運動訓練對心肌梗死后心臟的保護作用及其機制研究進展

張凌云，白川川，舒彬

目前，急性心肌梗死(Acute Myocardial Infarction, AMI)是人類心血管疾病死亡的最主要原因之一，診療指南推薦的標準化治療方案可改善AMI患者的臨床癥狀，降低死亡率，但其不良心臟事件發(fā)生率仍居高不下[1-3]。循證醫(yī)學證據表明，以運動訓練為基礎的心臟康復能顯著改善缺血性心臟病及心肌梗死后患者的生活質量[4]，降低再住院率及遠期死亡率[5]。運動訓練對心肌梗死后心臟的保護作用主要表現為延緩左心室重塑、改善心肌細胞線粒體功能、促進心臟血管舒張及微血管再生、調節(jié)心臟自主神經系統(tǒng)平衡等方面，本文就此保護作用及其機制進展進行綜述。

1 延緩左心室重塑

左心室重塑(Left ventricular remodeling,LVR) 是指急性心肌梗死后左心室形態(tài)和大小的改變，同時伴有心肌細胞以及細胞外基質的病理性變化[6]。 Kraljevic等[7]采用結扎大鼠左冠狀動脈的方法制作心肌梗死模型，實驗分為假手術組、心肌梗死對照組以及心梗后運動組。運動組大鼠進行每周5d，為期8周的高強度(85～90%VO2max,maximal oxygen uptake,最大攝氧量)間歇跑臺運動；實驗第4周發(fā)現，與假手術組比，心梗組大鼠左心室室腔增大，室壁變?。坏?2周時，心梗對照組左心室收縮功能惡化，運動組的左心室短軸縮短率(Left ventricular fractional shortening,LVFS)仍停留在第4周水平，結果表明運動訓練可防止心肌梗死后左心室收縮與舒張功能的減退，延緩心室重塑的發(fā)生。Almeida等[8]將心肌梗死大鼠給予8周跑臺運動。第1周以0.3km/h的速度每天運動10min，第2周后每天增加10min直至60min，運動速度也由0.3km/h逐漸增至1.2km/h。結果發(fā)現，與對照組相比，心肌梗死大鼠左心室等容收縮期壓力上升的最大速率(+dp/dt)顯著升高，左心室舒張末期壓力明顯降低，心室壁膠原沉積減少，心肌肥厚程度降低，結果表明運動訓練可減輕心肌梗死大鼠的心室重塑。

關于運動訓練延緩或減輕心室重塑的機制，尚有爭議。一種觀點認為，運動訓練通過抑制腎素-血管經張素系統(tǒng)活性，減少血管緊張素II(Angiotensin Ⅱ, AngII)、血管緊張素轉換酶(Angiotensin converting enzyme, ACE)生成，降低轉化生長因子β1(Transforming growth factor-β1,TGF-β1)表達，延緩心室重塑；另一種觀點認為，運動訓練通過抑制基質金屬蛋白酶2(Matrix metalloproteinase-2,MMP-2)的表達，降低梗死后心肌I、III型原膠原RNA及膠原含量，減少心肌間質纖維蛋白含量，減輕心室重塑[9]。還有一種觀點認為，運動訓練通過提高過氧化氫酶活性，降低血管緊張素受體1型(Angiotensinreceptor-1,AT1R)及Gp91蛋白表達，降低心肌細胞的氧化應激水平[10]，從而減輕心室重塑。

2 改善心肌細胞線粒體功能

急性心肌梗死不僅降低線粒體自噬能力，同時下調線粒體再合成水平。將心肌梗死模型大鼠進行8周高強度間歇運動，結果發(fā)現心肌梗死組心肌細胞線粒體活性降低37%，而運動訓練組的心肌細胞線粒體活性僅降低17%，運動訓練組的線粒體能量代謝水平也明顯優(yōu)于對照組，此結果提示運動訓練可減輕心肌梗死后的心肌細胞線粒體損傷[11]。Tao等[12]通過結扎大鼠左冠狀動脈制作心肌梗死模型，并將大鼠進行為期21d，每天2次的游泳運動。運動時間從最初的每次10min，逐漸增加至每次90min。21d后對大鼠心肌細胞線粒體免疫熒光染色發(fā)現，心肌梗死大鼠心肌細胞線粒體熒光密度顯著提高，同時線粒體相關編碼基因表達顯著上調。結果提示運動訓練可增強心肌梗死大鼠的線粒體再合成能力。這些研究表明，運動訓練不僅可改善線粒體自噬，增強線粒體活性，同時提高梗死心肌細胞線粒體再生能力，從而維護心肌細胞正常功能。

