心房顫動(dòng)消融新嘗試：從轉(zhuǎn)子到離散度標(biāo)測(cè)*

陳俊安 秦牧 劉旭

心房顫動(dòng)(簡(jiǎn)稱房顫)是臨床上常見(jiàn)的心律失常類型，其發(fā)病率高，顯著影響心臟功能，降低患者生活質(zhì)量，提高死亡率[1]?，F(xiàn)行的房顫的治療方案以抗凝治療及控制心室率作為主要點(diǎn)，對(duì)于有明顯癥狀的患者，也提出通過(guò)藥物或者消融的方式恢復(fù)其正常節(jié)律[2]。導(dǎo)管消融是目前可能根治房顫的一種方法。對(duì)于陣發(fā)性房顫，以環(huán)肺靜脈隔離(CPVI)為中心的消融術(shù)式已被廣泛認(rèn)可，但對(duì)于持續(xù)性房顫的射頻消融術(shù)式，卻因?yàn)檫h(yuǎn)期成功率低，房顫的維持機(jī)制尚不明確而始終未能達(dá)成一致。Narayan等[3]于CONFIRM研究中首次報(bào)告：發(fā)作房顫的患者心房?jī)?nèi)能標(biāo)測(cè)到轉(zhuǎn)子，針對(duì)性消融轉(zhuǎn)子不僅能即刻終止房顫，還能提高術(shù)后成功率。該研究說(shuō)明轉(zhuǎn)子是房顫維持的重要機(jī)制，其發(fā)現(xiàn)對(duì)房顫的個(gè)體化消融策略有重大意義。筆者從轉(zhuǎn)子的基本特征，臨床標(biāo)測(cè)方法進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述，結(jié)合對(duì)于轉(zhuǎn)子“離散度標(biāo)測(cè)”的最新研究，闡述轉(zhuǎn)子在房顫個(gè)體化消融的應(yīng)用前景。

1 轉(zhuǎn)子的發(fā)現(xiàn)及基本特征

在對(duì)房顫的維持機(jī)制的研究進(jìn)程中，折返(reentry)長(zhǎng)期占據(jù)著主導(dǎo)地位。上個(gè)世紀(jì)初，研究者認(rèn)為圍繞心房?jī)?nèi)解剖學(xué)障礙的折返活動(dòng)是房顫維持的機(jī)制[4]。直到1977年，Allessie等[5]在家兔心房中發(fā)現(xiàn)不依賴解剖學(xué)障礙的功能性折返，并由此提出主導(dǎo)環(huán)(leading circle)假說(shuō)，說(shuō)明這些穩(wěn)定存在的折返是房顫維持的基礎(chǔ)。20世紀(jì)90年代，人們應(yīng)用“光標(biāo)測(cè)”(optical mapping)技術(shù)，在動(dòng)物心臟中發(fā)現(xiàn)螺旋波(spiral waves)，并闡明其可以引起心電圖上可見(jiàn)的室性心動(dòng)過(guò)速[6]。隨著先進(jìn)的相位標(biāo)測(cè)(phase mapping)技術(shù)的發(fā)展[7]，人們得以更好地研究螺旋波發(fā)出的核心——轉(zhuǎn)子(rotor)的活動(dòng)規(guī)律，后者也被證實(shí)是驅(qū)動(dòng)房顫的重要因素。

縱觀，“解剖學(xué)折返”是對(duì)房顫折返機(jī)制最直觀的認(rèn)識(shí)。其可被描述為[5]：激動(dòng)波圍繞著固定的解剖學(xué)屏障進(jìn)行折返。激動(dòng)傳導(dǎo)路徑的長(zhǎng)度取決于障礙物的大小，通常大于一個(gè)興奮周期內(nèi)傳遞的距離，即周長(zhǎng)(wave length)。因此折返環(huán)上存在一個(gè)未被激動(dòng)的間隙，稱為可激動(dòng)間歇。折返外的刺激由此間隙進(jìn)入從而干預(yù)折返活動(dòng)。

Allessie等[5]提出的主導(dǎo)環(huán)假說(shuō)則為功能性折返提供了理論依據(jù)。一些被記錄的折返中心不存在解剖屏障，在此處標(biāo)測(cè)的電位幅度比折返環(huán)上低，頻率更快。他們認(rèn)為折返中心同時(shí)受到折返環(huán)上向心性刺激的除極作用，此處心肌細(xì)胞跨膜電位不能達(dá)到鈉通道開(kāi)放的閾值電位，故而中心區(qū)域不能被激動(dòng)。此種折返路徑的長(zhǎng)度等于周長(zhǎng)，稱為主導(dǎo)環(huán)，可激動(dòng)間隙難以檢測(cè)到。

