三伏天灸治療小兒哮喘臨床療效的Meta分析

洪哲云 趙斐 何紅芬 金小燕

支氣管哮喘為兒科常見病、多發(fā)病，嚴重影響患兒健康，其防治工作越來越受到兒科工作者關(guān)注［1］。現(xiàn)代醫(yī)學多采用皮質(zhì)激素霧化吸入或酮替芬口服等干預(yù)手段，療效雖有保證，但需長期使用，且有一定副作用，患兒不易堅持。三伏天灸為中醫(yī)傳統(tǒng)療法，用其治療支氣管哮喘，便簡而廉，為患兒及其家長所接受。近年來，三伏天灸治療小兒哮喘方面，開展了一系列隨機或半隨機臨床對照試驗研究，積累了較多臨床資料。作者在復(fù)習、整理有關(guān)文獻基礎(chǔ)上，進行相關(guān)資料的定量分析，為小兒哮喘中醫(yī)藥防治工作提供有參考價值的循證醫(yī)學證據(jù)。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 （1）研究類型：類型為隨機、半隨機臨床對照，無論是否采用盲法和隱蔽分組，語種不限。（2）研究對象：來自中國大陸的醫(yī)院環(huán)境，2000年1月至2017年6月三伏天灸治療小兒支氣管哮喘的患者。（3）研究內(nèi)容：三伏天灸治療小兒支氣管哮喘臨床療效。（4）評價指標：主要評價指標為臨床療效，次要評價指標為肺功能、臨床癥狀評分、實驗室指標，及其他可供薈萃分析的指標。（5）排除標準：①綜述、論述、評論、臨床經(jīng)驗等評論性文章。②無法獲取全文，或無法提取結(jié)局變量數(shù)據(jù)。③重復(fù)發(fā)表。④已有來自同一機構(gòu)且信息更全面的報道。⑤非隨機、半隨機對照試驗，亦非臨床對照試驗，如觀察性研究、未設(shè)立對照組的單組研究。⑥病種為變異性哮喘。⑦在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，觀察組、對照組使用三伏天灸以外的其他中醫(yī)藥干預(yù)手段，或給予與灸療無關(guān)的護理干預(yù)。⑧觀察組采用三伏天灸以外的穴位敷貼，如三九敷貼。⑨結(jié)局指標未包含臨床療效。⑩細胞實驗、動物實驗等基礎(chǔ)研究，采用健康兒童作為對照。

1.2 檢索策略 按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊［2］的要求制定檢索策略。計算機檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫及萬方數(shù)據(jù)庫，查找所有公開發(fā)表的有關(guān)我國三伏天灸治療小兒支氣管哮喘的臨床療效的研究文獻，檢索時限為2000年1月至2017年6月。檢索詞根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫檢索要求調(diào)整。中文檢索詞為小兒、支氣管哮喘、三伏天灸/冬病夏治/穴位敷貼。英文關(guān)鍵詞為children，asthma，acupoint herbal patching。

1.3 文獻篩選和資料提取 按照納入與排除標準獨立篩選文獻，然后采用事先設(shè)計的資料提取表提取數(shù)據(jù)，并進行交叉核對，如遇分歧由三位作者討論解決。提取內(nèi)容包括：（1）一般資料（文題、第一作者姓名、發(fā)表時間、文獻來源）。（2）實驗設(shè)計的一般特征［研究類型、資料收集時間、研究對象的一般情況（平均年齡、男女比例、病程等）、樣本量、干預(yù)手段］。（3）評價指標：臨床療效、肺功能及其他可供薈萃分析的指標。

1.4 原始文獻的質(zhì)量評價 采用Jadad質(zhì)量評價量表。Jadad評價量表即：（1）隨機：共2分，描述為隨機得1分，有恰當?shù)碾S機分配辦法得1分。（2）雙盲：共2分，描述為雙盲得1分，有恰當?shù)碾p盲實現(xiàn)方法得1分。（3）退出和失訪：共1分，說明實驗有無參加者退出情況得1分。0～2分為低質(zhì)量文獻，3～5分為高質(zhì)量文獻［3］。

1.5 分歧裁定 文獻檢索、質(zhì)量評價中產(chǎn)生的分歧，由作者討論解決。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用R-3.3.3-win版R軟件進行Meta 分析。以臨床療效、肺功能、實驗室指標等為效應(yīng)指標，計算效應(yīng)值的點估計和區(qū)間估計。根據(jù)P和I2值判斷異質(zhì)性：當異質(zhì)性較小時（P＜0.10，I2＞50%），采用固定效應(yīng)模型；否則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析。必要時進行亞組分析。采用漏斗圖進行發(fā)表偏倚評估。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢出相關(guān)文獻2713篇，其中中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫587篇，中國知網(wǎng)720篇，維普533篇，萬方數(shù)據(jù)庫873篇，均為中文，英文文獻為檢出。通過文獻管理軟件（EndNote X5）剔除重復(fù)文獻1575篇，閱讀文題和摘要初篩，排除843篇，閱讀全文排除264篇，最終納入文獻31篇。