關于運動訓練改善心肌細胞線粒體功能的機制，尚不清楚。劉媛媛等[13]研究發(fā)現，為期8周，每周5d，每天以20m/min速度運動進行1h的中等強度(78%VO2max)運動訓練能促使心肌細胞糖酵解作用增強，顯著提高呼吸控制率(Respiratory control ratio, RCR)，從而改善線粒體功能；Jiang等[14]研究表明，以4min 80%～90%VO2max和3min 65%～75%VO2max為強度，每天1h，每周5d，共8周的有氧間歇運動可抑制ERK1/2-JNK-P53信號分子活性、增強過氧化物酶增殖物激活受體γ輔助激活因子1α(Peroxisome proliferator-activated receptor-γ conctivator-1α,PGC-1α)表達，從而提高心肌梗死后小鼠的RCR、線粒體呼吸復合體I、III、IV活性，改善線粒體功能；另有研究也證實，運動訓練通過激活PGC1-α信號途徑，增強心肌梗死大鼠的線粒體再合成能力[12]。

3 舒張心臟血管、促進微血管再生

一氧化氮(Nitric oxide，NO)是一種由血管內皮細胞產生的重要血管調節(jié)因子。運動時全身血液重新分布，以冠狀動脈及骨骼肌血流量增多為主。運動強度越大，血流速度越快，對血管內側壁應切力則越大，進而激活一氧化氮合酶，使內皮細胞釋放NO增多。NO通過環(huán)磷酸腺苷(Cyclic adenosine monophosphate,CAMP)途徑舒張血管平滑肌細胞，擴張血管，改善缺血組織周圍血供，同時對抗腎上腺素等物質產生的血管收縮作用，增加心肌缺血區(qū)域血流量。研究證實，一次強度為55%～60%VO2max的60min運動訓練可激活血管內皮細胞一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)，增加內皮細胞釋放NO含量，促進心肌梗死區(qū)域血管舒張[15]。Hotta等[16]發(fā)現急性心肌梗死患者經伸展運動訓練后，血管反應性充血指數增大，提示運動訓練可改善心肌梗死患者的血管內皮細胞功能，促進NO釋放，舒張心肌血管。

心肌梗死的病理生理基礎是不穩(wěn)定粥樣斑塊破裂并發(fā)血管栓塞，從而導致急性或亞急性心肌供氧的減少或缺血加重。除舒張局部未閉塞血管外，促進梗死區(qū)域微血管再生也是治療心肌梗死的有效手段。有研究發(fā)現，運動訓練能促進心肌梗死后心臟微血管的再生，原因可能是與運動訓練促進血管內皮生長因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)、MMP-1、MMP-3、MMP-9、血小板衍生因子(Platelet-derived growth factor,PDGF)、轉化生長因子-β(Transforming growth factor,TGF-β)合成，誘導內皮祖細胞(Endothelial progenitor cells,EPCs)增殖有關[17-18]。

