機(jī)械性血栓清除裝置治療深靜脈血栓的臨床研究現(xiàn)狀

史亞?wèn)| 顧建平

深靜脈血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）與肺栓塞（pulmonary embolism，PE）合稱(chēng)為靜脈血栓栓塞癥，是僅次于急性冠脈綜合征和缺血性腦卒中的第三大血管疾病，其每年的發(fā)病率高達(dá)0.1%，對(duì)社會(huì)造成了嚴(yán)重的負(fù)擔(dān)[1]。DVT會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，包括早期的股青腫和晚期的由靜脈高壓導(dǎo)致的血栓后綜合征（post-thrombotic syndrome，PTS）[2]。

傳統(tǒng)治療DVT的方案為3～6個(gè)月的藥物抗凝治療[3]，但是抗凝藥物并沒(méi)有顯著地溶解纖維蛋白的活性，這使得近端DVT患者PTS的發(fā)病率高達(dá)20%～50%，嚴(yán)重影響血栓患者的生活質(zhì)量[4]。早期切開(kāi)取栓較單純抗凝雖然能改善靜脈通暢率、降低靜脈壓、減少水腫并降低PTS的發(fā)生率，但因?yàn)榍虚_(kāi)取栓使患者面臨麻醉、手術(shù)操作及術(shù)后感染等風(fēng)險(xiǎn)[5]，目前臨床上已經(jīng)很少使用。

美國(guó)血管外科及美國(guó)靜脈協(xié)會(huì)推薦特定的急性期DVT患者應(yīng)進(jìn)行早期血栓清除，以盡早恢復(fù)靜脈血流，保護(hù)靜脈瓣膜功能[6]。腔內(nèi)血栓清除相比切開(kāi)取栓減少了手術(shù)的相關(guān)并發(fā)癥，已經(jīng)受到越來(lái)越多的關(guān)注。早期腔內(nèi)血栓清除策略包括置管溶栓術(shù)（catheter-directed thrombolysis，CDT）和機(jī)械性血栓清 除 術(shù) （percutaneous mechanical thrombectomy，PMT）。CaVenT隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）比較了標(biāo)準(zhǔn)抗凝和CDT在治療急性近端DVT方面的優(yōu)劣性，該研究通過(guò)5年隨訪研究結(jié)果表明CDT組較標(biāo)準(zhǔn)抗凝組的PTS發(fā)病率降低了28%（95%CI:4%～42%）[7]。這充分表明CDT在減少PTS發(fā)病率中所發(fā)揮的重要作用。雖然CDT可提供比系統(tǒng)溶栓更高的效率并減少了出血等并發(fā)癥[8]，但仍受限于較長(zhǎng)的溶栓時(shí)間及潛在的出血并發(fā)癥[9]。因此PMT裝置被設(shè)計(jì)用來(lái)與溶栓劑協(xié)同工作從而進(jìn)一步提高溶栓效率，并減少溶栓相關(guān)并發(fā)癥。Karthikesalingam等[9]將PMT裝置分為旋轉(zhuǎn)型、流變型和超聲輔助型。本文對(duì)這3種血栓清除裝置的原理、臨床結(jié)果和并發(fā)癥等進(jìn)行回顧和總結(jié)。由于PMT裝置種類(lèi)繁多，僅對(duì)有代表性的PMT裝置進(jìn)行綜述。

一、旋轉(zhuǎn)型血栓清除裝置

旋轉(zhuǎn)型血栓清除裝置利用高速旋轉(zhuǎn)的螺旋裝置來(lái)達(dá)到血栓浸漬和血栓清除的目的。目前國(guó)內(nèi)臨床使用的旋轉(zhuǎn)型血栓清除裝置主要包括Amplatz Thrombectomy Device（ATD，Microvena，USA）和Straub（Straub Medical，Switzerland）等。由于 ATD 裝置目前臨床較少使用，本文僅針對(duì)Straub裝置進(jìn)行綜述。