2.2 臨床療效 31篇文獻控顯率各研究間異質(zhì)性大（I2=73%，P＜0.01），采用隨機效應(yīng)模型，合并效應(yīng)量相對危險度（Relative risk，RR）為：1.54（95%CI：1.33～1.78）；總有效率各研究間異質(zhì)性略大（I2=59%，P＜0.01），采用隨機效應(yīng)模型，合并 RR 為：1.21（95%CI：1.15～1.28）。結(jié)果顯示，與西醫(yī)常規(guī)療法比較，三伏天灸可顯著提高臨床療效（痊愈+顯效率、總有效率 P＜0.0001）。亞組分析結(jié)果，三伏天灸 vs卡介菌多糖核酸、三伏天灸vs酮替芬、三伏天灸+布地奈德vs布地奈德、三伏天灸+布地奈德+氟替卡松vs布地奈德+氟替卡松、三伏天灸+氟替卡松vs氟替卡松、三伏天灸+孟魯司特鈉 vs孟魯司特鈉痊愈+顯效率、總有效率的合并RR分別為：1.28（95%CI：0.92～1.78，I2=0%，P=0.69），2.14（95%CI：1.02～4.49，I2=85%，P＜0.01），1.75（95%CI：0.78～3.92，I2=82%，P＜0.01），1.67（95%CI：0.77～3.61，I2=66%，P=0.08），1.50（95%CI：1.01～2.23，I2=0%，P=0.41），2.07（95%CI：1.44～2.98，I2=0%，P=0.88）；1.27（95%CI：1.07～1.51，I2=0%，P=0.53），1.35（95%CI：1.19～1.52，I2=38%，P=0.20），1.17（95%CI：0.94～1.46，I2=69%，P=0.04），1.19（95%CI：1.02～1.38，I2=0%，P=0.99），1.34（95%CI：1.10～1.64，I2=0%，P=1.00），1.22（95%CI：1.06～1.41，I2=0%，P=0.66）。亞組分析結(jié)果提示三伏天灸或三伏天灸plus不同西醫(yī)常規(guī)療法，其臨床療效均顯著優(yōu)于各自對照（痊愈+顯效率、總有效率，P＜0.0001）。

2.3 遠期療效 共納入2項研究。控顯率、總有效率薈萃分析結(jié)果分別為：2.80（95%CI：0.37～21.13，I2=95%，P＜0.01），1.40（95%CI：1.14～1.72，I2=95%，P=0.15），提示三伏天灸遠期療效顯著優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)療法，痊愈+顯效率、總有效率，P＜0.0001。

2.4 哮喘發(fā)作 發(fā)作頻率、發(fā)作程度分別納入7項、2項研究，其合并mean difference（MD）分別為：-1.55（95%CI：-2.30～-0.81，I2=95%，P＜0.01），-1.54（95%CI：-2.93～-0.15，I2=91%，P＜0.01），提示與西醫(yī)常規(guī)療法比較，三伏天灸可以顯著控制哮喘發(fā)作［發(fā)作頻率（P=0.03）、發(fā)作程度（P＜0.0001）］。

2.5 肺功能 FVC、FEV1、PEF分別納入2項、6項、6項研究，其合并MD分別為：6.15（95%CI：2.08～10.22，I2=0%，P=0.84），4.75（95% CI：2.56～6.93，I2=35%，P=0.17），6.53（95% CI：3.47～9.59，I2=44%，P=0.11），提示與西醫(yī)常規(guī)療法比較，三伏天灸可以顯著改善三項肺功能指標（P值分別為0.003、＜0.0001、＜0.0001）。

2.6 免疫球蛋白 IgA、IgE、IgG、IgM分別納入2項、3項、2項、2項研究，其合并MD分別為：0.17（95%CI：0.05～0.28，I2=0%，P=0.63），-64.75（95%CI：-117.61～-11.88，I2=88%，P＜0.01），0.80（95%CI：-0.52～2.13，I2=69%，P=0.07），0.22（95%CI：-0.06～0.50，I2=54%，P=0.14），提示與西醫(yī)常規(guī)療法比較，三伏天灸可以顯著改善IgA、IgE（P值分別為0.004、0.016），而IgG、IgM變化無統(tǒng)計學意義。

2.7 不良反應(yīng) 共有6篇文獻涉及不良反應(yīng)，其中4篇具體報道了不良反應(yīng)例數(shù)、類型、輕重程度，4篇報道不良反應(yīng)合計20例，均為瘙癢、水皰等輕微反應(yīng)，并未影響灸療依從性。因僅有1篇文獻分別給出了不同類型不良反應(yīng)例數(shù)，其余僅記載不良反應(yīng)總例數(shù)，故此未進行Meta分析。

3 討論

受外部環(huán)境污染等因素影響，小兒哮喘全球發(fā)病率逐年升高，帶給患兒及其家庭巨大痛苦，帶給社會沉重疾病負擔［4-6］?，F(xiàn)代醫(yī)學首先采用皮質(zhì)激素霧化吸入等干預(yù)手段，治療小兒哮喘急性發(fā)作，可收藥到喘平功效?，F(xiàn)有中短期（＜12個月）臨床治療表明，短期應(yīng)用激素對患兒生長發(fā)育影響不大［7］，但長期大量吸入糖皮質(zhì)激素，包括長期大量應(yīng)用酮替芬等其他藥物，尚需給予足夠重視，并積極開展臨床觀察，以考察長期用藥安全性。

