肝性腦病氨中毒機(jī)制及中醫(yī)通腑開竅治療進(jìn)展*

王 娜 裴燕燕 王明剛 王秀峰 龍富立 毛德文△

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科 (廣西 南寧， 530023) 2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院2015級(jí)研究生班

肝性腦病(HE) 是在急性或慢性肝細(xì)胞功能衰竭或廣泛門-體靜脈分流基礎(chǔ)上造成的大腦功能障礙性的臨床綜合征。臨床表現(xiàn)主要為不同程度的意識(shí)障礙、行為失常、昏迷和構(gòu)音障礙[1]。2014年中華醫(yī)學(xué)會(huì)刊發(fā)了“中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見”，將肝性腦病分為A(急性肝功能衰竭基礎(chǔ))、B(門-體靜脈分流基礎(chǔ))、C(肝硬化基礎(chǔ))三個(gè)類型和0～4五個(gè)等級(jí)。HE是重癥肝病致死性嚴(yán)重并發(fā)癥，治療手段及臨床能達(dá)到的療效亦十分有限[2]。HE發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，至今尚未闡明，以肝臟病理結(jié)構(gòu)改變?yōu)榛A(chǔ)，涉及肝細(xì)胞功能全面失調(diào)，代謝免疫失衡及神經(jīng)生理功能受損與障礙等多個(gè)層面[3]。目前發(fā)病機(jī)制包括氨中毒學(xué)說、細(xì)菌感染與炎性反應(yīng)失衡、假性神經(jīng)遞質(zhì)假說、錳中毒等，氨中毒學(xué)說一直占據(jù)著HE發(fā)病機(jī)制的核心位置，臨床治療手段與方法基本是以加快體內(nèi)氨的轉(zhuǎn)化與代謝進(jìn)而控制高血氨癥為靶標(biāo)。高血氨癥呈現(xiàn)出多途徑、多方式、交互誘發(fā)神經(jīng)生理功能異常[4]。

1 氨的正常產(chǎn)生與代謝及其病理性累積

氨是機(jī)體內(nèi)氨基酸代謝的主要廢物，機(jī)體氨來源主要有3大途徑，其一，氨基酸脫氨基分解產(chǎn)生；其二，腎小管分泌產(chǎn)生(谷氨酰胺被催化水解)；其三，腸道吸收產(chǎn)生(尿素水解與腸內(nèi)氨基酸分解)。氨作為毒性物質(zhì)，其轉(zhuǎn)運(yùn)主要涉及丙氨酸-葡萄糖環(huán)(氨以無毒丙氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟，分解為葡萄糖和尿素)和谷氨酰胺轉(zhuǎn)運(yùn)(谷氨酸與氨合成谷氨酰胺轉(zhuǎn)到肝臟進(jìn)行分解)，最終氨主要經(jīng)肝臟分解代謝為尿素經(jīng)尿液排出體外[5]。

肝臟是體內(nèi)氨代謝和分解的主要場(chǎng)所，在肝衰竭病理進(jìn)程中氨異常累積直接與肝細(xì)胞大面積凋亡與壞死相關(guān)，存活肝細(xì)胞難以對(duì)氨進(jìn)行有效分解代償。另外一方面，氨作為毒性物質(zhì)可直接對(duì)存活肝細(xì)胞造成損傷，肝衰竭患者細(xì)胞內(nèi)氨累積明顯高于細(xì)胞外，歸結(jié)于肝細(xì)胞膜氨主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制的適應(yīng)性調(diào)整，細(xì)胞內(nèi)高氨累積可誘發(fā)細(xì)胞線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔不可逆性開放，啟動(dòng)肝細(xì)胞內(nèi)源性凋亡途徑[6]。肝衰竭進(jìn)程中的氨異常累積既是肝細(xì)胞功能失代償?shù)闹苯雍蠊?，亦是加重肝?xì)胞損傷的病理因素[7]。

2 高血氨導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能變異

星形膠質(zhì)細(xì)胞是大腦含量最豐富的一類細(xì)胞，細(xì)胞骨架蛋白神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞酸性纖維蛋白是其特征性標(biāo)志。星形膠質(zhì)細(xì)胞功能主要涉及血腦屏障的結(jié)構(gòu)與功能的完善，支持、營(yíng)養(yǎng)和保護(hù)神經(jīng)元，參與多種神經(jīng)遞質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)，維持腦部?jī)?nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)[8]。機(jī)體高血氨可直接導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞水通道蛋白表達(dá)增加，通透性增強(qiáng)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高，蛋白激酶PKG活化異常，線粒體通透性改變,引起細(xì)胞腫脹的發(fā)生，誘發(fā)下游一系列功能損傷，參與肝性腦病的發(fā)生與發(fā)展[9]。