綜上，運動能促進內皮依賴性血管舒張反應，增加缺血心肌局部冠狀動脈血流量，同時促進梗死區(qū)域微血管再生，改善心臟血液供應，提高心肌梗死后患者的心臟功能。

4 調節(jié)心臟自主神經系統(tǒng)平衡

心臟受交感神經與迷走神經雙重支配，二者相互制約、相互協調從而使心臟實現穩(wěn)定的電生理平衡，保證心臟有效的收縮和舒張功能。在缺血性心臟病患者中，心臟交感神經過度活躍，而迷走神經作用被抑制[19]，心臟自主神經系統(tǒng)平衡功能被打破，心肌梗死患者常常出現快速性心律失常。故指南推薦，對ST段抬高型急性心肌梗死，若無禁忌癥，應盡早使用β受體阻斷劑，以改善心肌梗死的預后并降低死亡率[20]。心率變異性(Heart rate variability，HRV)是指連續(xù)心動周期的微小差異，與急性心肌梗死后惡性心律失常及心源性猝死有密切關系，它不僅是評價心臟自主神經功能的可靠指標，也是預測惡性心律失常及心源性猝死的較好指標[21-22]。HRV常用檢測指標有低頻功率(Low frequency,LF)、高頻功率(High frequency,HF)以及LF/HF。當交感神經活躍時，LF增高，HF減??；相反的，迷走神經占主導作用時，LF降低，HF增高[23]。李淑榮等[24]以18名冠心病患者及14名非冠心病患者為實驗對象，進行每周3次，每次40min的運動訓練。12周后發(fā)現，與對照組比較，實驗組LF、HF均顯著升高，而LF/HF顯著下降，表明運動訓練使心率變異性增大，交感神經及迷走神經均有所興奮，尤以迷走神經興奮性增加為主。Oliveira等[25]在對一組心肌梗死患者的隨機對照試驗中發(fā)現，8周的運動訓練未能有效地改善心臟自主神經系統(tǒng)的功能。其原因可能是實驗組HRV基礎值較高，影響了心臟自主神經調節(jié)的變化幅度。此外，受試者服用的β受體阻斷劑及血管轉化酶抑制劑等藥物均對HRV產生影響。故未能得出運動改善心臟自主神經功能的結論。

關于運動訓練調節(jié)心臟自主神經系統(tǒng)平衡的機制，尚不清楚?？赡芘c運動訓練改善神經分布區(qū)域血液供應有關[26]，也有可能與運動訓練抑制炎性細胞因子在左心室的聚集有關[27]。

5 結語

隨著心臟康復熱的興起，越來越多的證據表明，運動訓練可延緩左心室重塑、改善心肌細胞線粒體功能、促進心臟血管舒張及微血管再生、調節(jié)心臟自主神經系統(tǒng)的平衡等，從而實現對梗死心臟的保護作用。除此之外，運動訓練的心臟保護作用還體現在抗炎、增強心肌收縮能力、抑制缺血再灌注損傷導致的心律失常及心肌頓抑等方面[28-29]。運動訓練對心肌梗死后心臟的保護作用及其機制，已成為當前運動心臟康復的研究熱點之一。

[1] Dunlay SM, Pack QR, Thomas RJ, et al. Participation in Cardiac Rehabilitation, Readmissions, and Death After Acute Myocardial Infarction[J]. The American Journal of Medicine, 2014,127(6):538-545.

[2] 鄭淑瑛,蔣戈利,李俊峽. 急性心肌梗死后康復運動研究的進展與趨勢[J]. 中國循證心血管醫(yī)學雜志2017,9(4):502-503.

[3] 白瑾,張永珍. 心肌梗死心臟康復的循證醫(yī)學證據[J]. 中國醫(yī)學前沿雜志(電子版),2013,5(9):8-9.

[4] Saeidi M, Mostafavi S, Heidari H, et al. Effects of a comprehensive cardiac rehabilitation program on quality of life in patients with coronary artery disease[J]. ARYA Atheroscler,2013,9(3):179-185.

[5] Perk J, De Backer G, Gohlke H, et al. [European Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts)][J]. G Ital Cardiol (Rome),2013,14(5):328-392.

[6] Zornoff L A, Paiva S A, Duarte D R, et al. Ventricular remodeling after myocardial infarction: concepts and clinical implications[J]. Arq Bras Cardiol,2009,92(2):150-164.

[7] Kraljevic J, Marinovic J, Pravdic D, et al. Aerobic interval training attenuates remodelling and mitochondrial dysfunction in the post-infarction failing rat heart[J]. Cardiovasc Res,2013,99(1):55-64.

[8] Almeida S A, Claudio E R, Mengal V, et al. Exercise training reduces cardiac dysfunction and remodeling in ovariectomized rats submitted to myocardial infarction[J]. PLoS One,2014,9(12):e115970.

[9] Garza M A, Wason E A, Zhang J Q. Cardiac remodeling and physical training post myocardial infarction[J]. World J Cardiol,2015,7(2):52-64.

[10] Hori M, Nishida K. Oxidative stress and left ventricular remodelling after myocardial infarction[J]. Cardiovasc Res,2009,81(3):457-464.

