左房增大與心房顫動(dòng)患者發(fā)生卒中風(fēng)險(xiǎn)一定相關(guān)嗎?*

李若水 施海明 高秀芳

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)患者發(fā)生血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)是普通人的5倍左右[1]。卒中作為血栓栓塞的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，是房顫最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。鑒于卒中事件的不良后果，許多房顫患者都需要系統(tǒng)的抗凝治療。但是抗凝治療的同時(shí)也有出血風(fēng)險(xiǎn)，所以根據(jù)許多臨床風(fēng)險(xiǎn)因素，形成了一些房顫患者卒中風(fēng)險(xiǎn)的臨床危險(xiǎn)分層方案，如CHADS2和CHA2DS2-VASc評(píng)分等。這些方案用來識(shí)別出發(fā)生卒中事件的低?；蚋呶Ｈ巳?，從而選擇是否執(zhí)行抗凝治療[2-3]。因?yàn)檠ㄖ饕诜款澔颊叩男姆恐行纬?，所以左房的結(jié)構(gòu)和功能可能也是卒中的風(fēng)險(xiǎn)因素[4]。而在眾多左房結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)中，由超聲測(cè)量的左房大小是臨床上最容易獲取且使用最廣泛的一個(gè)指標(biāo)。近年來，很多文獻(xiàn)對(duì)左房大小在房顫患者中對(duì)腦卒中的預(yù)測(cè)能力存在爭(zhēng)議，筆者就近年來的相關(guān)研究進(jìn)行綜述，旨在闡述左房大小與房顫患者腦卒中發(fā)生之間的關(guān)系。

1 左房的生理功能和大小的測(cè)量

左房的生理功能在一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)可以分成三個(gè)階段。①在心室收縮和等容舒張期，左房作為一個(gè)“容器”接收從肺靜脈回流的血液并以壓力的形式存儲(chǔ)能量；②在心室舒張?jiān)缙谇以诙獍甏蜷_后，左房作為一個(gè)“管道”將肺靜脈和左房中血液流入左室；③在舒張晚期，左房的收縮作用可以擠壓左房血液進(jìn)入左室，這一部分血液占左室舒張期接收總回流血液的20%。

在臨床和科研實(shí)踐過程中，左房大小的檢測(cè)方法有很多，包括：心臟CT、MR以及超聲等。但考慮到檢查的可行性、價(jià)格以及靈活性，心臟超聲憑借其無創(chuàng)和簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，成為測(cè)量左房大小的首選檢查方法[5]。超聲檢查主要通過測(cè)量：①左房前后徑(LAD)、②左房容積(LAV)、③左房面積(LAA)等指標(biāo)來衡量左房大小。其中，心臟超聲測(cè)量LAD是最簡(jiǎn)便，也是臨床上使用最多的衡量方法，但是由于左房不是均勻增大，僅僅測(cè)量LAD、并不能準(zhǔn)確衡量左房大小，所以很多研究推薦將LAV以及LAV除以體表面積得到的LAV指數(shù)(LAVi)作為準(zhǔn)確表示左房大小的指標(biāo)[5-7]。

2 左房大小與房顫患者發(fā)生腦卒中的關(guān)系

2.1 左房大小與卒中的發(fā)生有關(guān)聯(lián)

