膠質(zhì)瘤預(yù)后分析

李驁 費舟 李三中 林方家

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

膠質(zhì)瘤約占成人原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的80%，而且主要為彌漫性膠質(zhì)瘤。成人彌漫性膠質(zhì)瘤可分為較低級別膠質(zhì)瘤和高級別膠質(zhì)瘤，較低級別膠質(zhì)瘤由WHOⅡ級和WHO Ⅲ級膠質(zhì)瘤組成，高級別膠質(zhì)瘤為WHO Ⅳ級[1]。目前對腦膠質(zhì)瘤的治療是以手術(shù)為主的綜合治療，但療效仍不容樂觀。通過回顧性分析我院200例膠質(zhì)瘤患者的臨床資料，分析影響膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的因素。

對象與方法

一、臨床資料

回顧性分析2010年至2014年西京醫(yī)院神經(jīng)外科收治的膠質(zhì)瘤患者200例，其中男110例，女90例，年齡16～82歲，平均44歲。所有病例均經(jīng)病理檢查并經(jīng)上級病理醫(yī)生確診，其中WHO Ⅱ級為82例、WHO Ⅲ級60例、WHO Ⅳ級58例?；颊叩目ㄊ显u分(Karnofsky performance status, KPS)30～90分，低于60分的有12例，均值為82.85分。

二、治療方法

臨床資料以患者的病歷為主，手術(shù)切除范圍為鏡下大部分切除或全部切除。術(shù)后輔助治療主要包括化療、放療、聯(lián)合放化療和同步放化療。化療藥物為替莫唑胺(Temozolomide, TMZ)和尼莫司汀(Timustine)(福莫司汀)，尼莫司汀與福莫司汀都為亞硝基脲類化療藥物，將其歸為一組。同步放化療的化療藥物為替莫唑胺。

三、病例隨訪

對患者進行電話隨訪，2015年12月進行首次隨訪，每3～6個月電話隨訪，至2017年1月為末次隨訪。

四、終點事件

因膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進展而導(dǎo)致死亡為本次研究的終點事件，截止末次隨訪時未發(fā)生終點事件的病例做刪失處理。在200病例中，發(fā)生終點事件病例數(shù)為128例，占總病例數(shù)的64%，刪失病例為72例，其中WHO Ⅱ級刪失49例、WHO Ⅲ級刪失22例，WHO Ⅳ級刪失1例。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0對數(shù)據(jù)進行分析，以神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者的生存時間、生存結(jié)局為因變量，根據(jù)膠質(zhì)瘤分級對數(shù)據(jù)進行分層，WHO Ⅱ～Ⅲ為較低級別膠質(zhì)瘤，WHO Ⅳ級為較高級別膠質(zhì)瘤，以年齡、化療、放療、放化療、同步放化療為自變量進行Cox回歸分析。詳細數(shù)據(jù)見表1。

表1 臨床數(shù)據(jù)信息

Tab 1 Clinical data of patients

ItemVariableFrequency Age≤60181 >6019 Chemotherapyuntreatedwithchemtherapy95 treatedwithTMZ61 treatedwithNimustine44 Radiotherapyuntreatedwithradiotherapy141 radiotherapy59 Radiotherapyadjuvantchemotherapyuntreateda160 treatedb40 Concurrentchemoradiotherapyuntreatedc183 treatedd17

Note: a: untreated with radiotherapy adjuvant chemotherapy; b: treated with radiotherapy adjuvant chemotherapy; c: untreated with concurrent chemoradiotherapy; d: treated with concurrent chemoradiotherapy.

結(jié) 果

在影響膠質(zhì)瘤生存時間的變量中，年齡大于60歲是影響膠質(zhì)瘤患者生存時間的危險因素，其中，年齡大與60歲的患者死亡的風(fēng)險是年齡小于等于60歲患者的1.831倍(P=0.042)。放療對于延長膠質(zhì)瘤患者生存時間是保護因素，行放療患者死亡的風(fēng)險是未行放療患者的0.529倍(P=0.061)，同樣同步放化療對于改善患者生存時間是保護因素，行同步放化療是未行同步放化療患者的0.321倍(P=0.002)。在本次研究中，放療輔助化療對患者的生存期影響并未顯示有統(tǒng)計學(xué)意義。

在本研究中化療可以延長患者的生存時間(P=0.002)。通過隨訪資料，患者化療藥物為替莫唑胺(TMZ)和尼莫斯汀(福莫斯汀)，兩種藥物對患者的生存時間的影響作多因素分析提示，替莫唑胺或尼莫斯汀與未做化療的患者相比能夠改善患者的生存時間(TMZvs未做化療，P=0.001，風(fēng)險比為0.413；尼莫斯汀vs未做化療，P=0.022，風(fēng)險比為0.530)。當(dāng)替莫唑胺與尼莫斯汀進行多因素分析時，圖1提示替莫唑胺化療比行尼莫斯汀化療的患者生存時間有一定改善，但統(tǒng)計學(xué)分析顯示兩種藥物對于患者生存時間的影響并無統(tǒng)計學(xué)意義(TMZvs尼莫斯汀，P=0.360)。

在對上述因素進行統(tǒng)計學(xué)分析后，將患者術(shù)前的炎癥反應(yīng)指標中性粒細胞/淋巴細胞比值(neutrophil/lymphocyte ratio, NLR)加入多因素分析。通過分析發(fā)現(xiàn)，以NLR比值為4作為截斷點，NLR大于等于4相對于NLR小于4對生存時間是危險因素(NLR≥4比NLR<4，P=0.008，風(fēng)險比為1.737)，提示術(shù)前NLR可以作為一種判斷預(yù)后的預(yù)測指標。

圖1 替莫唑胺和尼莫司汀對膠質(zhì)瘤患者生存時間影響

Fig 1 Effects of Temozolomide and Nimustine on survival time of gliomas

A: Survival time of lower grade glioma patients treated with different chemotherapy; B: Survival time of higher grade glioma patients treated with different chemotherapy.