1.Straub裝置簡(jiǎn)介

Straub裝置主要通過(guò)阿基米德螺旋原理進(jìn)行血栓清除，此裝置包括3個(gè)獨(dú)立的部分：驅(qū)動(dòng)裝置（同時(shí)起電子控制器和顯示裝置工作狀態(tài)的作用）、血栓清除導(dǎo)管和血栓收集包，血栓清除導(dǎo)管與驅(qū)動(dòng)裝置通過(guò)磁力耦合。有經(jīng)驗(yàn)的團(tuán)隊(duì)可在3 min內(nèi)完成Straub裝置的組裝。Straub的螺旋裝置以40 000 r/min左右的速度進(jìn)行高速旋轉(zhuǎn)，高速的旋轉(zhuǎn)可在血栓清除導(dǎo)管內(nèi)形成穩(wěn)定的真空區(qū)，從而使血栓進(jìn)入血栓清除導(dǎo)管并被傳送至血栓收集包內(nèi)。Straub裝置可提供Rotarex和Aspirex兩種導(dǎo)管，兩者僅在導(dǎo)管頭端存在區(qū)別。Rotarex導(dǎo)管常用于動(dòng)脈系統(tǒng)，可使阻塞物（血栓或機(jī)化物）脫離并進(jìn)入血栓清除導(dǎo)管；Aspirex導(dǎo)管適用于管壁較薄的靜脈系統(tǒng)。根據(jù)血栓段血管的直徑，Aspirex導(dǎo)管可提供6F、8F和10F的型號(hào)供選擇，使用0.018英寸（1英寸=2.54 cm）導(dǎo)絲引導(dǎo)至血栓段。

2.Straub裝置的臨床應(yīng)用效果

Straub Rotarex在治療急性動(dòng)脈栓塞疾病中已經(jīng)取得較為滿(mǎn)意的治療效果[10-12]。Shi等[13]報(bào)道了6例使用Straub Rotarex結(jié)合CDT治療癥狀性DVT患者的資料，該研究中Straub的平均操作時(shí)間為（4.2±2.4）min。由于PMT術(shù)后患者靜脈仍殘余血栓或內(nèi)膜毛糙，遂繼續(xù)使用CDT治療。該組患者平均溶栓等級(jí)為2.5±0.6，該研究并未報(bào)道Straub Rotarex操作相關(guān)的并發(fā)癥。2012年的LINC會(huì)議公布了一項(xiàng)包含204位近端DVT患者的注冊(cè)研究的結(jié)果，該研究顯示90%的患者取得了有效的治療結(jié)果。治療期間2位患者出現(xiàn)了腹膜后血腫，未發(fā)生操作相關(guān)的死亡。在為期3年的隨訪中，32例（16%）患者出現(xiàn)了血栓復(fù)發(fā)[16]。此外，國(guó)內(nèi)學(xué)者使用Straub Aspirex治療DVT也取得了較為滿(mǎn)意的結(jié)果[14-15]。因此，Straub Aspirex被認(rèn)為是一種安全、有效的治療DVT的方案[16]。

3.Straub裝置治療相關(guān)并發(fā)癥

由于Straub Rotarex裝置的碎栓原理是機(jī)械性的，該裝置可能會(huì)對(duì)血管內(nèi)膜造成損傷（如血管夾層甚至穿孔）及遠(yuǎn)端栓塞[16]。血管穿孔或夾層的風(fēng)險(xiǎn)與導(dǎo)絲的位置有關(guān)。Wissgott等[12]報(bào)道了1%（3/265）的血管穿孔或夾層發(fā)生率，Zeller等[10]報(bào)道其發(fā)生率為9%。Bérczi等[11]報(bào)道在19例操作中，2例次患者出現(xiàn)鈣化的血管穿孔或夾層。Minko等[17]使用豬髂靜脈血栓模型評(píng)估了Straub Aspirex和Straub Rotarex治療髂股靜脈DVT的安全性，該研究結(jié)果顯示，接受Straub Rotarex導(dǎo)管治療的全部模型都發(fā)生了血管穿孔和腹膜后出血；接受Straub Aspirex導(dǎo)管治療的模型中僅1例發(fā)生輕度的透壁穿孔，表明Aspirex導(dǎo)管更加適合DVT的治療。趙俊來(lái)等[15]報(bào)道的一組包含8例次Straub Aspirex治療的患者，患者術(shù)前并未常規(guī)性行下腔靜脈濾器植入，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)治療中出現(xiàn)新發(fā)PE事件。此外，Kwan等[18]報(bào)道了一例由于導(dǎo)絲和螺旋裝置纏繞導(dǎo)致的Straub Aspirex血栓清除導(dǎo)管損壞。