有很多前瞻性和回顧性研究顯示在房顫患者中，左房大小是卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

2.1.1前瞻性研究 Hamatani等[8]對(duì)2 713名非瓣膜性房顫患者進(jìn)行了平均976.5天的跟蹤觀察，他們發(fā)現(xiàn)持續(xù)性房顫的病人其LAD明顯大于陣發(fā)性房顫的患者[LAD分別為(46.7± 7.8)mm和(40.1± 6.9) mm;P< 0.01]，在調(diào)整了CHA2DS2-VASc評(píng)分和服用口服抗凝藥的影響后，多因素分析顯示LAD增大(>45 mm)是卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素(HR=1.74, 95% CI:1.25～2.42；P<0.01) 。也有學(xué)者[9]對(duì)568名非瓣膜性房顫患者進(jìn)行了類似的觀察，這些患者在平均觀察了1.3年后出現(xiàn)了42例卒中和4例全身性栓塞事件。多因素分析左房前后徑指數(shù)(LADi)增大(P=0.02)和左室功能不全(P=0.003)是血栓栓塞事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素。當(dāng)納入栓塞的臨床風(fēng)險(xiǎn)因素(高血壓、充血性心力衰竭和血栓栓塞病史)后，多因素分析顯示LADi連續(xù)增大依然是血栓栓塞事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(RR=1.6，95%CI:1.0～2.5，P=0.04)。Cabin等[10]對(duì)272名無瓣膜狹窄或瓣膜置換的房顫患者進(jìn)行了平均33個(gè)月的隊(duì)列研究，最終有23例患者發(fā)生腦血栓，4名患者發(fā)生外周血管栓塞。Cox回歸分析顯示:左房增大(LAD>40mm)(P<0.001)、女性(P=0.014)和潛在的心臟疾病(P=0.027)等3個(gè)指標(biāo)是全身性栓塞及卒中事件的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。Osranek等[11]對(duì)46名孤立性房顫的患者進(jìn)行了平均27年的跟蹤觀察，最終有15例患者在觀察期間發(fā)生心腦血管事件(包括7例卒中)，整合分析其他危險(xiǎn)因素后，多因素回歸分析顯示：左房增大(LAVi>32 ml/m2)有著更差的生存率(HR=4.46，95% CI：1.56～12.74；P<0.005)，并且所有發(fā)生腦卒中的患者其LAVi均大于32 ml/m2。

2.1.2回顧性研究 Caplan等[12]對(duì)40例房顫患者進(jìn)行了回顧性研究，結(jié)果顯示：在卒中病史的患者中，90%的患者左房增大，而在對(duì)照組中左房增大的病人只有20%(P<0.05)。Aronow等[13]也得到了類似的結(jié)果，在110例房顫患者中左房增大的人數(shù)在卒中病史組和對(duì)照組中有差別(分別為31人和34人，P<0.05)?；貧w分析顯示：左房增大和卒中發(fā)生明顯相關(guān)(OR=4.91，P<0.05)。Corbalan等[14]觀察了63例有臨床癥狀的陣發(fā)性房顫的病人，結(jié)果顯示：卒中病史組的患者其LAD明顯大于對(duì)照組的病人[LAD分別為(4.1±0.7)cm和(3.6±0.5) cm，P<0.05]，多因素回歸分析顯示左房增大和高血壓病史都是房顫患者全身性栓塞和卒中事件發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(RR分別為4.63和6.97，P<0.05)。

2.2 左房大小與卒中的發(fā)生無關(guān)聯(lián)

以上研究顯示出左房增大的房顫患者發(fā)生卒中事件的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。但是與此同時(shí)，也有很多臨床研究顯示左房大小和房顫患者發(fā)生卒中事件并不相關(guān)。

2.2.1前瞻性研究 Broughton等[15]對(duì)包括253例房顫患者的4 572例患者進(jìn)行了長(zhǎng)期觀察。經(jīng)過平均13年追蹤觀察，共有739例缺血性卒中事件發(fā)生。分析結(jié)果顯示，在房顫患者中，左房增大(LAD：男性：≥4.1cm；女性≥3.9cm)并不能改變房顫和缺血性腦卒中的關(guān)聯(lián)(左房增大：HR=2.13，95%CI：1.42～3.19；左房正常：HR=1.91，95%CI=1.36～2.68；P=0.86)。Tsang等[16]也做了類似的前瞻性觀察，在423例年齡≥50歲的觀察人群中，有49例陣發(fā)性房顫和57例永久性房顫的患者。在觀察期間，在106例房顫患者中發(fā)生了10例卒中。沒有任何一個(gè)左房大小的指標(biāo)(LAD、LAV、LAA)是卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Aronow等[17]對(duì)312例老年[平均年齡(84±7)歲]房顫患者進(jìn)行平均(36±17)個(gè)月的觀察，最終有162例卒中發(fā)生。單變量分析顯示左房增大在卒中組和非卒中組的差別存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0003)。但是在加入了其他的卒中危險(xiǎn)因素后，多因素回歸分析顯示左房增大與卒中發(fā)生不相關(guān)(RR=1.297，95%CI=0.859～1.960；P=0.216)。另一個(gè)針對(duì)1 066例房顫患者的前瞻性研究[18]也顯示，在觀察期間發(fā)生的78例卒中事件中，左房大小在卒中組和非卒中組差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LAD分別為46.8和45.2mm，P=0.1)。并且經(jīng)過多因素分析顯示左房大小與卒中發(fā)生的關(guān)聯(lián)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.5)。