[11] Kraljevic J, Marinovic J, Pravdic D, et al. Aerobic interval training attenuates remodelling and mitochondrial dysfunction in the post-infarction failing rat heart[J]. Cardiovasc Res,2013,99(1):55-64.

[12] Tao L, Bei Y, Lin S, et al. Exercise Training Protects Against Acute Myocardial Infarction via Improving Myocardial Energy Metabolism and Mitochondrial Biogenesis[J]. Cell Physiol Biochem,2015,37(1):162-175.

[13] 劉媛媛,曹雪濱,平政,等.不同強度跑臺運動對大鼠心肌線粒體-底物能量代謝的影響[J]. 臨床心血管病雜志,2014(12):1090-1093.

[14] Jiang H K, Wang Y H, Sun L, et al. Aerobic interval training attenuates mitochondrial dysfunction in rats post-myocardial infarction: roles of mitochondrial network dynamics[J]. Int J Mol Sci,2014,15(4):5304-5322.

[15] Tanaka L Y, Bechara L R, Dos S A, et al. Exercise improves endothelial function: a local analysis of production of nitric oxide and reactive oxygen species[J]. Nitric Oxide,2015,45:7-14.

[16] Hotta K, Kamiya K, Shimizu R, et al. Stretching exercises enhance vascular endothelial function and improve peripheral circulation in patients with acute myocardial infarction[J]. Int Heart J,2013,54(2):59-63.

[17] Ross M D, Wekesa A L, Phelan J P, et al. Resistance exercise increases endothelial progenitor cells and angiogenic factors[J]. Med Sci Sports Exerc,2014,46(1):16-23.

[18] Bellafiore M, Battaglia G, Bianco A, et al. The involvement of MMP-2 and MMP-9 in heart exercise-related angiogenesis[J]. J Transl Med,2013,11:283.

[19] Kunz V C, Borges E N, Coelho R C, et al. Linear and nonlinear analysis of heart rate variability in healthy subjects and after acute myocardial infarction in patients[J]. Braz J Med Biol Res,2012,45(5):450-458.

[20] O'Gara P T, Kushner F G, Ascheim D D, et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST-elevation myocardial infarction: executive summary: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J]. Circulation,2013,127(4):529-555.

[21] Saleem S, Majeed S M. Impact of diabetes on heart rate variability in patients with acute myocardial infarction[J]. J Ayub Med Coll Abbottabad,2012,24(2):50-53.

[22] Coviello I, Pinnacchio G, Laurito M, et al. Prognostic role of heart rate variability in patients with ST-segment elevation acute myocardial infarction treated by primary angioplasty[J]. Cardiology,2013,124(1):63-70.

[23] Ward A, Arrighi H M, Michels S, et al. Mild cognitive impairment: disparity of incidence and prevalence estimates[J]. Alzheimers Dement,2012,8(1):14-21.

[24] 李淑榮,劉洵,陳彥平,等. 康復運動對冠心病患者心臟自主神經功能的影響[J]. 中國康復醫(yī)學雜志,2014,29(7):619-623.

[25] Oliveira N L, Ribeiro F, Teixeira M, et al. Effect of 8-week exercise-based cardiac rehabilitation on cardiac autonomic function: A randomized controlled trial in myocardial infarction patients[J]. Am Heart J,2014,167(5):753-761.

[26] Shin S, Bai S J, Rha K H, et al. The effects of combined epidural and general anesthesia on the autonomic nervous system and bioavailability of nitric oxide in patients undergoing laparoscopic pelvic surgery[J]. Surg Endosc,2013,27(3):918-926.

[27] Barboza C A, Souza G I, Oliveira J C, et al. Cardioprotective Properties of Aerobic and Resistance Training Against Myocardial Infarction[J]. Int J Sports Med,2016,37(6):421-430.

[28] Powers S K, Smuder A J, Kavazis A N, et al. Mechanisms of exercise-induced cardioprotection[J]. Physiology (Bethesda),2014,29(1):27-38.

[29] 龐琳琳,張會永,李芹,等. 跑步運動對豬心血管系統(tǒng)的影響[J].心血管病學進展,2016,37(4):430-434.