二、流變型血栓清除裝置

1.裝置簡(jiǎn)介

目前臨床常用的流變型血栓清除裝置為AngioJet（Boston Scientific，USA）。AngioJet由3部分組成：一次性使用導(dǎo)管、一次性使用泵送裝置和泵驅(qū)動(dòng)裝置。

一次性使用的6F血栓清除導(dǎo)管工作長(zhǎng)度包括60 cm、100 cm及120 cm，使用0.035英寸普通親水導(dǎo)絲導(dǎo)引至血栓部位。血栓清除導(dǎo)管包括兩個(gè)管腔，一個(gè)管腔提供加壓的鹽水至導(dǎo)管的末端噴射，另一個(gè)管腔用以回收血栓碎片。驅(qū)動(dòng)裝置以通過(guò)多個(gè)存在于血栓清除導(dǎo)管尖端的逆向的液體流產(chǎn)生高壓（10 000psi，350～450 km/h）脈沖。高速液體流可形成一個(gè)局部低壓區(qū)（伯努利效應(yīng)）以達(dá)到血栓的抽吸及浸漬的效果，液體流同時(shí)可以推動(dòng)血栓碎片通過(guò)導(dǎo)管排出體外。AngioJet工作時(shí)系統(tǒng)存在等容的原理，即輸注的鹽水流量（60 ml/min）與血栓的抽吸流量相同。

2.AngioJet的臨床結(jié)果

2001年，Kasirajan等[19]首先報(bào)道了使用Angio Jet治療DVT的結(jié)果。在這個(gè)包含17例患者的單中心回顧性研究中，PMT術(shù)后，4例（24%）患者獲得了＞90%的血栓清除，6例（35%）患者獲得50%～90%的血栓清除。13位血栓清除＜90%的患者接受了繼續(xù)的溶栓治療。治療結(jié)束后，14例（82%）患者獲得了顯著的癥狀改善。治療過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)與AngioJet相關(guān)的并發(fā)癥。因此，Kasirajan等[19]評(píng)價(jià)AngioJet結(jié)合輔助溶栓治療對(duì)于伴有嚴(yán)重癥狀的DVT患者是一種微創(chuàng)的、低治療風(fēng)險(xiǎn)的治療方案并能提供較好的臨床效果。Bush等[20]報(bào)道了23例次AngioJet血栓清除術(shù)治療下肢DVT患者的資料，15例次（65%）患者獲得完全血栓清除（>90%），8例次（35%）患者獲得部分血栓清除，24 h癥狀緩解率達(dá)到了74%（17/23）。該研究初步顯現(xiàn)AngioJet具有快速緩解癥狀的特點(diǎn)。