表2 影響膠質(zhì)瘤患者生存時間的因素

Tab 2 Factors affecting the survival time of patients with glioma

FactorBSEWalddfSig.Exp(B)95%CIforExp(B)LowerUpper Age0.6050.2974.14210.0421.8311.0233.280 Chemotherapy12.41020.002 Nimustinevsun-treated-0.6350.2785.22910.0220.5300.3080.913 TMZvsuntreated-0.8850.25711.88710.0010.4130.2500.683 TMZvsNimustine-0.2500.2730.83910.3600.7790.4561.330 Radiotherapy-0.6370.3393.51810.0610.5290.2721.029 Adjuvanta0.4500.4161.17210.2791.5690.6943.545 Concurrentb-1.1370.3609.96410.0020.3210.1580.650

Note: B: beta; SE: standard error; Wald: Wald test; df: degreed of freedom; Sig: significance level; Exp (B): risk ratio; CI: confidence interval; a: radiotherapy adjuvant chemotherapy; b: concurrent chemoradiotherapy.

討 論

腦膠質(zhì)瘤是常見的原發(fā)性腦腫瘤，惡性程度高、療效差、病死率、術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[2]。腦膠質(zhì)瘤為浸潤性生長，手術(shù)全切難度較大，腫瘤易復(fù)發(fā)，極大的影響了膠質(zhì)瘤患者的生存時間。最新神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南指出最大安全范圍切除膠質(zhì)瘤，并輔助放化療可延長膠質(zhì)瘤患者無進展生存期和生存期，并提出對于復(fù)發(fā)膠質(zhì)瘤可給予電場治療(tumor treating fields, TTF)。在指南中推薦替莫唑胺或甲基芐肼+洛莫司汀+長春新堿方案(procarbazine, CCNU and Vincristine, PCV)能改善患者預(yù)后[3]。在影響膠質(zhì)瘤患者生存時間的因素中，不僅包括手術(shù)及輔助治療，還包括患者年齡、KPS評分、腫瘤分級以及膠質(zhì)瘤的分子生物學(xué)特征等。有研究表明膠質(zhì)瘤的組織學(xué)類型與WHO分級相關(guān)但并不是獨立影響因素，而年齡、WHO分級和甲基化表型是獨立的影響預(yù)后的因素[4]。年齡和KPS評分對生存期影響的截斷點的選擇有很多標準，新的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤指南中，規(guī)定年齡大于70歲或KPS評分小于60分為危險因素[3]，也有臨床實驗發(fā)現(xiàn)年齡的截斷點取60歲比較合理。除了上述因素，近期一項研究提示，術(shù)前的全身炎癥反應(yīng)水平可預(yù)測膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后，而中性粒細胞與淋巴細胞的比值(NLR)能反應(yīng)全身炎癥反應(yīng)的水平。該研究提出NLR比值大于4時是危險因素[5]。在另一項研究，通過對膠質(zhì)瘤分子生物學(xué)特征分型，發(fā)現(xiàn)其中一個亞組通過激活炎癥趨化因子、白細胞介素而具有炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答的分子特征，該亞型主要為WHO Ⅳ級的膠質(zhì)瘤[4]。

替莫唑胺(TMZ)是新型二代烷化劑，其本身沒有直接的抗瘤活性，而是在生理pH 條件下轉(zhuǎn)化為活性化合物，作用于腫瘤細胞各個分裂時期，發(fā)揮細胞毒性作用，使腫瘤細胞DNA烷基化，同時具有放療增敏作用[6]。多項臨床試驗結(jié)果提示替莫唑胺能明顯改善膠質(zhì)瘤患者的生存期[7-9]。尼莫司汀和福莫司汀屬于亞硝基脲類化療藥物，其水溶性好可以靜脈或動脈給藥，同時其脂溶性較好易于通過血腦屏障，作用于腫瘤細胞分裂期發(fā)揮抗腫瘤作用。

回顧性分析了影響膠質(zhì)瘤患者生存時間的因素，結(jié)果顯示年齡是影響預(yù)后的因素。在術(shù)后的輔助治療中，化療、放療和同步放化療對膠質(zhì)瘤患者的生存期都是有改善的。放療輔助化療對膠質(zhì)瘤的生存期的影響在本研究中未提示有顯著的意義，需進一步補充臨床資料加以證實。體液活檢對腫瘤的檢測和腫瘤預(yù)后的預(yù)測已取得一些成果，可以通過檢測血液中的特異性甲基化腫瘤標志物，進行腫瘤類型的診斷和預(yù)后的預(yù)測[8]。本研究對血常規(guī)中的中性粒細胞和淋巴細胞比值(NLR)進行分析，發(fā)現(xiàn)NLR比值可以作為一個預(yù)測膠質(zhì)瘤預(yù)后的一項指標。

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