丙泊酚注射痛及其預(yù)防的研究進(jìn)展*

劉 英 熊虹飛 牛曉麗 薛榮亮 李思遠(yuǎn)

（西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，西安 710004）

自1977年首次進(jìn)行臨床試驗(yàn)，到1989年正式應(yīng)用于臨床以來，丙泊酚以其快速起效，平穩(wěn)誘導(dǎo)，迅速消除，以及術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率較低等優(yōu)點(diǎn)而被廣泛應(yīng)用于成人及兒童的臨床麻醉以及滿足多種鎮(zhèn)靜需求。但在諸多優(yōu)點(diǎn)之外，最突出的是注射痛問題，該問題在美國麻醉醫(yī)師評選的困擾臨床麻醉工作的前33條項(xiàng)目中位列第7[1]。據(jù)文獻(xiàn)報道，在成人麻醉誘導(dǎo)時，丙泊酚注射痛發(fā)生率為28%～90%，甚至更嚴(yán)重，兒童的發(fā)生率為30%～90%[2]。注射痛不僅對誘導(dǎo)中的血流動力學(xué)產(chǎn)生影響，更重要的是影響病人尤其是小兒的身心健康。國內(nèi)外許多學(xué)者對丙泊酚注射痛的預(yù)防方法進(jìn)行了研究，探索出了包括藥物預(yù)防、物理處理、改良制劑配方等多種有效的預(yù)防方法。目前丙泊酚注射痛的機(jī)制也已得到研究，并有數(shù)種假說提出。雖然丙泊酚注射痛引起了較高關(guān)注度，但多數(shù)研究的關(guān)注點(diǎn)是研究某一具體預(yù)防方法是否有效。為了彌補(bǔ)系統(tǒng)的注射痛機(jī)制和預(yù)防方法的回顧性文獻(xiàn)較少這一空缺，本文對當(dāng)前國內(nèi)外有關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以方便其他學(xué)者對丙泊酚注射痛的研究進(jìn)展有快速有效的了解，為進(jìn)一步的研究提供理論依據(jù)。

一、丙泊酚注射痛的可能機(jī)制

引起丙泊酚注射痛的明確機(jī)制目前醫(yī)學(xué)界尚無定論，當(dāng)前觀點(diǎn)認(rèn)為其注射痛有即發(fā)痛和延遲痛兩個成分。其中即發(fā)痛機(jī)制可能為該藥的非生理性滲透濃度或pH值過高直接作用于所接受注射靜脈的游離神經(jīng)末梢，后經(jīng)由Aδ纖維向中樞神經(jīng)傳遞神經(jīng)沖動，進(jìn)而引發(fā)痛覺。該部分的疼痛可能與水溶液中游離的丙泊酚濃度有一定關(guān)系[3,4]。丙泊酚的分子質(zhì)量為178，純品室溫下為無色液體，溶劑是10%的甘油三酯脂肪乳劑。丙泊酚制劑滲透濃度為303 mmol/L，近乎等滲，pH 為6.0～8.5，并不高，屬于人體可接受范圍，因此，非生理性滲透濃度過高或pH值機(jī)制是否導(dǎo)致即發(fā)痛，尚需進(jìn)一步研究。延遲痛是在經(jīng)過15～25 s之后的再發(fā)疼痛感覺，推測其機(jī)制為丙泊酚作用于靜脈內(nèi)皮組織，進(jìn)而激發(fā)激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)生成緩激肽，使血管擴(kuò)張，通透性增加，引起游離丙泊酚與血管內(nèi)壁神經(jīng)末梢接觸而致痛[4]。有研究表明注射痛與前列腺素，尤其是前列腺素E2有關(guān)[5,6]。此外還有研究表明，丙泊酚注射痛機(jī)制是多重的，不僅與瞬時受體電位錨蛋白1 (transient receptor potential ankyrin1, TRPA 1) 和瞬時受體電位香草酸1 (Transient Receptor Potential Vanilloid 1, TRPV1) 有關(guān)，而且涉及 γ-氨基丁酸 A (γ-aminobutyric acid A, GABAA) 活化受體的下游電壓門控通道[7]?？傮w看來，與注射痛有關(guān)的因素有：水溶液中游離丙泊酚的濃度，制劑類型，油脂溶劑，注射技術(shù)（注射部位、注射速度、靜脈輸液、穿刺技術(shù)、注射器材料）、血液緩沖作用、過濾處理以及年齡等。

二、丙泊酚注射痛的預(yù)防

1.一般方法

（1）注射技術(shù)