Lin等[21]比較了AngioJet對(duì)比單純CDT治療DVT的效果，在這項(xiàng)包含 98例次（CDT，n=46；PMT，n=52）患者的回顧性研究中，AngioJet血栓清除術(shù)獲得了與單純CDT類(lèi)似的溶栓效果，且明顯縮短了重癥監(jiān)護(hù)室停留時(shí)間和住院時(shí)間，使得AngioJet組的治療費(fèi)用顯著低于單純CDT組。Kim等[22]的一項(xiàng)研究也獲得了與Lin等[21]類(lèi)似的結(jié)論。此外，Kim等[22]還發(fā)現(xiàn)AngioJet結(jié)合CDT對(duì)比于單純CDT治療，能顯著減少溶栓時(shí)間和尿激酶用量。PEARL研究是一項(xiàng)大樣本（n=329）多中心注冊(cè)研究[23]，該研究比較了4種AngioJet的使用方式：不使用溶栓劑的單純血栓清除術(shù)（RT組，n=13）；藥物機(jī)械耦聯(lián)血栓清除模式（PCDT組，n=115）；PCDT結(jié)合 CDT（PCDT+CDT 組，n=172）；RT 結(jié)合 CDT（RT+CDT 組，n=29）。該研究結(jié)果顯示：RT組、PCDT組、PCDT+CDT組、RT+CDT組的治療時(shí)間分別為1.4h、2h、22h和41h，4種治療方式的治療時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果表明AngioJet結(jié)合溶栓劑（即PCDT血栓清除模式）可減少CDT的使用并縮短治療時(shí)間。此外，宋進(jìn)華等[24]報(bào)道AngioJet也是治療門(mén)靜脈-腸系膜上靜脈血栓安全、有效的方式。

綜上所述，AngioJet血栓清除術(shù)結(jié)合或不結(jié)合CDT可以獲得與單純CDT相似的血栓清除效果，是治療DVT有效的治療方式。AngioJet血栓清除裝置較單純CDT具有快速開(kāi)通閉塞靜脈、較快解除重癥DVT患者癥狀的優(yōu)勢(shì)，并可減少溶栓時(shí)間和溶栓劑量；縮短住院時(shí)間并減少患者的住院費(fèi)用。

3.AngioJet裝置治療相關(guān)并發(fā)癥

AngioJet裝置利用流體動(dòng)力學(xué)原理進(jìn)行血栓清除治療。治療中常見(jiàn)的并發(fā)癥有心動(dòng)過(guò)緩、心率不齊，以及由于紅細(xì)胞破壞導(dǎo)致的急性腎功能損傷、高膽紅素血癥等。根據(jù)PEARL注冊(cè)研究結(jié)果，其發(fā)生概率均小于1%[23]。為減少溶血、血紅蛋白尿?qū)е聺撛谀I功能損傷的風(fēng)險(xiǎn)，PEARAL研究建議在血流通暢血管中的工作時(shí)間不超過(guò)4 min。由于AngioJet機(jī)械性血栓清除原理，該裝置存在潛在導(dǎo)致肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[9]。Kim等[25]報(bào)道一項(xiàng)包含57例患者的研究顯示AngioJet結(jié)合CDT與單純CDT組發(fā)生肺栓塞的概率并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.779）。由于AngioJet裝置并未與血管壁直接接觸，因此較旋轉(zhuǎn)型血栓清除裝置具有潛在的保護(hù)靜脈內(nèi)膜的功能[9]，此外，Vogel等[26]報(bào)道AngioJet對(duì)比CDT對(duì)靜脈瓣膜功能無(wú)顯著性影響。

三、超聲輔助型溶栓（Ultrasound accelerated thrombolysis，UAT）裝置

1.UAT裝置簡(jiǎn)介

UAT裝置主要指EKOS系統(tǒng)（EKOS Corporation，USA），EKOS系統(tǒng)主要包括一個(gè)控制單元、一個(gè)5.2F工作長(zhǎng)度為6～50 cm的多腔藥物輸送導(dǎo)管和可拆卸的超聲換能器。EKOS裝置主要利用高頻、低能（2.2 MHz，0.45 W或0.5 W）的超聲波結(jié)合CDT以達(dá)到增加溶栓劑對(duì)血栓的滲透性[27]，從而達(dá)到增強(qiáng)血栓溶栓劑的效果。目前使用額外的超聲波以達(dá)到加速溶栓溶解的原理還未完全闡明，其原理主要可以概括為：聲波的輻射力、熱效應(yīng)、聲波的空穴效應(yīng)[28]。

