益賽普聯(lián)合來氟米特治療強直性脊柱炎的個體化方案探討

莊 宇 呂志芬 陳宇航 王志文 葉石保 譚志明

（廣東省惠州市中心人民醫(yī)院，廣東惠州 516001）

益賽普聯(lián)合來氟米特治療強直性脊柱炎的個體化方案探討

莊 宇 呂志芬 陳宇航 王志文 葉石保 譚志明

（廣東省惠州市中心人民醫(yī)院，廣東惠州 516001）

目的 探索一種科學(xué)、經(jīng)濟、有效的強直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）患者應(yīng)用TNF-α拮抗劑的治療模式，對TNF-α拮抗劑的應(yīng)用提供可靠的數(shù)據(jù)及有益的借鑒。方法 收集30例AS患者隨機分組作為觀察對象，按益賽普高、中、低劑量起始組（75、50、25 mg/周），觀察達到BASDAI緩解的所需時間。按各評分標(biāo)準(zhǔn)達到低活動再行益賽普減量觀察，監(jiān)測減量后1月、3月、6月及9月的療效評定（BASDAI），最后統(tǒng)計分析變化趨勢的意義。結(jié)果 高劑量組的患者達到BASDAI緩解明顯高于中低劑量組（P＜0.05）。達到低活動后中高量維持治療組緩解程度差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 中高劑量TNF-α拮抗劑起效快，達到臨床緩解后減量維持仍比較容易維持低活動水平。低劑量TNF-α拮抗劑起始治療及維持減量均難維持病情低活動水平。

強直性脊柱炎；治療；腫瘤壞死因子-α拮抗劑；益賽普；來氟米特

強直性脊柱炎（Ankylosing spondylitis，AS）是以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱附著點炎癥為主要癥狀的疾病。TNF-α在AS的發(fā)生發(fā)展中具有關(guān)鍵性的作用[1]，是AS治療中的主要靶點。TNF-α拮抗劑在控制AS急性炎癥以及改善病情方面發(fā)揮重要作用[2]，但其昂貴的價格阻礙了臨床廣泛使用。有報道在我國?？漆t(yī)院就診的AS患者中僅有約10%應(yīng)用過TNF-α拮抗劑[3]。目前的主流治療建議是確診AS后考慮如果使用TNF-α拮抗劑，以益賽普為例，推薦皮下注射50mg/周。但目前沒有專門針對AS患者不同活動程度采用個體化起始治療的分層研究，而且進入維持治療階段的如何減停藥物劑量方案的探討一直都沒有達成絕對的共識。本科室自2011年以來就開始在AS及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療上積極使用TNF-α拮抗劑，我們一直在探索如何相對經(jīng)濟、有效的AS患者應(yīng)用TNF-α拮抗劑的治療劑量模式，為此我們設(shè)計了以下關(guān)于益賽普治療AS個體化方案探討的臨床研究觀察。

1 資料與方法

1.1 一般資料：研究對象為2015年4月至2016年12月入住惠州市中心人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科的30例AS患者。AS患者的納入標(biāo)準(zhǔn)為1984年紐約標(biāo)準(zhǔn)[4]，且BASDAI疾病活動性評分≥5.1分的高活動度的初治患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器和血液、內(nèi)分泌系統(tǒng)病變及病史者；②孕婦、哺乳期婦女；③正處于急、慢性感染期間或既往有活動性結(jié)核病史者；④惡性腫瘤患者或有家族史的易感人群。入組患者均簽署使用益賽普治療同意書。

1.2 治療方案：患者隨機進入分組，分為高劑量起始組（75 mg/周），正常劑量組（50 mg/周），低劑量組（25 mg/周），觀察達到BASDAI緩解（評分）的所需時間（每周評價1次）。同時服用來氟米特10 mg/d，并且實驗前和實驗中維持劑量穩(wěn)定的非甾體抗炎藥0.2mg/d。

1.3 觀察指標(biāo)檢測：各組達到BASDAI緩解期后益賽普減量觀察（減為起始劑量的1/2），繼續(xù)用BASDAI標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測減量后1、3、6及9月的療效評定，最后統(tǒng)計分析變化趨勢的意義。BASDAI評分[5]（BASDAI≤2.6表示疾病緩解；＞2.6且≤5.1為中度疾病度；＞5.1為高度疾病度）。同期還觀察血沉的變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理：采用SPSS16.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)注差（x±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，率的比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后BASDAI評估數(shù)據(jù)對比：高劑量組BASDAI緩解發(fā)生時間明顯快于中低劑量組（P＜0.05）。高劑量組治療2個月基本能達到BASDAI中低活動（3.1±0.6）。中劑量組治療3月基本能達到BASDAI緩解（3.2±0.6）。低劑量組治療半年才能基本達到 BASDAI緩解（3.1±0.7）。見表 1。

表1 各治療劑量組治療前后BASDAI評估數(shù)據(jù)對比 （x±s）

各組經(jīng)過益賽普聯(lián)合來氟米特治療，半年后血沉指標(biāo)均較治療前明顯下降（P＜0.05）。相對而言，高劑量益賽普組起效較快（P＜0.05）。詳見表2。

表2 各治療劑量組治療前后血沉對比 （x±s）

2.2 緩解程度的比較：各組達到BASDAI基本緩解期后益賽普減量觀察（減為起始劑量的1/2），繼續(xù)用BASDAI標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測減量后1月、3月、6月及9月的療效評定。減量觀察9個月各減量組基本能維持BASDAI低活動水平。減量第1個月均有不同程度反彈，高劑量組選擇益賽普治療3個月后減量觀察，減量后3月后基本維持BASDAI低活動度（≤2.6）。中低劑量組均選擇益賽普治療6個月后減量觀察，減量觀察9個月，中劑量減量組能維持BASDAI低活動水平。低劑量減量組維持在BASDAI。見表3。

