動態(tài)對比增強MRI在膠質瘤中的應用

劉婷婷 席一斌 康曉偉 印弘

(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院放射科，陜西 西安 710032)

膠質瘤是中樞神經系統最常見的原發(fā)性腫瘤，具有高度血管化、侵襲性強、中位生存期短和復發(fā)率高等特點。膠質瘤的血管生成是其生長及轉移的重要基礎，并與腫瘤的惡性程度及病理分級密切相關。動態(tài)對比增強(dynamic contrast enhanced, DCE)MRI利用匹配的數學或藥物代謝模型分析造影劑在組織內分布的動態(tài)參數，來反映組織血流灌注及微血管滲透情況。

一、DCE-MRI的基本原理及常用參數

DCE-MRI通過靜脈注射對比劑后采用MR T1WI梯度回波序列進行多時相快速動態(tài)掃描，再經過后處理獲得一系列半定量及定量參數。常用的半定量分析參數包括強化開始時間(onset time)、達峰時間(time to peak)、最大信號強度(maximum signal intensity)等，這些參數易于測量，但由于采集方法和受檢個體不同使得患者間和不同研究的結果難以直接比較。此外，描述信號強度-時間曲線的半定量參數包含了血流動力學、血管通透性和血管外-細胞外間隙容量的綜合信息，不能區(qū)分不同因素對信號變化的貢獻。定量分析通過擬合多個藥代動力學模型對信號強度-時間曲線進行數學分析計算，獲得一系列定量參數，包括血漿與血管外細胞外容積(extravascular extracellular volume, EES)間的容積轉移常量(Ktrans)、血漿與EES間的速率常數(Kep)、血管外細胞外容積比(Ve)等，目前最常用的是Tofts模型。定量分析克服了半定量參數的一些缺點，能有效反映灌注及通透性改變等情況，然而一定程度上也面臨研究間難以比較的問題。

二、DCE-MRI在膠質瘤中的應用

1.治療前預測膠質瘤的病理分級：根據2007年WHO腦腫瘤分類標準將膠質瘤分為Ⅰ～Ⅳ級，其中Ⅰ、Ⅱ級屬于低級別膠質瘤(low grade glioma, LGG)，Ⅲ、Ⅳ屬于高級別膠質瘤(high grade glioma, HGG)。不同級別腦膠質瘤治療方案及臨床預后有很大差異，因此治療前準確判斷膠質瘤的病理級別對臨床正確選擇治療方案及預后評估至關重要。盡管活檢病理是對膠質瘤進行分級的金標準，但是由于一些腫瘤的生長部位難以取樣，且由于膠質瘤的異質性可能導致部分活檢結果不準確，因而需要一種能無創(chuàng)地反映腫瘤整體情況的檢查方法。常規(guī)MRI可根據腫瘤的強化程度初步判斷其惡性程度，但其僅能單一反映血腦屏障的破壞程度，不能真實反映腫瘤的血管情況，從而導致判別惡性程度的特異度/敏感度降低生成情況。DCE-MRI是應用動態(tài)的成像數據追蹤對比劑分子隨時間從血管內間隙滲漏到EES中的過程，可反映對比劑分子在膠質瘤的分布情況與膠質瘤微血管通透程度的情況。Zhang等[1]通過對比28例經病理確診分級的膠質瘤的DCE參數，并采用個體動脈輸入函數(individual artery input function, iAIF)算法，發(fā)現Ktrans值和Ve值能有效鑒別高低級別膠質瘤，敏感度和特異度分別為Ktrans(0.92, 0.85)、Ve(0.90, 0.85)，這與之前的一些研究[2-3]結論一致，而Kep、Vp等參數無差異，說明膠質瘤惡性程度越高，血管壁滲透性越高，且該研究發(fā)現Ⅱ、Ⅲ級膠質瘤之間Ktrans值與Ve值也存在差異(P<0.05)，而Ⅰ、Ⅱ級之間(P>0.05)與Ⅲ、Ⅳ級之間(P>0.05)無明顯差異。Ulyte等[4]對49例Ⅳ級、20例Ⅲ級膠質瘤進行分析，發(fā)現二者間Ktrans偏度及Ve_90等參數存在差異，然而針對腫瘤強化區(qū)域進行分析時未發(fā)現Ktrans值或Ve值存在差異。目前的文獻報道中一般一致認為DCE-MRI的Ktrans及Ve值能有效鑒別高低級別腫瘤，有助于臨床合理選擇治療方案。