轉(zhuǎn)子則是一種特殊類型的功能性折返，卻又與主導(dǎo)環(huán)假說(shuō)存在差異，表現(xiàn)為以下幾點(diǎn)：

①轉(zhuǎn)子發(fā)出的螺旋波，其波前呈曲線形。螺旋波由轉(zhuǎn)子發(fā)出并向遠(yuǎn)離轉(zhuǎn)子的方向延續(xù)，圍繞轉(zhuǎn)子轉(zhuǎn)動(dòng)并不斷激動(dòng)心肌組織。已激動(dòng)組織與即將激動(dòng)組織的交界稱為波前(wave front)，形狀為曲線型，波前的曲率影響傳導(dǎo)速度[8]。

②轉(zhuǎn)子可激動(dòng)且具有移動(dòng)性。根據(jù)comtois等[9]的敘述，波前上曲率越大處傳導(dǎo)速度越慢。轉(zhuǎn)子處波前和波尾(wave tail)聚于一點(diǎn)，稱為相位極點(diǎn)(phase singularity)。此處波前曲率最大，傳導(dǎo)速度很慢，可以阻止波前向極點(diǎn)傳導(dǎo)，故轉(zhuǎn)子所在區(qū)域雖能被激動(dòng)，卻沒(méi)有被激動(dòng)。無(wú)論是前述的解剖學(xué)折返或主導(dǎo)環(huán)，其折返中心的障礙或者不應(yīng)區(qū)域都能限制其移動(dòng)。而轉(zhuǎn)子發(fā)出的螺旋波圍繞可被激動(dòng)的核心旋轉(zhuǎn)，故轉(zhuǎn)子具有移動(dòng)性。

③轉(zhuǎn)子發(fā)出的螺旋波的周長(zhǎng)是不定的。隨著與轉(zhuǎn)子距離的縮短，波前和波尾間的距離也隨之減少，這與動(dòng)作電位時(shí)程的縮短、傳導(dǎo)速度減慢相關(guān)[10]。

現(xiàn)階段人們可以通過(guò)兩種方式研究轉(zhuǎn)子引起的心律失常：一是進(jìn)行高密度的心內(nèi)光標(biāo)測(cè)[11]，二是運(yùn)用計(jì)算機(jī)數(shù)學(xué)模型，模擬心內(nèi)激動(dòng)傳導(dǎo)[12]。無(wú)論運(yùn)用何種研究方式，心內(nèi)折返激動(dòng)總是以轉(zhuǎn)子的形式被誘發(fā)。這些轉(zhuǎn)子或持續(xù)，或不穩(wěn)定，抑或是產(chǎn)生更多的子波(daughter rotors)，其取決于所在心肌組織的特性。轉(zhuǎn)子具有移動(dòng)性，可以通過(guò)觀察極點(diǎn)的運(yùn)動(dòng)得出其移動(dòng)軌跡。當(dāng)轉(zhuǎn)子發(fā)出的波前在傳導(dǎo)途中遭遇障礙時(shí)，能產(chǎn)生波裂(wave breaks)現(xiàn)象，形成新的轉(zhuǎn)子，從而產(chǎn)生更多子波。正是因?yàn)檫@些特性，轉(zhuǎn)子得以向外周發(fā)出顫動(dòng)樣激動(dòng)，從而維持房顫的發(fā)作[13]。

轉(zhuǎn)子的發(fā)現(xiàn)，得益于心內(nèi)標(biāo)測(cè)技術(shù)的精細(xì)化發(fā)展。而對(duì)轉(zhuǎn)子活動(dòng)的研究，則離不開(kāi)相位標(biāo)測(cè)技術(shù)：將轉(zhuǎn)子活動(dòng)分為數(shù)個(gè)清晰的、不同的相位，從而更加方便的研究所有相位的匯聚點(diǎn)——極點(diǎn)的活動(dòng)[7]。囿于標(biāo)測(cè)方式的限制，在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)，人們只有在動(dòng)物心臟中觀察到轉(zhuǎn)子的存在，部分研究者甚至質(zhì)疑轉(zhuǎn)子在人類心臟中存在的真實(shí)性。因此，發(fā)現(xiàn)一種適用于人體心內(nèi)激動(dòng)標(biāo)測(cè)的方法就尤為重要了。

