自身免疫性胰腺炎臨床特征的研究新進(jìn)展

李家速 劉楓 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種特殊類型的胰腺炎，由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)，多以進(jìn)行性加重的無(wú)痛性梗阻性黃疸為主要臨床表現(xiàn)，部分患者還可表現(xiàn)為急、慢性胰腺炎的癥狀和體征，有其獨(dú)特的臨床、影像學(xué)、組織病理學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查特征。我國(guó)以1型淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(LPSP)為主，該型也是IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)累及胰腺時(shí)的一種特殊疾病形式，常需要與普通的慢性胰腺炎(CP)、胰腺癌等疾病鑒別診斷。既往研究認(rèn)為，與一般的CP不同，AIP少有胰腺鈣化、胰管結(jié)石、假性囊腫及胰管擴(kuò)張[1]。近年來(lái)隨著研究的深入，長(zhǎng)期隨訪研究結(jié)果顯示AIP患者臨床可表現(xiàn)出胰腺萎縮鈣化、結(jié)石形成、內(nèi)外分泌功能不全、合并囊性病變等，給臨床診療工作帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。本文就AIP臨床最新研究進(jìn)展做簡(jiǎn)要介紹。

一、AIP長(zhǎng)期隨訪結(jié)果

目前糖皮質(zhì)激素是治療AIP的首選。激素治療可協(xié)助診斷、緩解梗阻性黃疸等臨床癥狀，改善組織結(jié)構(gòu)異常、改善急性期胰腺內(nèi)外分泌功能等，尤其是對(duì)早期活動(dòng)性AIP療效較為肯定。隨訪超過(guò)1年的長(zhǎng)期研究發(fā)現(xiàn)，AIP患者未經(jīng)激素治療可出現(xiàn)遠(yuǎn)端膽管狹窄引起的梗阻性黃疸、胰腺假性囊腫、胰腺外膽管硬化性改變、腹膜后纖維化導(dǎo)致的腎積水和間質(zhì)性腎炎等不良事件，發(fā)生率高達(dá)70%，病初即伴梗阻性黃疸患者表現(xiàn)出更高的不良事件累積發(fā)生率[2]。對(duì)激素治療反應(yīng)較好的患者，其胰腺腫大、主胰管不規(guī)則狹窄、膽管狹窄、涎腺腫脹等形態(tài)學(xué)異常和胰腺內(nèi)外分泌功能均可得到不同程度的改善。但激素治療存在膽管下段狹窄改善不明顯、復(fù)發(fā)率高且維持治療替代方案有待改進(jìn)、激素耐受及間質(zhì)性肺炎、激素相關(guān)不良并發(fā)癥等問(wèn)題，且激素治療和病初即伴發(fā)梗阻性黃疸是發(fā)生不良事件的顯著預(yù)測(cè)因素[2]。長(zhǎng)期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，AIP患者后期胰腺萎縮發(fā)生率達(dá)33.0%～60.6%，疾病復(fù)發(fā)率達(dá)26.2%～52.0%[3-8]。Buijs等[9]報(bào)道激素治療后AIP復(fù)發(fā)率為52%，內(nèi)、外分泌功能不全發(fā)生率分別為57%和82%，但患者生活質(zhì)量和預(yù)期壽命未受明顯影響。Ikeura等[10]總結(jié)報(bào)道了胰腺鈣化和結(jié)石形成、內(nèi)分泌及外分泌功能不全發(fā)生率分別為5%～41%、38%～57%和34%～82%，胰腺惡變率為0～4.8%，胰腺外腫瘤發(fā)生率為3.2%～16.7%。除了伴發(fā)腫瘤，罕有AIP相關(guān)并發(fā)癥引起的死亡。部分患者隨訪過(guò)程中可發(fā)生惡性腫瘤，尤其是在年老患者。

研究發(fā)現(xiàn)高達(dá)82%的AIP可合并胰腺上皮內(nèi)瘤變，但與CP相比無(wú)顯著差異[11]。因此，AIP是否會(huì)增加胰腺惡變風(fēng)險(xiǎn)目前尚存在較大爭(zhēng)議，隨訪過(guò)程中常規(guī)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胰腺功能及其影像學(xué)的異常對(duì)疾病復(fù)發(fā)及并發(fā)癥的早診早治是十分必要且有意義的。

二、AIP病情復(fù)發(fā)