2.1 高血氨觸發(fā)氧化應(yīng)激損傷 在對(duì)病亡的HE患者進(jìn)行腦部解剖時(shí)發(fā)現(xiàn)一類特殊的星形膠質(zhì)細(xì)胞，此類細(xì)胞核大而蒼白，大量脂褐素在核周圍聚集，其中有大量的過氧化脂質(zhì)[10]。氨處理后的星形膠質(zhì)細(xì)胞，亦可檢測(cè)到大量氧化應(yīng)激產(chǎn)物。高血氨抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)胱氨酸的攝取，降低GSH合成，使細(xì)胞更容易受到氧化應(yīng)激損傷[11]。此外，高血氨加快細(xì)胞內(nèi)谷氨酰胺合成，引起線粒體通透性轉(zhuǎn)換，誘導(dǎo)線粒體ROS的產(chǎn)生，同時(shí)伴隨氧化磷酸化不完全，產(chǎn)生大量氧自由基，形成以谷氨酰胺代謝異常的神經(jīng)氧化應(yīng)激損傷和能量代謝紊亂[12]。高血氨引起星形膠質(zhì)細(xì)胞大量RNA與蛋白翻譯、修飾及構(gòu)象異常，引起神經(jīng)元突觸功能異常，參與肝性腦病意識(shí)障礙的發(fā)生與進(jìn)展[13]。

2.2 高血氨誘發(fā)GABA及Glu能神經(jīng)改變 GABA是腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，氨進(jìn)入細(xì)胞后先合成谷氨酸，后在谷氨酸脫羧酶的作用下生成GABA[14]。進(jìn)一步與腦內(nèi)廣泛存在的GABA受體結(jié)合形成復(fù)合體，激活后大量氯離子內(nèi)流，引起突觸后膜超級(jí)化產(chǎn)生神經(jīng)抑制效應(yīng)[15]。此外，氨還可與GABA受體復(fù)合體相互作用，增強(qiáng)GABA的神經(jīng)功能抑制效應(yīng)[16]。與GABA效應(yīng)相反，Glu作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)可受到高氨癥的雙面影響，其一，高血氨癥可抑制蛋白激酶C磷酸化，阻斷代謝型谷氨酸主要受體(NMDA受體)激活，削弱興奮性神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)；其二，高血氨癥可直接激活NMDA受體，來增強(qiáng)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)傳導(dǎo)。在高氨癥情形下，Glu能神經(jīng)表現(xiàn)出興奮與抑制全面失衡[17]。

高血氨積極參與肝性腦病的發(fā)生與發(fā)展，其中包括促使星形膠質(zhì)細(xì)胞合成谷氨酰胺增加，細(xì)胞水腫、變性、壞死；促進(jìn)谷氨酸鹽及活性氧釋放，啟動(dòng)氧化應(yīng)激反應(yīng)，引起線粒體功能及腦細(xì)胞能量代謝障礙；損害細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，促進(jìn)神經(jīng)元中凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生；引起抑制性與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)比例失調(diào)；損害顱腦內(nèi)血流自動(dòng)平衡機(jī)制[18]。

3 中醫(yī)對(duì)肝性腦病的基本認(rèn)識(shí)

中醫(yī)藥治療肝性腦病歷史悠久，療效顯著。早年中醫(yī)病名中無肝性腦病歸屬，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)，古籍中早有關(guān)于該病的一些描述?！熬泣S疸，心中懊蠟”，“酒黃疸者，或無熱，靖言了了”(金匱要略·黃疸病脈證并治)。近年來，學(xué)術(shù)界將肝性腦病歸屬于中醫(yī)肝昏、肝厥病范疇[19]。本病病位在心腦，病因在肝腎，所謂心腦受邪，神明不用。在病因病機(jī)認(rèn)識(shí)上，葉天士指出“濕熱熏蒸，將成痰濁蒙蔽心包”(外感濕熱篇)，認(rèn)為痰濁濕熱蒙蔽心神腦竅為其基本病機(jī)。近代以來，其基本病因可概括為熱毒熾盛，熱入心包；痰濕內(nèi)盛,痰迷心竅；肝腎陰虛,肝陽(yáng)上擾；陰陽(yáng)兩竭,神明無主等[20]。

