié)構(gòu)上能相互結(jié)合，形成可調(diào)控?zé)o機(jī)一價(jià)陽離子的通道，二者在功能上更有著相互協(xié)調(diào)作用。實(shí)驗(yàn)證明，SURl的表面表達(dá)完全依賴于與TRPM4的共表達(dá)。但當(dāng)TRPM4過表達(dá)時(shí)則減少；而TRPM4則由于本身即可形成功能性細(xì)胞膜通道，其表面表達(dá)不受與SURl共表達(dá)的影響。此外，TRPM4可被細(xì)胞內(nèi)Ca2+激活，引起細(xì)胞去極化，使Ca2+向胞內(nèi)的電驅(qū)動力減弱，通過負(fù)反饋使Ca2+內(nèi)流減少；與SURl結(jié)合則顯著增加了其對Ca2+，Mg2+的敏感性，并使其對SURI的激活劑如二氮嗪、抑制劑如格列苯脲等均敏感。

在缺血性腦卒中后腦水腫的眾多作用機(jī)制中，細(xì)胞內(nèi)Na+的積蓄為最基礎(chǔ)的原發(fā)驅(qū)動力，而SURl/TRPM4通道的開放則為Na+流人細(xì)胞提供了一條重要路徑，且該通道與缺血性腦卒中引起的Nr.K+.ATP酶失活無關(guān)。在正常情況下，SURl/TRPM4并不表達(dá)或者表達(dá)量極少。而當(dāng)發(fā)生缺血性腦卒中時(shí)，在細(xì)胞內(nèi)ATP被完全耗竭、胞內(nèi)存在納摩爾濃度級Ca“的條件下，該通道即被激活[5-9]。當(dāng)腦組織出現(xiàn)缺血缺氧后，SURl/TRPM4通道的表達(dá)量會迅速上升，主要表現(xiàn)在各類神經(jīng)元細(xì)胞以及腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中，內(nèi)皮細(xì)胞中上升最為明顯。當(dāng)發(fā)生ATP的耗竭時(shí)細(xì)胞鈣離子的濃度也會隨之升高，繼而推動SURl-TRPM4通道的開放，細(xì)胞外的Na+就會進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)也會流進(jìn)大量的Cl-和水。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)水分過多時(shí)會出現(xiàn)腫脹，并一步步發(fā)展最終壞死。血腦屏障的組成結(jié)構(gòu)包括微血管內(nèi)皮細(xì)胞和腦星形膠質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)它們出現(xiàn)腫脹或者壞死情況時(shí)都會引起血腦屏障通透性的損害。尤其在缺血合并再灌注的情況下，血腦屏障出現(xiàn)損壞時(shí)會直接出現(xiàn)血管源性腦水腫，甚至發(fā)生更加嚴(yán)重的出血情況在小哺乳動物腦缺血模型實(shí)驗(yàn)中，SURl/TRPM4于腦卒中后表達(dá)明顯上升。盡管目前仍未發(fā)現(xiàn)TRPM4的專有抑制劑，但應(yīng)用小劑量SURl的抑制劑如格列苯脲等即足以高效特異地抑制整個(gè)通道，使缺血性腦卒中后腦水腫的形成減少超過50%。且該治療窗并不僅僅局限于發(fā)生腦卒中后6 h內(nèi)。

2 磺脲類藥物治療腦缺血動物模型和臨床試驗(yàn)的療效觀察

大量學(xué)者在實(shí)驗(yàn)過程表明，SURl-TRPM4阻滯劑格列本脲能夠在腦功能保護(hù)中具有重要作用。動物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均顯示，SUR1選擇性抑制劑格列本脲能夠減輕缺血再灌注引起的腦損傷，可為缺血性卒中提供神經(jīng)保護(hù)，包括縮小梗死體積和改善神經(jīng)功能，特別是減輕腦水腫和降低HT發(fā)生率?；仡櫺匝芯匡@示，在缺血性卒中發(fā)病后，繼續(xù)服用磺脲類藥物的糖尿病患者功能轉(zhuǎn)歸顯著改善[10]，而HT風(fēng)險(xiǎn)顯著降低[11]。此外，一項(xiàng)探索性研究顯示，靜脈輸注格列本脲可使卒中患者血漿基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平顯著降低，血管源性腦水腫顯著減輕[12]。動物實(shí)驗(yàn)顯示格列本脲運(yùn)用中有助于降低MCAO受損半球的腫脹程度，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)由原來的21%降至8%，下降幅度較大，而且腦梗死面積下降了40%，24小時(shí)的死亡率由原來的67%下降至5%）。此外，神經(jīng)功能評分測評顯示格列本脲具有很大的優(yōu)勢，而且在保護(hù)大腦皮層與白質(zhì)方面要比起手術(shù)去骨瓣減壓治療效果好。同時(shí)也有研究表明，合并2型糖脲病的缺血性卒中患者，入院后進(jìn)行NIHSS評分測評，發(fā)現(xiàn)已經(jīng)服用過格列本脲的患者其評分更低，而且在出院后隨訪的Rankin評分中也具有較大優(yōu)勢。最新的小樣本臨床研究報(bào)道，格列本脲對于缺血性卒中后腦水腫和發(fā)生腦梗死面積方面效果良好，可顯著降低水腫和梗死的發(fā)生面積。每日3 mg的常規(guī)用量并未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，表明該藥的耐受性較好。隨后，Simard等人也在研究中發(fā)現(xiàn)格列本脲的有效時(shí)間窗可延長至發(fā)生卒中后10小時(shí)。Kimberly等人在此基礎(chǔ)上也做了進(jìn)一步研究，核磁共振等影像學(xué)方法證實(shí)該藥能夠減輕缺血后血管源性水腫。這些都提示格列本脲對缺血性卒中具有神經(jīng)保護(hù)作用，其機(jī)制可能與減輕腦水腫和降低HT發(fā)生率有關(guān)，Horsdal等對4817例2型糖尿病合并缺血性卒中患者服用不同類型降糖藥的臨床觀察是目前該研究領(lǐng)域樣本量較大的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)。該研究表明，與服用磺脲類藥物的患者相比，單用二甲雙胍或胰島素以及未用任何降糖藥的患者發(fā)病后30 d內(nèi)的病死率均顯著降低，聯(lián)合應(yīng)用多種類型降糖藥物的患者30 d病死率也較低，但無顯著性差異；不過，各組間卒中發(fā)病后1年內(nèi)的病死率無顯著性差異，且與服用磺脲類藥物患者相比，服用其他類型降糖藥的患者1年內(nèi)再住院風(fēng)險(xiǎn)有增高的趨勢。

3 結(jié)論與展望

格列苯脲在腦卒中合并糖尿病的治療作用經(jīng)過大量的臨床相關(guān)缺血性神經(jīng)損傷動物模型實(shí)驗(yàn)得到結(jié)論。 新興觀點(diǎn)指出，SUR1相關(guān)通道在細(xì)胞毒性水腫以及腦細(xì)胞缺血缺氧等該病中具有良好的作用。上述多方研究不斷的加深了我們對SUR1相關(guān)通道有關(guān)于缺血性損傷中的了解，為臨床治療缺血性腦卒中的藥物選擇提供了更多可靠的依據(jù)。也表明了格列苯脲在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的應(yīng)用中帶來了新的治療前景。