AIP具有反復(fù)發(fā)作和自行緩解的臨床特點(diǎn)，其急性期的臨床特征不可能長(zhǎng)期持續(xù)。95%疾病復(fù)發(fā)是在激素治療開(kāi)始的3年內(nèi)，1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率最高，達(dá)80%。單變量分析顯示，黃疸、血清IgG4陽(yáng)性、彌漫性胰腺腫大、十二指腸乳頭炎、初始激素治療史、支持治療史等與疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。多元回歸分析表明血清IgG4陽(yáng)性、黃疸是疾病復(fù)發(fā)顯著的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[5]。未經(jīng)激素治療的患者自行緩解率可達(dá)65.0%，血清IgG4陽(yáng)性同樣是其顯著的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[5]。Kawa等[6]報(bào)道AIP復(fù)發(fā)率約41%，胰腺結(jié)石形成率約18%，且復(fù)發(fā)組結(jié)石形成率顯著高于非復(fù)發(fā)組。該研究還發(fā)現(xiàn)，免疫復(fù)合物水平可較好地預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)，其敏感度、特異度和有效性高達(dá)61.9%、70.0%和66.7%。此外，HLA和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)多態(tài)性、增高的血清IgG4水平(>4倍正常值上限)、診斷時(shí)的疼痛、其他器官受累情況(≥2個(gè)器官)、肝門(mén)部膽管狹窄等也與激素治療后AIP的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)[6-7,12]。

Hart等[8]的國(guó)際多中心研究報(bào)道AIP復(fù)發(fā)率為31%，且合并IgG4相關(guān)的硬化性膽管炎的患者復(fù)發(fā)率高達(dá)56%。復(fù)發(fā)部位多在膽管系統(tǒng)(占50.6%)和胰腺(占42.9%)。激素治療>6個(gè)月可顯著降低復(fù)發(fā)率，但可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是對(duì)復(fù)發(fā)的患者。激素治療總的和嚴(yán)重的不良事件發(fā)生率分別為75%和19.1%，且發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)患者的激素累積劑量顯著高于對(duì)照組。研究發(fā)現(xiàn)，疾病復(fù)發(fā)是嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的顯著獨(dú)立預(yù)測(cè)危險(xiǎn)因素，而惡性腫瘤的發(fā)生與激素治療并無(wú)顯著關(guān)聯(lián)[13]。此外，Hirano等[14]報(bào)道需要繼續(xù)激素維持治療的臨床復(fù)發(fā)率為47.6%，IgG水平>1 600 mg/dl的血清學(xué)復(fù)發(fā)率為57.1%，Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析顯示激素減量前的治療持續(xù)時(shí)間是疾病復(fù)發(fā)的顯著預(yù)測(cè)參數(shù)。終止激素治療可導(dǎo)致高的臨床復(fù)發(fā)率，即使是長(zhǎng)期維持治療的患者也需要繼續(xù)維持治療至少3年以最大程度降低疾病復(fù)發(fā)頻率，尤其是高危人群。目前復(fù)發(fā)治療方案尚無(wú)金標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)防復(fù)發(fā)的維持治療可替代方案如免疫抑制劑和利妥昔單抗等的長(zhǎng)期療效還有待進(jìn)一步研究。

三、胰腺鈣化和結(jié)石形成

胰腺鈣化和結(jié)石形成多因腺泡細(xì)胞分泌蛋白過(guò)多和胰管不規(guī)則狹窄導(dǎo)致胰液淤滯，且與病情反復(fù)發(fā)作有關(guān)，而蛋白分泌過(guò)多和近端胰管內(nèi)胰液淤滯及胰管內(nèi)壓力的增加或是引起后期胰體部胰管不規(guī)則擴(kuò)張的重要因素。Takada等[15]報(bào)道合并鈣化的CP及AIP患者切除標(biāo)本內(nèi)腺泡細(xì)胞骨橋蛋白表達(dá)水平顯著高于正常胰腺組織，部分CP和AIP患者的腺泡細(xì)胞和導(dǎo)管細(xì)胞還表達(dá)CD44。雄性Wistar大鼠模型胰腺炎癥區(qū)域和骨橋蛋白-CD44陽(yáng)性細(xì)胞百分比隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，共同參與胰腺鈣化和結(jié)石形成。此外，胰液中乳鐵蛋白、胰石蛋白、胰蛋白酶等成分的變化及胰管細(xì)胞頂端質(zhì)膜Cl-通道編碼基因囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(CFTR)的異常表達(dá)等均可引起蛋白沉淀成栓，繼而參與胰腺鈣化和結(jié)石形成[16-17]。

Takayama等[18]報(bào)道AIP的胰管結(jié)石形成率為19%，復(fù)發(fā)組結(jié)石形成率為54.5%，結(jié)石形成與疾病復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。Maruyama等[19]發(fā)現(xiàn)胰管結(jié)石形成與AIP特異性炎癥的臨床或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)無(wú)顯著關(guān)聯(lián)，但結(jié)石形成組胰頭腫大和胰頭區(qū)Wirsung-Santorini胰管狹窄更常見(jiàn)。多元回歸分析證實(shí)確診AIP時(shí)Wirsung-Santorini胰管狹窄是胰管結(jié)石形成的一個(gè)顯著的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Matsubayashi等[20]報(bào)道胰管結(jié)石發(fā)生率為28%，隨訪時(shí)間越長(zhǎng)、膽管支架置入、疾病復(fù)發(fā)、黃疸、十二指腸主乳頭腫大等的患者較易發(fā)生結(jié)石。多元回歸分析顯示膽管支架置入與結(jié)石形成顯著相關(guān)，結(jié)石較早出現(xiàn)在主胰管或Santorini副胰管，與該區(qū)域膽管支架置入術(shù)后胰液引流不暢相關(guān)。