3.1 中醫(yī)藥治療肝性腦病的基本思路 “審證求因，對(duì)因施治”是中醫(yī)藥治療的基本特點(diǎn)，清代以前肝性腦病治療多從濕、熱、痰方面著手，隨著溫病學(xué)相關(guān)理論的長(zhǎng)足發(fā)展，逐漸形成了開竅醒神的一系列治法，安宮牛黃丸、紫雪丹等系列方藥開始在肝性腦病的治療中使用，且具療效[21]。近年來，隨著對(duì)肝性腦病發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的不斷深入，特別是對(duì)氨中毒學(xué)說深化認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，逐步形成肝性腦病發(fā)病與進(jìn)展的“肝-腸-腦”一體化認(rèn)識(shí)，形成以腸道為核心的治療策略，提出了中醫(yī)藥通腑(腸)保肝，通腑(腸)開竅的基本治療思路[22]。

3.2 肝性腦病中醫(yī)通腑開竅治法 研究團(tuán)隊(duì)提出了肝性腦病從腸論治的基本概念，圍繞“肝-腸-腦”軸形成大黃煎劑(醋制大黃30g，烏梅30g)治療策略[23]。臨床研究證實(shí)大黃煎劑標(biāo)準(zhǔn)化操作可顯著降低肝性腦病患者血氨水平，縮短蘇醒時(shí)間；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究確定該治療手段可保護(hù)肝細(xì)胞, 增強(qiáng)肝臟的解毒功能[24]。除此之外，尚有葛氏的復(fù)方大黃煎劑[25](生大黃60g，烏梅30g，芒硝20g)，徐氏的清開沖劑[26](生大黃、敗醬草各30g，石菖蒲15g)，朱氏的清腑灌腸方[27](生大黃、厚樸、生地黃各20g，枳實(shí)15g，芒硝5g，石菖蒲、牡蠣各30g)，宗氏的解毒灌腸液[28](大黃30g，赤芍、金銀花、丹參、蒲公英、白頭翁各20g等)，方氏的自擬參菊飲方[29](苦參、菊花、紫花地丁、紅藤各30g，連翹15g)都應(yīng)用于HE治療。

臨床研究證實(shí)此類方藥保留灌腸能顯著降低HE患者血氨水平，改善撲翼樣震顫、踝陣攣等病理體征，促進(jìn)患者清醒，加快肝、腦功能的恢復(fù)[30]。以“通腑開竅,通腑保肝”為內(nèi)核的中醫(yī)藥療法，是中醫(yī)藥治療肝性腦病快速發(fā)揮療效的有效手段。盡早的、不失時(shí)機(jī)地使用通腑開竅法治療肝性腦病，將有效阻斷高血氨癥對(duì)全身機(jī)能持續(xù)損害。

4 總結(jié)

HE是重癥肝病的致死性并發(fā)癥。氨合成、分解、排泄異常將難以避免的使患者出現(xiàn)高血氨征象[33]。高血氨癥可損傷肝細(xì)胞，同時(shí)對(duì)腦神經(jīng)生理功能造成嚴(yán)重?fù)p害，出現(xiàn)意識(shí)障礙、昏迷等惡性臨床表現(xiàn)[34]。高血氨癥可直接引起星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫、變性；引起抑制性與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)比例失調(diào)；觸發(fā)氧化應(yīng)激損傷等一些事件參與肝性腦病的發(fā)生與發(fā)展[35]。中醫(yī)藥防治肝性腦病歷史久遠(yuǎn)，近年以來，在對(duì)肝性腦病氨中毒機(jī)制深化認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，逐步形成了以腸道為核心的中醫(yī)藥治療策略，提出了中醫(yī)藥通腑(腸)保肝，通腑(腸)開竅的基本治療思路，眾多臨床研究證實(shí)了該治療方法的有效性與實(shí)用性，值得臨床推廣與應(yīng)用[36]。

[1] 邢卉春. 肝性腦病診斷治療專家共識(shí)[J].中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版)，2009，3(4):449-473.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì).中國(guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(2013年，重慶)[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2014，6(2):81-93.

[3] 習(xí)玥玥，許東.肝性腦病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2014，22(4):226-229.

[4] 陳敏，陳維順.肝性腦病發(fā)病機(jī)制中氨中毒假說的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2016，22(3):483-486.

[5] 汪照函，劉沛.氨假說和細(xì)胞因子在肝性腦病發(fā)病中的研究進(jìn)展[J].世界華人消化雜志，2009，27(16):1638-1642.