首先注射部位與注射痛之間有一定的關(guān)系，據(jù)Lee等[8]的研究顯示，選擇手背靜脈時注射痛發(fā)生率為30%～80%，選擇肘前區(qū)靜脈時為5%～35%。原因可能是在大型靜脈血管注射時，游離丙泊酚濃度降低速度較快；另一種可能是手背靜脈與肘部靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞成分不同。其次，注射速度與輸液速度也影響注射痛，當(dāng)慢速靜注給藥或給藥時停止其他液體輸入，注射痛發(fā)生率將降低，其疼痛程度也將下降。另外，用內(nèi)徑0.2 μm的過濾器加以過濾也可以減低其發(fā)生率和強(qiáng)度，但5 μm孔徑的過濾器卻不能有效緩減注射痛[9]，其機(jī)制可能是細(xì)小的玻璃或塑料顆粒、水相不溶性的丙泊酚顆粒和一次性塑料注射器表面的硅潤滑油被濾過，而減輕了對丙泊酚的污染，改變了藥液的流動形式[10～12]。

（2）丙泊酚制劑的溫度

有文獻(xiàn)顯示，與室溫 (20～23℃)的丙泊酚相比，4℃～5℃的丙泊酚可顯著減低疼痛的發(fā)生率和強(qiáng)度，但丙泊酚的藥效不發(fā)生改變，可能機(jī)制在較低溫度環(huán)境中生物化學(xué)級聯(lián)反應(yīng)——激肽瀑布樣釋放反應(yīng)減弱，以致達(dá)不到疼痛的閾值[13]。而目前尚無研究顯示最易引起局部注射痛的溫度范圍。

（3）稀釋

以5%的葡萄糖注射液稀釋后可能由于降低了游離丙泊酚濃度而使疼痛的發(fā)生率下降。

然而Jalota[14]等的研究指出，改變丙泊酚的溫度，調(diào)整給藥速度以及使用微孔過濾器并不能明顯緩解注射痛。同時，張利勇[15]的研究表明，經(jīng)上肢或下肢靜脈輸入對疼痛的發(fā)生率并無影響。

2.改良劑型

（1） 替換長鏈脂肪乳

臨床醫(yī)學(xué)顯示[16]，以中長鏈脂肪乳［中鏈三酰甘油 (medium-chain triglyceride, MCT)與長鏈三酰甘油 (long-chain triglyceride, LCT) 1:1混合］替代丙泊酚中傳統(tǒng)長鏈脂肪乳的制劑可有效緩解疼痛。其作用機(jī)理可能是中、長鏈脂肪乳劑 (MCT/LCT) 內(nèi)的游離丙泊酚濃度相對減低，從而使疼痛得以緩解。

（2）環(huán)糊精制備非乳化劑

非乳化劑制劑主要成分為丙泊酚微乳以及丙泊酚環(huán)糊精。Morey等[17]選用24%的羥丙基-γ-環(huán)糊精配合丙泊酚對病人進(jìn)行靜脈注射，疼痛雖可耐受，但環(huán)糊精濃度需在45%以上，此濃度會出現(xiàn)一定的毒副作用。此外，他還發(fā)現(xiàn)若選用1%～8%的泊洛沙姆188 (poloxamer 188) 與1%～1.5%脂肪酸鈉 (sodium aliphatate) 制作成1%的澄清透明型丙泊酚微乳（該微乳中水相內(nèi)游離丙泊酚為正常丙泊酚濃度的6倍），注射時病人將產(chǎn)生嚴(yán)重的疼痛，但若選用12%泊洛沙姆188聯(lián)合0.6%聚乙二醇660(polyethylene glyc01)制成1%的丙泊酚微乳，病人的注射痛將可耐受。究其原因，可能是丙泊酚微乳制作原料和方法不同。

（3）微粒脂肪乳制劑

小微粒的丙泊酚脂肪Anepo[18]，可有效減低丙泊酚注射痛，但其作用原理尚未明確。

（4）丙泊酚前藥

已有幾種水溶性丙泊酚前藥合成成功，其中GPll5715 (C13H1905PNa2) 磷?；?-O-甲基 -2，6-二異丙酚研究較多，其臨床應(yīng)用的安全性、耐受性以及藥效均較高，已開始臨床應(yīng)用，其注射痛顯著低于常規(guī)丙泊酚藥劑。

（5）改變制劑中脂質(zhì)的含量

研究顯示減低丙泊酚脂肪乳中脂肪含量（如將大豆油含量降低5個百分點(diǎn)）與增加丙泊酚的濃度（如將20 mg/ml 丙泊酚制劑濃度增加到50 mg/m1），藥劑的藥效不出現(xiàn)任何變化，但注射痛卻會增加。這可能是由于水溶液中游離丙泊酚濃度上升所致。