2.與其他疾病的鑒別診斷：膠質母細胞瘤(glioblastoma, GBM)治療需要安全范圍內最大范圍切除，而原發(fā)中樞神經系統淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma, PCNSL)手術收益不大[5]。由于GBM與PCNSL治療方案及預后截然不同，術前準確鑒別二者至關重要。PCNSL表現多變，在常規(guī)MRI上難以與GBM相鑒別。一些研究[6-7]發(fā)現PCNSL的平均Ktrans值以及Ve值明顯高于GBM(P<0.001)。而另外一些研究[8-9]中并未發(fā)現PCNSL與GBM灌注參數之間存在差異。由于目前關于此方面研究數量較少、樣本量較少等原因得到的結果并不一致，該方面研究有待進一步擴大樣本量以及改進方法。

HGG與單發(fā)性腦轉移瘤(metastatic tumors, MT)在常規(guī)MRI上表現相仿，增強掃描均表現為顯著強化，且均易出現壞死。目前一些研究[6, 10-11]并未發(fā)現HGG與MT灌注參數之間存在差異。而張微[11]的研究發(fā)現HGG瘤周水腫區(qū)Ktrans值、Ve值明顯高于轉移瘤瘤周水腫區(qū)(P<0.05)。盡管HGG與MT新生血管機制不同，腫瘤實質在DCE-MRI上均表現為相似的高滲透性，難以鑒別。而膠質瘤具有不同于MT的局部浸潤的特點，膠質瘤水腫區(qū)存在腫瘤細胞浸潤，伴有新生血管形成，因此在DCE-MRI中表現為高滲透性。而MRI周圍水腫是由于各種腫瘤因子及大腦靜脈受壓引起毛細血管內靜水壓升高從而導致血管通透性增加引起廣泛的單純血管源性水腫，幾乎無腫瘤血管的生成，因而在DCE-MRI中水腫區(qū)滲透性未見明顯增高。

3.預測膠質瘤預后：目前已知膠質瘤分級、病理類型、Karnofsky功能狀態(tài)評分、手術切除范圍、腫瘤強化程度等均與預后相關。近年來一些研究發(fā)現DCE參數與膠質瘤的總生存期(overall survival, OS)以及無進展生存期(progression-free survival, PFS)也存在相關性。Nguyen等[12]分別以Ktrans=0.05 min-1、Vp=5 mL/100 g為界將46例膠質瘤分為高Ktrans、Vp組和低Ktrans、Vp組，發(fā)現無強化或強化程度低的膠質瘤患者明顯較顯著強化的膠質瘤患者生存率高，并發(fā)現對于整體膠質瘤以及HGG亞組、LGG亞組中均表現為Ktrans值與Vp值越高、生存率越低，且高Ktrans值較高Vp值的死亡風險率更高。Choi等[13-14]GBM的研究發(fā)現高Ktrans值與高Ve值預示著更差的OS及PFS，而Vp值與預后并無明顯相關性。Ulyte等[4]對高級別膠質瘤的研究中發(fā)現Ve值越高，OS及PFS越差，而Ktrans值與預后則無明顯相關?？偠灾珼CE-MRI有一定潛力反應預后情況，以上結論之所以出現矛盾，可能是由于樣本量較小、研究對象存在差異、腫瘤切除范圍、放化療的應用情況以及DCE-MRI不同的采集處理方法等原因所致。

4.預測膠質瘤的分子分型：不同分子類型的膠質瘤對治療的反應以及預后不盡相同。MRI圖像的一些特征可能與不同類型的分子表達相關，目前研究較多的包括血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)高表達、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)擴增等。

VEGF表達-VEGF具有促腫瘤血管生成的作用。有研究[15]認為VEGF短期內可以直接作用于血管內皮細胞，使血管滲透性增加，而長期則促進血管內皮細胞分裂，形成新生血管。Haris等[16]對DCE參數進行造影劑滲漏校正后，發(fā)現Ⅱ-Ⅳ級星形細胞瘤VEGF表達與校正后的rCBV值明顯相關，而與Ktrans值無明顯相關。Awasthi等[14]的研究也證實了該結論。這說明DCE-MRI的rCBV值能一定程度反應VEGF的表達情況，而Ktrans值與VEGF表達無關，也證實了VEGF與腫瘤血腦屏障(brain blood barrier, BBB)長期開放關系不大。

EGFR增殖-EGFR的膜受體絡氨酸激酶通路的過反應能引起細胞及血管的異常快速增殖，導致腫瘤的生長和進展。其中在GBM中最常見的是EGFR變體Ⅲ(EGFR vⅢ)突變，發(fā)生率約為25%～35%。Arevalo等[17]發(fā)現EGFR vⅢ陽性組rVp值和rKtrans值均較EGFR vⅢ陰性組高。另一動物實驗[18]發(fā)現EGFR vⅢ陽性的腫瘤表現為體積更大、血管異質性更高，Ktrans值及Vp值也更高。還有研究[19]發(fā)現EGFR擴增的膠質瘤在化療期間一般表現為灌注不變或下降，由于EGFR擴增一般預示較差的預后，同時發(fā)生的腫瘤灌注不變或下降可能也與更差的預后有關。