[6] 龍莉. 肝性腦病患者血氨水平相關(guān)因素分析[D].南昌大學(xué)，2013.

[7] 張弦，甘建和，蔣道榮，等. 肝衰竭患者并發(fā)肝性腦病的危險(xiǎn)因素分析[J]. 江蘇醫(yī)藥，2015，41(13):1548-1551.

[8] 王磊. 星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用[J].生物技術(shù)通報(bào)，2010，26(6):33-36.

[9] 楊晉輝，宋正己，胥瑩. 星形膠質(zhì)細(xì)胞與肝性腦病[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)(生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè))，2004，24(6):531-533.

[10] 陳思文. 星形膠質(zhì)細(xì)胞與肝性腦病[J]. 國(guó)際消化病雜志，2011，41(1):37-39.

[11] 王立鵬，陳曉，高峻. 肝性腦病中氧化應(yīng)激參與氨中毒的研究進(jìn)展[J]. 國(guó)際消化病雜志，2011，41(2):95-96.

[12] 陳軍梅，張赤志，陳軍喜. 氨、神經(jīng)遞質(zhì)與肝性腦病[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，2004，14(3):192-193.

[13] 薛占霞，彭亮. 高血氨誘導(dǎo)肝性腦病發(fā)生發(fā)展的研究現(xiàn)狀[J].神經(jīng)藥理學(xué)報(bào)，2011，1(4):33-41.

[14] 高利民，馮義朝，王恬，等. 肝性腦病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國(guó)際消化病雜志，2010，40(2):65-67.

[15] 李俊杰. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)氯穩(wěn)態(tài)失衡參與肝性腦病的機(jī)制研究[D].第四軍醫(yī)大學(xué)，2012.

[16] 盧放根，凌奇荷. γ-氨基丁酸受體系統(tǒng)與肝性腦病[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)(生理、病理科學(xué)與臨床分冊(cè))，2000，22(4):324-326.

[17] 石曉蕾，王琦. 谷氨酸受體系統(tǒng)與肝性腦病[J].醫(yī)學(xué)綜述，2006，13(3):175-176.

[18] 周鎮(zhèn)先. 血氨水平與肝性腦病關(guān)系的再認(rèn)識(shí)[J].江蘇醫(yī)藥，2003，29(7):560.

[19] 涂燕云，張金良，耿高璞. 肝性腦病中醫(yī)藥研究概況[J].長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，25(1):137-138.

[20] 陳至明，宋高峰. 中醫(yī)藥防治肝性腦病的研究進(jìn)展[J].江西中醫(yī)藥，2014，45(6):78-80.

[21] 馬長(zhǎng)福. 加味柴胡龍膽湯治療肝厥肝癌昏迷癥[C].第三屆國(guó)際傳統(tǒng)醫(yī)藥大會(huì)文集，2004.

[22] 毛德文，武建華，邱華，等.“通腑開竅”法治療肝性腦病的理論探討[J]. 四川中醫(yī)，2008，27(10):22-24.

[23] 龍富立，邱華，張榮臻，等.毛德文論治肝性腦病的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)[J]. 遼寧中醫(yī)雜志，2009，55(8):1262-1264.

[24] 邱華，毛德文，韋艾凌. 大黃煎劑對(duì)急性肝衰竭大鼠肝性腦病防治機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2007，26(2):195-197.

[25] 葛球芳，龔嬋英.復(fù)方大黃煎劑保留灌腸治療肝性腦病的療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2006，15(2):182-183.

[26] 徐玉萍.清開沖劑保留灌腸治療肝性腦病的療效觀察及護(hù)理[C].全國(guó)內(nèi)科護(hù)理學(xué)術(shù)交流暨專題講座會(huì)議、全國(guó)心臟內(nèi)、外科?？谱o(hù)理學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編，2007：351-354.

[27] 朱小區(qū)，吳春明，陶玉.清腑灌腸方保留灌腸對(duì)肝性腦病患者LPS、TNF-α和IL-6的影響[J].中國(guó)中醫(yī)急癥，2013，23(3):389-390.

[28] 宗紅梅，張銀莉，馬羽萍等.解毒灌腸液治療肝性腦病60例[J]. 陜西中醫(yī)，2014，35(5):527-528.

[29] 方典美，姜榮欽，范巍.參菊飲灌腸治療肝性腦病30例[J].陜西中醫(yī)， 2004，25(6):495-496.

[30] 張艷. 肝性腦病保留灌腸方法的臨床觀察與分析[J]. 中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2012，33(1):45-46.