表3 各治療劑量組減量前后BASDAI評估數(shù)據(jù)對比 （x±s）

3 結(jié)論

強直性脊柱炎是一種以骶髂關(guān)節(jié)和脊柱附著點炎癥為主要特征的自身免疫性疾病，早期確診、早期治療、控制病情、改善預(yù)后是目前AS治療的目標(biāo)。目前針對不同靶點的生物制劑越來越多地應(yīng)用于臨床，取得了不錯的治療效果，采用生物制劑治療AS的時代已經(jīng)到來[6]。

益賽普是我國第一個上市的TNF-α拮抗劑，依那西普的類似藥，由上海中信國健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，是完全人源化TNF-α受體-抗體融合蛋白，它競爭性地與血TNF-α結(jié)合，阻斷它和細(xì)胞表面TNF受體結(jié)合，降其活性，明顯緩解炎癥，從而抑制病情發(fā)展，延緩乃阻止骨破壞發(fā)生[7]。

TNF-α拮抗劑在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的應(yīng)用較早，有不同的學(xué)者對TNF-α拮抗劑的減量維持治療做出不同的實驗觀察[8-11]。但在強直性脊柱炎治療中，國內(nèi)尚未見對益賽普分不同起始劑量治療的分層研究觀察。本研究擬探索可行的、經(jīng)濟、有效的AS患者應(yīng)用TNF-α拮抗劑的治療模式。AS患者的下臺階的治療方案受啟發(fā)于RA患者的治療方法。

本研究發(fā)現(xiàn)AS患者BASDAI緩解速度與益賽普治療起始劑量呈正相關(guān)，高劑量組BASDAI緩解發(fā)生時間明顯快于中低劑量組。各組達到BASDAI基本緩解期后益賽普減量觀察，繼續(xù)用BASDAI標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)測減量后減量第1個月均有不同程度反彈，但3月、6月及9月觀察點，高中劑量組減量后還能維持BASDAI的低活動水平；低劑量組BASDAI控制稍欠滿意，也基本能維持BASDAI的中等活動水平。我們進而推斷AS患者早期足量（至少是中高劑量的TNF-α拮抗劑）是后期維持穩(wěn)定的重要因素。高中劑量益賽普治療達到BASDAI基本緩解后，減半量維持BASDAI變化不大，臨床上可行，又能減輕治療費用負(fù)擔(dān)。

本研究還存在不足之處：由于實驗觀察期限的制約，沒有觀察到各組減量后1年，甚至是超過1年以后的數(shù)據(jù)。TNF-α拮抗劑應(yīng)用臨床上另一個迫切需要解答的是病情穩(wěn)定以后維持治療的療程問題[12]。穩(wěn)定后能否再進一步減量甚至是停藥，希望在后續(xù)的研究中進一步探討；目前判斷AS活動程度的幾個評價標(biāo)準(zhǔn)，包括BASDAI穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)、HAQ評分低活動標(biāo)準(zhǔn)、附著點關(guān)節(jié)超聲滑膜及炎癥穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)，能否進一步對比以篩選出更優(yōu)的減停藥的標(biāo)準(zhǔn)，這也是本研究的另一個探討方向，將在后續(xù)研究中進一步研究。

綜上所述，益賽普聯(lián)合來氟米特治療強直性脊柱炎，中高劑量TNF-α拮抗劑起效快，達到臨床緩解后減量維持仍比較容易維持低活動水平。但低劑量TNF-α拮抗劑不管起始治療還是減量維持，均較難達到較低的疾病活動程度維持。當(dāng)然，由于實驗觀察的數(shù)量樣本仍偏小，需更大量的樣本觀察及更長病程的觀察以證實相關(guān)的規(guī)律，從而指導(dǎo)臨床治療，為TNF-α拮抗劑在AS患者的個體化治療方面做出更有意義的探索。

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Etanercept and Leflunomide Ndividualized Programs to Explore for the Treatment of Ankylosing Spondylitis

Zhuang Yu Lv Zhifen Chen Yuhang Wang Zhiwen Ye Shibao Tan Zhiming
（The Central People’s Hospital of Huizhou City，Huizhou 516001，China）

Objective To explore a scientific，economic and effective treatment of TNF-alpha antagonist in patients with AS，and to provide reliable data for the application of TNF-antagonist.Methods Collect 30 cases of AS were randomly divided into three groups；according to etanercept high medium and low dose group（75/50/25mg/weeks），the initial observation of BASDAI remission in required time.According to the standard for evaluation activities to achieve low reduction.The curative effect evaluation（BASDAI）in 1 month later，3、6 and 9 months later after the reduction was monitored，and the significance of the change trend was statistically analyzed in the last part of the paper.Results Patients in the high dose group had significantly higher BASDAI remission than the low/medium dose group（P＜0.05）.There was no significant difference between the high dose group and the medium dose group（P＜0.05）after the low activity.Conclusion The middle and high dose of TNF-alpha antagonist has a rapid onset，and it is still easy to maintain low activity level after clinical remission.It is difficult to maintain the low level of activity in the treatment of low dose TNF-alpha antagonist.

Ankylosing spondylitis；Treatment；Tumor necrosis factor alpha antagonist；Etanercept；Leflunomide

R684

A 學(xué)科分類代碼： 32027

1001-8131（2017）06-0511-03

廣東省藥學(xué)會研究基金資助項目（2015FS16）

2017-05-31