2.2.2回顧性研究 Shih等[19]對(duì)66例已經(jīng)被診斷為永久性房顫的病人進(jìn)行了回顧性研究。根據(jù)有無卒中病史分成病例組和對(duì)照組。結(jié)果顯示：兩組之間左房大小的差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[LAVi分別為(75±22) ml/m2和(71±35)ml/m2，P=0.774]。多元回歸分析顯示：左房大小不是房顫患者發(fā)生卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Moulton等[20]進(jìn)行了類似的回顧性研究。他們從一所醫(yī)院收集了265例房顫患者的病歷記錄。病例組和對(duì)照組患者左房大小差別不大(LAD分別為：43.7和43.3 mm)。左房增大(LAD>40 mm和>50 mm)都不是卒中事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素(LAD>40 mm的OR=0.96，95%CI：0.42～2.17；P>0.05；LAD>50 mm的OR=2.82，95%CI：0.88～8.93；P>0.05)。

2.3 左房大小和卒中風(fēng)險(xiǎn)的替代標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)

很多研究表明，由經(jīng)食管超聲檢測(cè)出的左心耳血栓(LAAT)、自發(fā)性聲學(xué)顯影(SEC)和左心耳血流速度小于20 cm/s(LAA velocities≤20 cm/s)被認(rèn)為是卒中和血栓栓塞的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[21-23]?；诖耍@些超聲指標(biāo)都可以作為卒中風(fēng)險(xiǎn)的替代標(biāo)志物[24]。有一些研究顯示，左房大小與這些卒中風(fēng)險(xiǎn)的替代標(biāo)志物有關(guān)聯(lián)。

Faustino等[25]對(duì)500例病人在其房顫發(fā)作時(shí)進(jìn)行了經(jīng)胸和經(jīng)食管心臟超聲檢查。結(jié)果顯示： LADi和LAVi增大對(duì)經(jīng)食管心臟超聲檢查出的卒中的替代標(biāo)志物(LAAT、SEC和LAA velocities≤20 cm/s)都有很好的辨別能力。納入CHADS2評(píng)分和CHA2DS2-VASc評(píng)分多因素回歸分析顯示：LADi和LAVi增大是所有卒中風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)志物的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。Nishikii-Tachibana等[26]對(duì)543名即將行射頻消融術(shù)的房顫患者在術(shù)前進(jìn)行了心臟超聲檢查。一共有35例病人發(fā)現(xiàn)LAAT，多因素分析顯示：左房增大(LAV≥50 ml)是LAAT的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(OR=2.16，95%CI：1.13～67.00；P=0.038)。Ayirala等[27]對(duì)334例即將行心臟復(fù)律的房顫患者進(jìn)行了心臟超聲檢查，有52名患者檢測(cè)出LAAT和SEC。出現(xiàn)LAAT和SEC的病人有更高的CHADS2評(píng)分、更低的左室射血分?jǐn)?shù)、更大的LAVi和左室質(zhì)量指數(shù)?；貧w分析顯示LAVi是LAAT形成的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=1.02，95%CI=1.00～1.05；P=0.018)。