2 轉(zhuǎn)子的臨床標(biāo)測(cè)方法

運(yùn)用新的標(biāo)測(cè)技術(shù)在人類心房?jī)?nèi)標(biāo)測(cè)出轉(zhuǎn)子是近年來(lái)轉(zhuǎn)子研究領(lǐng)域的一項(xiàng)巨大突破。2010年，“無(wú)創(chuàng)心電圖成像技術(shù)”(ECGi)首次被應(yīng)用于標(biāo)測(cè)并記錄人類的房顫轉(zhuǎn)子活動(dòng)[14]。ECGi系統(tǒng)由鑲嵌256個(gè)電極的背心和配套的計(jì)算機(jī)分析系統(tǒng)組成。術(shù)前，患者穿戴此背心并接受CT檢查，重建三維CT模型。術(shù)中，系統(tǒng)收集經(jīng)體表電極記錄到的高密度單極信號(hào)，計(jì)算出心房激動(dòng)規(guī)律，并將其呈現(xiàn)于三維CT模型上，指導(dǎo)后續(xù)消融。本次研究于發(fā)作房顫患者的心房中同時(shí)標(biāo)測(cè)到轉(zhuǎn)子和異位興奮灶，其數(shù)量隨房顫發(fā)作時(shí)間的延長(zhǎng)而增加[15]。

2012年，Narayan等[3]利用一種新型的心內(nèi)全景式電生理標(biāo)測(cè)系統(tǒng)，對(duì)自發(fā)或誘發(fā)的房顫，進(jìn)行多點(diǎn)同步標(biāo)測(cè)。他們將64極籃狀標(biāo)測(cè)導(dǎo)管置入患者左房或右房，同步采集其接觸范圍內(nèi)的電位活動(dòng)，并利用自帶計(jì)算機(jī)系統(tǒng)自動(dòng)分析處理所記錄電位，從而獲得房顫轉(zhuǎn)子和異位興奮灶的位置信息，指導(dǎo)后續(xù)的導(dǎo)管消融。其研究結(jié)果顯示，平均每個(gè)病人能標(biāo)測(cè)到2.1個(gè)轉(zhuǎn)子或異位局灶；對(duì)這些標(biāo)測(cè)的靶點(diǎn)進(jìn)行消融，有86%患者的房顫終止或減慢，達(dá)到即刻消融終點(diǎn)。與對(duì)照組(常規(guī)stepwise消融組)相比，近期單次消融成功概率顯著提高(82% vs 45%，平均隨訪273天)，遠(yuǎn)期多次消融成功率亦有明顯提升(78% vs 39%，平均隨訪時(shí)間890天)。對(duì)轉(zhuǎn)子的活動(dòng)分析后發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)子具有移動(dòng)性，但其活動(dòng)局限在固定的范圍內(nèi)，可維持?jǐn)?shù)千個(gè)旋轉(zhuǎn)周期，具有一定的穩(wěn)定性。這也為該中心針對(duì)轉(zhuǎn)子和局灶的消融手術(shù)的高成功率提供了依據(jù)。

2014年，法國(guó)波爾多研究中心的Haissaguerre等[16]應(yīng)用前述ECGi技術(shù)研究房顫驅(qū)動(dòng)因子的分布區(qū)域(driver domains)，并指導(dǎo)射頻消融的靶點(diǎn)位置。與Narayan等的研究結(jié)果不同的是，該研究標(biāo)測(cè)出的轉(zhuǎn)子存在時(shí)間短，平均僅449 ms，標(biāo)測(cè)出的轉(zhuǎn)子總數(shù)多，103例患者中標(biāo)測(cè)出3 802個(gè)轉(zhuǎn)子，平均同時(shí)出現(xiàn)2.6個(gè)轉(zhuǎn)子。該中心的后續(xù)研究引入釓對(duì)比劑延遲強(qiáng)化磁共振顯像技術(shù)(LEG MRI)，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)子的聚集區(qū)域集中分布于心房纖維化的邊緣區(qū)域，針對(duì)這些區(qū)域的消融能縮短消融放電時(shí)間[17]。對(duì)于兩種標(biāo)測(cè)技術(shù)標(biāo)測(cè)出的轉(zhuǎn)子的巨大差異，一種可能的解釋為：由轉(zhuǎn)子發(fā)出的規(guī)則的電活動(dòng)傳遞到邊緣區(qū)域后變得混亂，而體表接受的低電壓心電圖信號(hào)難以進(jìn)行鑒別。運(yùn)用主頻(dominant frequency)分析的技術(shù)可以過(guò)濾掉干擾激動(dòng)信號(hào)，從而減少“假”轉(zhuǎn)子的數(shù)量[18]。