四、胰腺功能不全

研究發(fā)現(xiàn)，確診AIP時(shí)患者即有胰腺內(nèi)外分泌功能不全，長(zhǎng)期隨訪后有38%～57%和34%～82%AIP患者可發(fā)生內(nèi)、外分泌功能障礙[10]。AIP外分泌功能不全多表現(xiàn)為胰液分泌量減少和淀粉酶輸出不足，伴發(fā)糖尿病時(shí)胰腺α和β細(xì)胞反應(yīng)性均降低；組織學(xué)上AIP急性期淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)并未損傷胰管基膜，即使被纖維化包繞，胰島細(xì)胞功能也幾乎未受損?？梢?jiàn)，AIP外分泌功能不全與CP不同，其胰管可不規(guī)則狹窄，但分泌碳酸氫鹽的導(dǎo)管細(xì)胞功能仍然存在。AIP內(nèi)分泌功能不全則多繼發(fā)于胰源性糖尿病[21]。Maire等[7]報(bào)道，確診AIP后3年內(nèi)出現(xiàn)胰腺實(shí)質(zhì)萎縮、內(nèi)分泌和外分泌功能不全表現(xiàn)分別為35%、39%和34%。單變量分析未發(fā)現(xiàn)外分泌功能不全相關(guān)預(yù)測(cè)因素，而女性、年齡的增長(zhǎng)和1型AIP與內(nèi)分泌功能不全糖尿病的發(fā)生相關(guān)。激素治療可改善AIP患者胰腺內(nèi)、外分泌功能不全和唾液腺功能障礙[12]，但激素或硫唑嘌呤治療并不能預(yù)防胰腺功能不全的發(fā)生[7]。Masuda等[22]報(bào)道，38.7% AIP患者經(jīng)激素治療后出現(xiàn)胰腺萎縮，胰腺萎縮組較非萎縮組表現(xiàn)出更高的糖尿病、血糖控制不佳和新發(fā)糖尿病等發(fā)生率。但該研究認(rèn)為胰腺萎縮與性別、其他器官受累、胰腺腫大類型(彌漫性或局灶性)、血清IgG4水平、飲酒和CT上胰腺鈣化表現(xiàn)等無(wú)顯著關(guān)聯(lián)。Hirano等[23]發(fā)現(xiàn)重度飲酒(>50 g/d)可增加胰管結(jié)石形成和胰腺實(shí)質(zhì)萎縮風(fēng)險(xiǎn)。該研究報(bào)道胰管結(jié)石發(fā)生率為18.3%，胰腺萎縮發(fā)生率為60.6%，且重度飲酒是胰管結(jié)石形成和胰腺萎縮的顯著危險(xiǎn)因素，而發(fā)病時(shí)的高齡是胰腺萎縮的另一個(gè)顯著危險(xiǎn)因素。

Kanai等[24]報(bào)道AIP患者胰腺重度鈣化發(fā)生率為18%，AIP和CP患者糞彈性蛋白酶1(FEC)水平顯著低于正常對(duì)照組。以FEC<200 μg/g定義為外分泌功能不全，無(wú)重度鈣化患者外分泌功能不全發(fā)生率為39%，合并重度鈣化患者為56%，CP組為74%，CP組空腹免疫反應(yīng)性胰島素(IRI)和C肽反應(yīng)值顯著低于AIP組，而AIP有無(wú)鈣化組間無(wú)顯著差異。將空腹IRI<5.0 μU/ml定義為內(nèi)分泌功能不全，無(wú)重度鈣化患者內(nèi)分泌功能不全發(fā)生率為26%，合并重度鈣化患者為31%，CP組為59%。AIP患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)模型評(píng)估值均顯著高于CP組。可見(jiàn)，AIP合并鈣化后表現(xiàn)出胰腺內(nèi)外分泌功能不全狀態(tài)，但程度較CP為輕。