2.EKOS系統(tǒng)的臨床應(yīng)用效果

2006年，Raabe[29]首次報(bào)道了使用EKOS系統(tǒng)治療DVT。在這項(xiàng)多中心注冊(cè)研究中，40位DVT患者接受了45次UAT治療。經(jīng)過(guò)平均24.7 h的溶栓時(shí)間后，71%的患者獲得了完全溶解（>90%），20%的患者獲得了部分溶解（50%～90%）。相較于National Venous Registry[8]中報(bào)道287例次接受單純CDT治療結(jié)果（平均溶栓時(shí)間54 h，完全溶解率31%），EKOS系統(tǒng)在溶栓時(shí)間和完全溶解率方面均顯示了較為明顯的優(yōu)勢(shì)。2例次的大出血事件也明顯少于National Venous Registry的報(bào)道結(jié)果。Grommes等[30]和Zaghlool等[31]均報(bào)道了與Raabe[29]相似的治療結(jié)果。2位研究者所獲得的完全溶解率分別達(dá)到了85%和79%。以上這些研究均表明了EKOS系統(tǒng)對(duì)比單純CDT具有更快地血栓清除速度和更高的血栓清除率。

EKOS系統(tǒng)也被應(yīng)用于較少出現(xiàn)的靜脈血栓事件中，亦取得了較為滿(mǎn)意的效果。Ganguli等[32]使用EKOS系統(tǒng)結(jié)合AngioJet治療癥狀性下肢DVT合并下腔靜脈缺失或閉鎖，取得了較好的治療效果。Stuck等[33]回顧性分析了使用EKOS系統(tǒng)治療23例由于胸廓出口綜合征導(dǎo)致上肢DVT患者的資料，結(jié)果所有患者均獲得治療成功。近期，Ozcinar等[34]發(fā)表了使用EKOS系統(tǒng)治療16例急性上肢DVT的結(jié)果：11例（68.8%）患者獲得完全血栓溶解。

Baker等[35]比較了EKOS系統(tǒng)與單純CDT治療DVT的療效和安全性。在這項(xiàng)研究包含83例（CDT組：n=64；UAT 組：n=19）患者的回顧性研究中，兩種治療方案的血栓清除效果相似（CDT：89%，UAT：82%，P=0.560）。此外，該研究并未發(fā)現(xiàn)兩種治療方案在溶栓時(shí)間、溶栓劑用量、輔助治療量（球囊擴(kuò)張或支架植入）存在顯著性差異。目前，僅有一項(xiàng)UAT對(duì)比CDT的RCT研究，即 BERNUTIFUL研究[36]。此研究中，48位患者以1∶1的比例隨機(jī)接受固定劑量（重組組織型纖溶酶原激活劑20 mg）和固定溶栓時(shí)間（15 h）的UAT或單純CDT治療以比較兩種治療方案的溶栓效率。該研究表明兩種治療方案的溶栓效率并無(wú)顯著性差異（CDT：54%±27%，UAT：55%±27%，P=0.91）。隨訪3個(gè)月，兩組患者PTS嚴(yán)重程度和生活質(zhì)量均無(wú)顯著性差異。以上兩個(gè)研究均表明EKOS系統(tǒng)較單純CDT并無(wú)顯著優(yōu)勢(shì)。但在一項(xiàng)包含 95例患者（CDT組，n=62；UAT組，n=33）的回顧性研究中，Tichelaar等[37]報(bào)道了UAT組較CDT組能顯著縮短溶栓時(shí)間（＜48 h：27%vs.10%，P＜0.05），減少住院時(shí)間（6 d vs.8 d，P＜0.05），并減少支架植入率（30%vs.55%，P＜0.05）。