同時(shí)也有一些研究顯示左房大小與這些風(fēng)險(xiǎn)替代標(biāo)志物沒有聯(lián)系。Boyd等[28]對(duì)165例即將執(zhí)行心臟復(fù)律的持續(xù)性房顫的患者進(jìn)行了經(jīng)食管心臟超聲檢查，有36例檢查出LAAT。左房大小在LAAT陽性和陰性病人中的差別沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[LAV分別是(80.4±21.2)ml和(86.1±28.4)ml，P=0.2；LAVi分別是(41.7±11.3) ml/m2和(43.5±16.6)ml/m2，P=0.5]。Kawabata等[29]對(duì)服用至少3周抗凝藥的房顫患者進(jìn)行了經(jīng)食管心臟超聲檢查，結(jié)果顯示LAAT在服用華法林和新型口服抗凝藥的兩組人群檢出率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(檢出率分別為2.8%和2.6%，P=0.86)。單變量分析顯示左房增大(LAD>44mm)是LAAT的危險(xiǎn)因素，但是多變量分析結(jié)果顯示：左房增大(LAD>44mm)的預(yù)測(cè)作用減弱(P=0.62)。

3 上述研究結(jié)果存在爭(zhēng)議可能的原因

上述研究結(jié)論存在爭(zhēng)議的原因有很多，除了左房大小在預(yù)測(cè)房顫患者發(fā)生卒中事件的效力不夠明確之外，還可能存在以下的原因：

第一，一些研究在納入研究人群時(shí)，患者往往都正在服用抗凝藥物，而抗凝藥物可以減少左心耳內(nèi)血栓形成，降低了卒中的發(fā)生率，掩蓋了左房增大對(duì)房顫患者卒中的預(yù)測(cè)價(jià)值，最終得出了陰性的結(jié)論[16-18]。

第二，有的研究為了保證患者在隨訪期間維持竇性心律，但一些左房極度增大的患者無法維持或者恢復(fù)為竇性心律，研究者則將這一部分患者剔除出研究人群，導(dǎo)致研究人群的不完整，得出了陰性的結(jié)論。

第三，許多研究選取的左房大小的指標(biāo)不同。由于左房增大不是對(duì)稱的，僅僅測(cè)量LAD不能準(zhǔn)確代表左房大小，而LAVi更能準(zhǔn)確表示左房大小。另外對(duì)于老年房顫患者，房顫持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，左房增大程度嚴(yán)重，按照原有指標(biāo)劃分左房增大往往對(duì)卒中預(yù)測(cè)價(jià)值較低，對(duì)于這一部分人群應(yīng)重新劃分左房增大的節(jié)點(diǎn)[15]。

第四，無論是前瞻性研究和回顧性研究，都會(huì)存在信息遺漏造成信息偏倚；并且許多研究的研究人群往往從一個(gè)醫(yī)療單位或者一個(gè)社區(qū)中選擇，造成了選擇偏倚，最終導(dǎo)致結(jié)論不同。同時(shí)，一些研究納入人群較少，得出的結(jié)論也存在爭(zhēng)議[16]。

第五，由于研究選擇的病人所患房顫的類型以及患房顫的時(shí)間不同，從而造成了相互矛盾的結(jié)論。由于長(zhǎng)期慢性房顫患者其左房明顯增大，一些研究只關(guān)注持續(xù)性和永久性房顫患者中左房增大和卒中的關(guān)系，卻忽略了陣發(fā)性房顫患者中左房增大的預(yù)測(cè)價(jià)值。同時(shí)在病程持續(xù)時(shí)間不同的房顫背景下，左房增大程度不一，僅僅使用同一種左房增大的標(biāo)準(zhǔn)來預(yù)測(cè)卒中發(fā)生是明顯不準(zhǔn)確的[19]。

4 小結(jié)

房顫患者發(fā)生卒中的風(fēng)險(xiǎn)約為正常人的5倍。臨床上對(duì)房顫患者常使用CHADS2評(píng)分和CHA2DS2-VASc評(píng)分來估計(jì)卒中風(fēng)險(xiǎn)。有不少研究顯示衡量左房大小的超聲指標(biāo)(LAD、LAV和LAA)也可以對(duì)房顫患者發(fā)生卒中事件提供預(yù)測(cè)能力，但同時(shí)也有一些研究提供相反的結(jié)論。部分原因可以解釋這些矛盾。卒中作為致殘率、致死率以及占用社會(huì)醫(yī)療資源非常高的疾病，對(duì)房顫患者的早期風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估顯得尤為重要。需要進(jìn)一步的研究來明確左房大小和房顫患者發(fā)生卒中事件的關(guān)聯(lián)。

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