5.監(jiān)測腫瘤對抗血管生成藥物治療的反應：新生血管形成是高級別膠質瘤的一大特點，因此也成為化療藥物的重要靶點，研究較多的抗血管生成藥物包括貝伐單抗(Bevacizumab, BVZ)、西地尼布(Cediranib)等。

BVZ是一種人類抗VEGF單克隆抗體，作為一種抗血管藥用來治療惡性膠質瘤的復發(fā)。BVZ最近被2015美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)規(guī)定為臨床指導用藥。有Meta分析[20]發(fā)現經BVZ治療后除了CBVmax、Kpsmax外，大多數灌注參數(如Ktrans、Ve等)均表現出一致性下降，說明DCE的灌注參數能有效反映BVZ治療后腫瘤的藥代動力學改變。西地尼布是一種口服的小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，主要抑制VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3和PDGFR，發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用。Sorensen等[21]發(fā)現在給予復發(fā)膠母一劑西地尼布治療后Ktrans立即明顯降低預示著更好的預后，Sorensen等與另外一項對新診斷膠母研究的實驗[19,22]發(fā)現在經西地尼布治療后CBF持續(xù)升高的患者生存期更長，這可能是由于抗血管生成藥物治療的機制并非減少腫瘤血管，而是使異常擴張并高通透性的血管結構和功能正常化，從而改善氧合水平，提高化療藥物的治療效果?？寡芩幬镏委熀竽[瘤灌注的改變有助于早期判斷其是否會對治療有反應，篩選出更有可能從治療中獲益的患者。

6.腫瘤復發(fā)、放射性壞死和假性進展的鑒別：腫瘤切除術后同時進行放療和替莫唑胺化療是目前膠質母細胞瘤的標準治療方法[23]。約25%的膠母在進行放化療后會出現更明顯的強化，這種強化既可能是腫瘤復發(fā)，也可能是假性進展。假性進展主要是由壞死組織和炎性細胞組成，并沒有發(fā)現腫瘤活動性生長。假性進展常發(fā)生于放化療結束后前12 w，Nasseri等[24]發(fā)現出現假性進展的膠母比未出現假性進展的生存期更長，這可能是由于放療后腫瘤血管暫時滲透性增加，藥物更容易滲透所致。神經腫瘤學反應評估(The Response Assessment in Neuro-Oncology, RANO)認為在放化療后12 w內只有新出現的強化病灶大部分位于放療照射野外或經病理證實才能診斷為真性進展，而常規(guī)MR很難鑒別真假性進展。有研究發(fā)現放化療結束三個月后常規(guī)MRI出現強化并不完全都是真性進展，而且在這個時期改變治療可能結果會適得其反。另外有研究[25]發(fā)現真性進展組的平均Ktrans值和Ve值均明顯高于假性進展，而多元分析則發(fā)現僅有平均Ktrans值是唯一可以獨立鑒別膠母復發(fā)和假性進展的參數。

放射性壞死是一種遲發(fā)的增強反應，通常發(fā)生于放療后數月至數年，約80%的放射性壞死發(fā)生于放療結束后3年內。放射性壞死通過遲發(fā)不可逆的血管損傷引起組織缺血壞死、脫髓鞘、出血、血腦屏障破壞、水腫等改變，這些改變使造影劑通過血腦屏障，出現類似腫瘤復發(fā)的進展性病灶。這種病灶可發(fā)生在腫瘤所在部位及周邊，也可發(fā)生于遠隔部位。放射性壞死和腫瘤復發(fā)在MRI上均表現為病灶范圍擴大、周圍水腫以及強化，常規(guī)MRI難以鑒別二者。有研究發(fā)現常規(guī)MRI部分指標在鑒別腫瘤復發(fā)與治療反應中有一定意義，然而其特異度和敏感度均低于60%。Biadas等[26]發(fā)現復發(fā)膠質瘤較放射性壞死表現出更高的Ktrans值和iAUC值，當Ktrans值為0.19時，診斷膠質瘤復發(fā)的敏感度為100%、特異度為83%。白雪冬等[27]的實驗也證實了膠質瘤復發(fā)組的Ktrans值高于放射性壞死組。因此DCE-MRI能有效鑒別放射性壞死與腫瘤復發(fā)，一定程度上可以指導臨床治療方向。

三、總結

DCE-MRI作為一種新型的磁共振灌注成像方法，通過測量相關血流動力學參數綜合反映腫瘤組織的血流灌注、新生血管分布及微血管通透性等情況，目前在膠質瘤的分級、對治療的反應、與假性進展或放射性壞死的鑒別等方面有了較廣泛的臨床應用，與漸熱的分子類型相關性的探索研究也在逐漸興起。另一方面由于缺乏數據采集、處理、分析等的統一標準，導致相關研究間缺乏可比性，目前已有一些機構開始著手標準化DCE-MRI，其應用有待進一步推廣。

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