綜上所述，雖然一些早期EKOS研究結(jié)果對(duì)比National Venous Registry所報(bào)道的CDT治療DVT的結(jié)果在減少溶栓時(shí)間、溶栓劑量等方面均取得令人鼓舞的結(jié)果，但是這些歷史性的對(duì)比顯然難以證明EKOS系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)。相對(duì)于單純CDT，使用EKOS治療DVT需要使用額外的設(shè)備來(lái)實(shí)現(xiàn)，這勢(shì)必將加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。雖然兩項(xiàng)對(duì)比研究[35-36]并未能證明EKOS系統(tǒng)的優(yōu)勢(shì)，但這兩項(xiàng)研究存在各自的局限性。因此，EKOS系統(tǒng)在治療DVT中所扮演的角色還需要大型RCT來(lái)進(jìn)一步闡明。

3.EKOS系統(tǒng)治療相關(guān)的并發(fā)癥

使用EKOS系統(tǒng)治療DVT過(guò)程中未出現(xiàn)PE和與系統(tǒng)本身相關(guān)的技術(shù)失敗。EKOS系統(tǒng)使用額外的高頻、低能的超聲來(lái)增加血栓溶解的效率，因此，較旋轉(zhuǎn)型血栓清除裝置可以減少潛在靜脈內(nèi)膜的損傷；較流變型血栓清除裝置可減少血液流體動(dòng)力學(xué)的影響。EKOS使用非機(jī)械性的血栓清除原理也可能減少PE的發(fā)生。UAT治療過(guò)程中出現(xiàn)的并發(fā)癥主要為溶栓相關(guān)的出血事件。文獻(xiàn)中報(bào)道的EKOS相關(guān)的大出血事件發(fā)生率為0～12.5%。按照EKOS系統(tǒng)設(shè)計(jì)的初衷，該系統(tǒng)能加速血栓溶解進(jìn)而縮短溶栓時(shí)間、減小溶栓劑使用劑量，降低出血事件的發(fā)生，但是3項(xiàng)對(duì)比EKOS系統(tǒng)和單純CDT的對(duì)照研究并未發(fā)現(xiàn)EKOS系統(tǒng)能顯著減少出血事件的發(fā)生[35-37]。

四、小結(jié)

綜上所述，目前PMT裝置的按照其應(yīng)用的原理可分為旋轉(zhuǎn)型、流變型和超聲輔助型，每種血栓清除裝置設(shè)計(jì)的目的都是盡快清除血栓、開(kāi)通閉塞血管，以達(dá)到快速緩解重癥DVT患者癥狀；同時(shí)減少溶栓使用劑量，減少溶栓相關(guān)出血并發(fā)癥的目的。

每種PMT裝置所采用的不同原理和構(gòu)造可能會(huì)造成不同器械相關(guān)的并發(fā)癥。旋轉(zhuǎn)型血栓清除裝置可能會(huì)造成內(nèi)膜的損傷和遠(yuǎn)端栓塞事件；AngioJet血栓清除裝置和EKOS系統(tǒng)避免了器械本身直接與血管壁接觸從而減少靜脈內(nèi)膜的損傷。但是AngioJet強(qiáng)力脈沖噴射的液體流會(huì)造成心動(dòng)過(guò)緩、紅細(xì)胞溶解等并發(fā)癥。EKOS系統(tǒng)相關(guān)的并發(fā)癥極少，但EKOS系統(tǒng)因其設(shè)計(jì)原理主要是利用超聲加速血栓溶解而不是機(jī)械性血栓清除作用，因此，相較于其他PMT裝置，所需要的治療時(shí)間較長(zhǎng)。

上述的機(jī)械性血栓清除裝置均能取得較好的血栓清除效果，治療相關(guān)的并發(fā)癥亦控制在可接受的范圍內(nèi)。但是，這些研究大多是低證據(jù)等級(jí)的回顧性研究或病例對(duì)照研究。目前的指南對(duì)于PMT裝置的推薦仍為較低級(jí)別，PMT裝置在治療DVT中所扮演的角色的還需要大型前瞻性RCT研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，臨床上要根據(jù)患者的實(shí)際情況和合并癥，結(jié)合各種血栓清除裝置的特點(diǎn)及潛在并發(fā)癥選擇合適的治療方案及PMT裝置。