上述兩項(xiàng)研究運(yùn)用新的標(biāo)測(cè)技術(shù)，證實(shí)轉(zhuǎn)子在人類房顫發(fā)作時(shí)的真實(shí)存在性，針對(duì)轉(zhuǎn)子本身或者轉(zhuǎn)子聚集區(qū)域的射頻消融能有效終止房顫，為轉(zhuǎn)子是房顫驅(qū)動(dòng)或維持的因素提供了有力依據(jù)。造成兩項(xiàng)研究結(jié)果差異的因素從根本上源于標(biāo)測(cè)方法的差異，但接觸式標(biāo)測(cè)似乎比非接觸式標(biāo)測(cè)更加可靠，前提是標(biāo)測(cè)的精度要足夠精細(xì)。然而64級(jí)籃狀電極因在心房?jī)?nèi)貼靠不佳，單個(gè)電極記錄面積過(guò)大等，其精確度也難以保障[3]。因此對(duì)于兩種標(biāo)測(cè)技術(shù)的有效性和完善性仍需進(jìn)一步證實(shí)。

3 轉(zhuǎn)子的離散度標(biāo)測(cè)及應(yīng)用

2017年，Seitz等[19]運(yùn)用20極PentaRay導(dǎo)管，在發(fā)作房顫的患者心內(nèi)，標(biāo)測(cè)出一些有特殊順序的電位活動(dòng)。其認(rèn)為，存在特殊電位圖的位置，和既往研究的轉(zhuǎn)子位置具有一致性，并在這些位置進(jìn)行消融治療，證實(shí)能有效的即刻終止房顫。該種特殊電位順序表現(xiàn)為：若將PentaRay導(dǎo)管置于靠近轉(zhuǎn)子的中心位置，則其分支覆蓋轉(zhuǎn)子發(fā)出的螺旋波的不同激動(dòng)時(shí)相，各分支上記錄的電位活動(dòng)具有非同步性。若將PentaRay導(dǎo)管置于遠(yuǎn)離轉(zhuǎn)子的邊緣位置，則各分支記錄的電位則失去這種非同步性，其電位周長(zhǎng)也相應(yīng)延長(zhǎng)。這種對(duì)相近部位電位不一致性的標(biāo)測(cè)方式稱為離散度標(biāo)測(cè)。

該中心運(yùn)用離散度標(biāo)測(cè)的方法，指導(dǎo)100余例房顫患者進(jìn)行射頻消融治療。術(shù)中根據(jù)雙房不同位置記錄的電位周長(zhǎng)確定房顫的平均周長(zhǎng)。若PentaRay導(dǎo)管標(biāo)測(cè)某一區(qū)域時(shí)，其相鄰三個(gè)分支所記錄的電位覆蓋長(zhǎng)度達(dá)到平均周長(zhǎng)，則考慮此處離散度良好，即位于轉(zhuǎn)子中心附近[19]。研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)離散度良好的區(qū)域的導(dǎo)管消融確實(shí)能即刻終止房顫，證明離散度能反應(yīng)房顫維持因子的位置。然而仍值得一提的是，對(duì)于PentaRay導(dǎo)管是否能達(dá)到覆蓋轉(zhuǎn)子需要的最小電極密度的要求，尚需要進(jìn)一步研究證實(shí)，抑或需要研制出更加精細(xì)的、便于操作的標(biāo)測(cè)導(dǎo)管。

綜上所述，轉(zhuǎn)子的發(fā)現(xiàn)是對(duì)房顫折返機(jī)制的再認(rèn)識(shí)，其在房顫維持機(jī)制中的證實(shí)是建立在高精度標(biāo)測(cè)技術(shù)的基礎(chǔ)之上。目前的標(biāo)測(cè)技術(shù)仍具有一些缺陷，不同標(biāo)測(cè)結(jié)果的不一致性，需要更多的后續(xù)研究來(lái)解答。這雖在一定程度上制約了轉(zhuǎn)子標(biāo)測(cè)在臨床方面的應(yīng)用，但不可否認(rèn)的是：轉(zhuǎn)子的證實(shí)，為真正意義上的、切實(shí)可行的房顫個(gè)體化治療方案提供了可能。利用離散度標(biāo)測(cè)定位轉(zhuǎn)子的可行性已被初步證實(shí)。隨著標(biāo)測(cè)技術(shù)的改良以及對(duì)房顫?rùn)C(jī)制認(rèn)識(shí)的加深，個(gè)體化房顫消融或?qū)⒊蔀橐环N主流發(fā)展趨勢(shì)。