祖國醫(yī)學對小兒哮喘的認識，在防治小兒哮喘緩解期方面具有比較優(yōu)勢，其中尤以三伏天灸見長。小兒稚陰稚陽之體，其臟腑嬌嫩，肺脾腎常虛。肺衛(wèi)不固，藩籬薄弱，易反復(fù)受到外邪侵襲導(dǎo)致肺衛(wèi)閉郁，失于宣肅，咳喘反復(fù)發(fā)作。喂養(yǎng)不當、飲食失調(diào)或因反復(fù)呼吸道感染而屢用寒涼中藥或抗生素，日久傷脾，脾失健運，痰液內(nèi)生，上潴于肺，氣道受阻可發(fā)咳嗽痰喘。脾胃失于運化，導(dǎo)致肺衛(wèi)不固而屢受外邪侵襲加重病情。久病及腎，腎虛不能納氣。脾為生痰之源，肺為貯痰之器，腎為生痰之本。本病總的病機概為肺脾腎三臟不足，痰邪夙根留伏于肺，治療上常以正虛邪實著手辨治［8-9］。

穴位敷貼具有便簡廉效等優(yōu)勢，數(shù)百年來在臨床各科廣泛應(yīng)用。此外尚有一種新穎的憑藉8～14μm生物波粒子刺激穴位而起效的穴位敷貼治療貼（上海豐澤園醫(yī)藥研究所）面市，療效確切［10］。三伏天灸屬經(jīng)典穴位敷貼療法。三伏天人體腠理開泄，榮衛(wèi)通達，有利于外敷藥物經(jīng)皮膚滲透進入穴位；三伏天陽氣最為旺盛，此時灸療更能振奮人體陽氣；三伏天為哮喘緩解期，痰邪深伏不出，且無寒邪助力，痰飲無以肆虐，亦無以抵抗藥力，藥力借陽氣宣發(fā)、清肅，可直搗宿疾巢穴。藥物、經(jīng)絡(luò)、腧穴、環(huán)境諸因素相互激發(fā)、相互協(xié)調(diào)，綜合調(diào)節(jié)肺、脾、腎三臟功能，從而發(fā)揮最大效用［11］?，F(xiàn)代醫(yī)學研究表明，三伏天灸可提高免疫細胞吞噬功能，增強淋巴細胞的轉(zhuǎn)化率，提高機體免疫力，降低過敏反應(yīng)。同時，通過刺激相應(yīng)穴位，引起有關(guān)神經(jīng)、肌肉和內(nèi)皮調(diào)節(jié)血管緊張素變化，改變迷走神經(jīng)緊張度，激活神經(jīng)－內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)，進而降低支氣管兒童慢性氣道炎癥反應(yīng)，最終降低哮喘復(fù)發(fā)率，并發(fā)揮肺功能良性調(diào)整作用［12］。

匯總本文納入文獻，三伏天灸常用穴位及其出現(xiàn)頻次為肺俞（30次）、脾俞（14次）、定喘（18次）、天突（9次）、心俞（10次）、膈俞（13次）、膻中（12次）、腎俞（7次）、大椎（9）；常用藥物及其出現(xiàn)頻次為白芥子（29次）、細辛（24次）、延胡索（19次）、甘遂（18次）、肉桂（8次）、麻黃（8次）、皂角刺（4次）、檀香（3次）、半夏（3次）。所用諸藥，白芥子辛溫氣銳，利氣豁痰，溫中散寒，入肺經(jīng)，利膈寬胸而化寒飲，為皮里膜外寒痰凝結(jié)之痰飲、咳喘的要藥；麻黃為大辛之藥，氣味俱薄，輕清而浮，為平喘要藥；皂莢能去頑痰、軟化膠結(jié)之痰，甘遂逐飲祛痰，細辛溫肺化痰，延胡索活血行氣，肉桂溫腎助陽，檀香芳香走竄，引藥內(nèi)行。鮮姜汁能補火助陽，散寒消陰，溫通經(jīng)脈，促進藥力。所用諸穴，背俞穴是五臟之精氣輸注于背部的腧穴，能調(diào)節(jié)臟腑功能，振奮人體正氣，其中肺俞可散肺中留伏之寒邪，又可補益肺氣，腎俞溫腎納氣，脾俞可調(diào)整脾胃功能，另以定喘降逆平喘，膻中宣肺利氣，大椎振奮陽氣、補虛益腎。諸藥伍用，共敷諸穴，能溫肺行氣、祛痰止咳、活血化瘀、行氣利水、降氣平喘。

本資料結(jié)果提示，與西醫(yī)常規(guī)療法比較，三伏天灸治療小兒哮喘具有明顯比較優(yōu)勢，但尚需更多高質(zhì)量、大樣本的隨機對照試驗，以進一步驗證療效，以便于臨床推廣應(yīng)用。