3.藥物預(yù)防

（1）輔以局麻藥物緩解注射痛是目前廣泛使用的方法。其中利多卡因聯(lián)合丙泊酚是減輕疼痛最為常用的方法[19～22]。根據(jù)用藥方式不同：①預(yù)先注射：即注射丙泊酚前給予利多卡因；②聯(lián)合用藥：即將丙泊酚與利多卡因混裝在同一個注射器內(nèi)；③靜脈閉塞后用藥：即先用止血帶閉塞靜脈40～100 s，然后靜脈注射利多卡因和丙泊酚三種方法。但三種法方法有效性無一致結(jié)論，且關(guān)于利多卡因的推薦容積和濃度尚無共識。利多卡因聯(lián)合丙泊酚減輕疼痛的作用機(jī)制與以下因素相關(guān)：①利多卡因通過局部血管，發(fā)揮區(qū)域阻滯作用；②混用改變了丙泊酚pH值，降低了水相濃度、滲透壓等理化性質(zhì)而減少對血管壁的刺激；③脂質(zhì)溶劑增加了利多卡因的擴(kuò)散能力，增加了其局部麻醉作用；④丙泊酚制劑激發(fā)激肽系統(tǒng)和促進(jìn)前列腺素釋放，改變了血管壁的通透性，暴露了神經(jīng)末梢，因此更有利于利多卡因發(fā)揮局部阻滯作用[23]。亦有其他有效的局部麻醉藥物如利諾卡因[24]。

（2）阿片類鎮(zhèn)痛藥物聯(lián)合丙泊酚用藥，可緩解病人的疼痛感覺。已有多項(xiàng)研究顯示，預(yù)先給予小劑量阿芬太尼[25]、瑞芬太尼[26,27]、舒芬太尼[28]、雷米芬太尼[29]后，再注射丙泊酚，病人疼痛情況顯著改善，這與阿片類能夠作用于中樞神經(jīng)和外周神經(jīng)有關(guān)。此外，阿片受體部分激動劑布托啡諾也是有效的注射痛防治藥物。但就目前研究而言，尚未完全明確阿片類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合丙泊酚用藥可減輕疼痛的作用機(jī)理。

（3）其他麻醉藥

Cereda等[30]研究發(fā)現(xiàn)安眠劑量和亞麻醉劑量的硫噴妥鈉可有效緩減丙泊酚注射痛。此外，地佐辛[31]、氯胺酮[32]、曲馬多[24]也可有效緩解注射痛。誘導(dǎo)之前預(yù)先給予一氧化二氮 (N2O)吸入，也可有效緩解注射疼痛[33]。

（4）非甾體抗炎藥

該類藥物可以有效抑制人體內(nèi)生成環(huán)氧合酶，進(jìn)而抑制前列腺素以及激肽級聯(lián)反應(yīng)，最終減輕人體的疼痛感。Fujii[34]研究顯示，行止血帶靜脈閉塞后，靜脈注射酮咯酸15 mg，2 min后注射丙泊酚時病人疼痛感顯著減弱。還有研究證明氯諾昔康[35]對丙泊酚注射痛有緩解作用。

（5）其他藥物

段慧嬋等[36]研究表明注射地塞米松0.2 mg/kg后2 min，再注射丙泊酚也可減輕病人的疼痛感。此外，止吐藥如甲氧氯普胺[37]、托烷司瓊[38]、恩丹司瓊[39]也有預(yù)防作用；腎上腺素系統(tǒng)藥物如可樂定、麻黃堿[40]亦有效；還有硫酸鎂、對乙酰氨基酚[41,42]以及硫酸鎂混合利多卡因[43]等均有報道。

綜上所述，在臨床工作如果可能應(yīng)盡量選擇相對較粗大的靜脈（如肘正中靜脈）進(jìn)行注射；盡量使用丙泊酚中長鏈脂肪乳；丙泊酚和利多卡因制成混合液之后注射；預(yù)先使用有效其他預(yù)防藥物等措施來降低注射痛的發(fā)生率。在目前注射痛機(jī)制未明了的情況下，實(shí)踐中通過多種方法進(jìn)行預(yù)防，雖然取得了一定的效果，但仍未能達(dá)到滿意的水平，其發(fā)生率仍為32%～48%。如此看來，只有從致痛機(jī)制上著手研究，才能使注射痛這一問題得以真正解決。