1 Andrade J, Khairy P, Dobrev D, et al. The clinical profile and pathophysiology of atrial fibrillation: relationships among clinical features, epidemiology, and mechanisms[J]. Circulation Research, 2014, 114(9): 1 453

2 Kirchhof P, Benussi S, Kotecha D, et al. 2016 ESC Guidelines for the Management of Atrial Fibrillation Developed in Collaboration With EACTS[J]. Revista Espanola de Cardiologia (English ed), 2017, 70(1): 50

3 Narayan SM, Krummen DE, Shivkumar K, et al. Treatment of atrial fibrillation by the ablation of localized sources: CONFIRM (Conventional Ablation for Atrial Fibrillation With or Without Focal Impulse and Rotor Modulation) trial[J]. J Am Coll Cardiol, 2012, 60(7): 628

4 Wiener N, Rosenblueth A. The mathematical formulation of the problem of conduction of impulses in a network of connected excitable elements, specifically in cardiac muscle[J]. Arch Inst Cardiol Mex, 1946, 16(3): 205

5 Allessie MA, Bonke FI, Schopman FJ. Circus movement in rabbit atrial muscle as a mechanism of tachycardia. III. The "leading circle" concept: a new model of circus movement in cardiac tissue without the involvement of an anatomical obstacle[J]. Circulation Research, 1977, 41(1): 9

6 Davidenko JM, Kent PF, Chialvo DR, et al. Sustained vortex-like waves in normal isolated ventricular muscle[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 1990, 87(22): 8 785

7 Gray RA, Pertsov AM, Jalife J. Spatial and temporal organization during cardiac fibrillation[J]. Nature, 1998, 392(6671): 75

8 Fast VG, Kleber AG. Role of wavefront curvature in propagation of cardiac impulse[J]. Cardiovasc Res, 1997, 33(2): 258

9 Comtois P, Kneller J, Nattel S. Of circles and spirals: bridging the gap between the leading circle and spiral wave concepts of cardiac reentry[J]. Europace, 2005, 7(Suppl 2):10

10 Jalife J. Inward rectifier potassium channels control rotor frequency in ventricular fibrillation[J]. Heart Rhythm, 2009, 6(11 Suppl): S44

11 Skanes AC, Mandapati R, Berenfeld O, et al. Spatiotemporal periodicity during atrial fibrillation in the isolated sheep heart[J]. Circulation, 1998, 98(12): 1 236

12 Kneller J, Zou R, Vigmond EJ, et al. Cholinergic atrial fibrillation in a computer model of a two-dimensional sheet of canine atrial cells with realistic ionic properties[J]. Circulation Research, 2002, 90(9): E73

13 Berenfeld O, Zaitsev AV, Mironov SF, et al. Frequency-dependent breakdown of wave propagation into fibrillatory conduction across the pectinate muscle network in the isolated sheep right atrium[J]. Circulation Research, 2002, 90(11): 1 173

14 Oster HS, Taccardi B, Lux RL, et al. Electrocardiographic imaging: Noninvasive characterization of intramural myocardial activation from inverse-reconstructed epicardial potentials and electrograms[J]. Circulation, 1998, 97(15): 1 496

15 Cuculich PS, Wang Y, Lindsay BD, et al. Noninvasive characterization of epicardial activation in humans with diverse atrial fibrillation patterns[J]. Circulation, 2010, 122(14): 1 364

16 Haissaguerre M, Hocini M, Denis A, et al. Driver domains in persistent atrial fibrillation[J]. Circulation, 2014, 130(7): 530

17 Haissaguerre M, Shah AJ, Cochet H, et al. Intermittent drivers anchoring to structural heterogeneities as a major pathophysiological mechanism of human persistent atrial fibrillation[J]. The Journal of Physiology, 2016, 594(9): 2 387

18 Rodrigo M, Guillem MS, Climent AM, et al. Body surface localization of left and right atrial high-frequency rotors in atrial fibrillation patients: a clinical-computational study[J]. Heart Rhythm, 2014, 11(9): 1 584

19 Seitz J, Bars C, Theodore G, et al. AF ablation guided by spatiotemporal electrogram dispersion without pulmonary vein isolation: a wholly patient-tailored approach[J]. J Am Coll Cardiol, 2017, 69(3): 303