五、胰腺囊性病變

AIP還可合并胰腺囊腫、胰源性腹水、胰漏等[25]，其中胰腺假性囊腫多為個(gè)案報(bào)道。囊腫經(jīng)激素治療多可縮小或消失[26]，但部分AIP合并囊腫形成對(duì)激素治療不敏感。胰腺囊腫形成與升高的胰酶水平、累及胰周血管和發(fā)病時(shí)胰周血管靜脈曲張形成顯著相關(guān)；多元回歸分析顯示胰周血管靜脈曲張形成是胰腺囊腫形成的一個(gè)顯著的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，且囊腫直徑>55 mm對(duì)激素治療效果不佳[27]。Matsubayashi等[28]報(bào)道胰腺囊腫發(fā)生率可達(dá)22.4%，平均大小約30 mm，與血清淀粉酶升高的水平呈正相關(guān)。大部分單房性囊腫對(duì)激素治療反應(yīng)良好，但需警惕不典型的如多房性囊腫或囊腫對(duì)激素治療無(wú)明顯反應(yīng)者，后者一定程度上增加了與CP合并胰腺假性囊腫的鑒別診斷難度。

六、AIP的慢性演變

根據(jù)修訂版日本臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，CP影像學(xué)表現(xiàn)主要為胰管結(jié)石、胰腺實(shí)質(zhì)鈣化和主胰管的不規(guī)則擴(kuò)張。隨著疾病進(jìn)程，AIP病情反復(fù)發(fā)作可導(dǎo)致胰腺鈣化和結(jié)石形成，或可在若干次復(fù)發(fā)后向一般的CP演變。Kawa等[6]報(bào)道既往診斷一般的CP患者中血清IgG4濃度異常升高者占7.4%。Maruyama等[29-30]報(bào)道22% AIP患者可進(jìn)展到符合修訂版日本臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的CP，平均隨訪時(shí)間為33個(gè)月(16～124個(gè)月)，Kaplan-Meier生存分析顯示3年CP進(jìn)展率為10%，10年為30%，10年后未再觀察到進(jìn)展病例，說(shuō)明疾病進(jìn)展時(shí)間窗應(yīng)該在隨訪的10年內(nèi)。但該研究納入的患者在研究起始時(shí)病程已較長(zhǎng)，可能對(duì)慢性化進(jìn)展時(shí)間窗有一定程度的影響。CP進(jìn)展組復(fù)發(fā)頻率更高，胰頭腫大和胰體部主胰管不規(guī)則擴(kuò)張是AIP進(jìn)展到CP的顯著獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kaplan-Meier生存分析結(jié)果表明，具有這兩個(gè)危險(xiǎn)因素的高危組3年CP進(jìn)展率為30%，10年為60%，顯著高于具有1個(gè)危險(xiǎn)因素組。研究認(rèn)為，胰頭腫大、主胰管不規(guī)則狹窄和疾病復(fù)發(fā)史可導(dǎo)致上游胰液淤滯、胰管內(nèi)高壓和后期胰體部主胰管的不規(guī)則擴(kuò)張，最終導(dǎo)致胰腺萎縮、胰腺重度鈣化和結(jié)石形成，從而進(jìn)展到晚期CP階段。此處AIP進(jìn)展到CP的危險(xiǎn)因素胰體部主胰管不規(guī)則擴(kuò)張與前述結(jié)石形成的危險(xiǎn)因素胰頭區(qū)Wirsung-Santorini胰管狹窄略存差異，后者包括了未達(dá)到CP診斷標(biāo)準(zhǔn)的小鈣化灶患者，或許可以推斷嚴(yán)重鈣化及結(jié)石形成只是進(jìn)展至CP的一個(gè)主要方面，還有待深入研究。

綜上所述，AIP長(zhǎng)期隨訪可有疾病復(fù)發(fā)、胰腺鈣化和結(jié)石形成、胰腺萎縮和內(nèi)外分泌功能不全、胰腺囊性病變、腫瘤發(fā)生等表現(xiàn)。胰腺鈣化和結(jié)石形成是AIP向CP演變的主要表現(xiàn)的主要方面，與疾病復(fù)發(fā)密切相關(guān)，晚期AIP患者可能早前就隱匿在一般的CP患者中[6]。疾病進(jìn)程中約40%患者可形成胰管結(jié)石，嚴(yán)重組織損傷導(dǎo)致的特定炎癥性疾病進(jìn)程和胰頭腫大、胰頭區(qū)Wirsung-Santorini胰管狹窄引起的胰液淤滯等是主要的危險(xiǎn)因素。根據(jù)修訂版日本臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，近20%晚期AIP患者可進(jìn)展到CP階段。因此，不可忽視AIP的臨床慢性演變及其給臨床診斷帶來(lái)的新的挑戰(zhàn)。臨床醫(yī)師需不斷更新知識(shí)，隨訪過(guò)程中密切關(guān)注患者胰腺功能及其影像學(xué)變化，積極篩查，早期干預(yù)。此外還需要進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)新的疾病特異性抗原抗體標(biāo)志物，優(yōu)化可替代性復(fù)發(fā)治療選擇方案，闡明慢性演變的精確機(jī)制等。