甲潑尼龍用于抗癲癇藥物治療失敗小兒癲癇的效果及影響因素

王明光,牛 玲,鄧星強(qiáng),姚 丹

(徐州市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,徐州 221000)

癲癇為慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病,主要為部分神經(jīng)元的同步異常放電引起。發(fā)作時,神經(jīng)元首先被激活,引起同步快速放電并向周圍正常腦區(qū)迅速擴(kuò)散,呈現(xiàn)一系列電生理與神經(jīng)化學(xué)變化,最終導(dǎo)致神經(jīng)元能量耗竭。小兒癲癇控制困難,預(yù)后不佳,及時治療可改善患兒神經(jīng)發(fā)育[1]。大量研究顯示[2-4],治療小兒癲癇多采取藥物聯(lián)合方式,但效果并不理想。有專家稱[5],甲潑尼龍用于抗癲癇藥物(AEDs)治療失敗的癲癇患兒可取得良好效果。也有研究認(rèn)為[6],甲潑尼龍治療AEDs失敗癲癇患兒的療效受到較多因素的影響。本研究以90例癲癇患兒為例,探討甲潑尼龍用于AEDs治療失敗小兒癲癇的效果及療效影響因素,以期為AEDs治療失敗癲癇患兒的判斷、預(yù)后臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①結(jié)合臨床癥狀、體格檢查、神經(jīng)心理學(xué)測試及腦電圖檢查診斷為癲癇綜合征,且經(jīng)2種以上抗癲癇藥物治療后未能控制；②年齡為1～10歲；③生化、血氣、胸片檢查結(jié)果無異常。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①感染期患者；②合并惡性或進(jìn)行性疾病者；③治療依從性差者；④因高熱、睡眠剝奪、藥物依賴戒斷等誘因誘發(fā)癲癇發(fā)作者；⑤合并嚴(yán)重肝腎功能損害者；⑥存在藥物過敏、白細(xì)胞降低等嚴(yán)重毒性和不良反應(yīng)者。

1.3一般資料 選取我院小兒神經(jīng)內(nèi)科收治的90例癲癇患兒作為研究對象。其中男51例,女39例；年齡為1～10歲,平均4.32±0.87歲；病程4～78個月,平均34.65±8.87個月。病因：圍生期腦損傷39例、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染7例、腦發(fā)育異常2例,其余42例病因不明確。癲癇綜合征分類：良性兒童癲癇伴中央顳區(qū)棘波18例，Lennox-Gastaut綜合征16例，兒童良性枕葉癲癇16例，癥狀性局灶性癲癇12例，癲癇伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波11例，早發(fā)性肌陣攣腦病9例以及獲得性癲癇性失語8例。既往用藥情況：本次治療前,患兒應(yīng)用過AEDs 2種者14例,3種者15例,4種者17例,5種及以上者44例。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),患兒家屬均簽署知情同意書。

1.4方法 患者均繼續(xù)口服原AEDs,并在此基礎(chǔ)上使用甲潑尼龍：20 mg ·kg-1的甲潑尼龍溶于0.15～0.25 L葡萄糖注射液(50 g·L-1)中進(jìn)行靜脈滴注,速度為0.005～0.01 L·kg-1·h-1,每日1次。應(yīng)用西咪替丁預(yù)防應(yīng)激性潰瘍,將0.4 g西咪替丁加入到100 mL生理鹽水中靜脈滴注,每日1次。口服鉀劑與鈣劑預(yù)防電解質(zhì)紊亂。同時檢測血壓(每日2次)與血糖(空腹,每日1次)。5 d后甲潑尼龍劑量調(diào)整為2 mg ·kg-1,每日1次,口服。2周后結(jié)合病情再次減少劑量,并維持3個月。期間定期監(jiān)測肝腎功能、血壓和凝血功能。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1療效標(biāo)準(zhǔn) 于治療結(jié)束后1個月對患兒進(jìn)行療效評估,療效判定標(biāo)準(zhǔn)：癲癇未發(fā)作,為臨床控制；發(fā)作次數(shù)減少75%以上,為顯效；發(fā)作次數(shù)減少50%～75%,為有效；未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)或病情加重,為無效。治療有效率=(臨床控制+顯效+有效)/n×100%。

1.5.2腦電圖轉(zhuǎn)歸 結(jié)合患兒治療前腦電圖檢測結(jié)果進(jìn)行判斷：經(jīng)治療后高峰失律以及尖波、棘波、棘慢波消失,為臨床轉(zhuǎn)歸,高峰失律未消失或轉(zhuǎn)變?yōu)榧獠ā⒓?、棘慢?或治療前的尖波、棘波、棘慢波依然可見,則為無效。

1.5.3不良反應(yīng) 記錄患兒不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5.4甲潑尼龍的療效影響因素 根據(jù)治療效果將患兒分為有效組與無效組,比較2組患兒的臨床特征,包括病程、月發(fā)作頻率、早期智能障礙、熱性驚厥史以及既往用藥數(shù)量等。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件處理數(shù)據(jù),計數(shù)資料計算構(gòu)成比n(%),采用χ2檢驗；應(yīng)用多因素Logistic回歸分析探討療效的影響因素。

2 結(jié)果

2.1甲潑尼龍治療AEDs失敗小兒癲癇的療效 90例患兒中，9例為臨床控制，25例為顯效，24例為有效,總有效率為64.4%(58/90)。不同AEDs用藥史患者的治療結(jié)果見表1。

2.2甲潑尼龍治療AEDs失敗小兒癲癇的腦電圖轉(zhuǎn)歸情況 42例腦電圖表現(xiàn)為高峰失律的患兒中，2例高峰失律消失,20例未消失，20例轉(zhuǎn)變?yōu)榧獠?、棘波、棘慢?腦電圖轉(zhuǎn)歸率為4.8%(2/42)；48例腦電圖表現(xiàn)為尖波、棘波、棘慢波的患兒中，2例波形消失,其余46例依然可見,腦電圖轉(zhuǎn)歸率為4.2%(2/48)。腦電圖表現(xiàn)為高峰失律患兒及尖波、棘波、棘慢波患兒的腦電圖轉(zhuǎn)歸率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.019,P=0.891>0.05)。見表2。

表1甲潑尼龍治療AEDs失敗小兒癲癇的療效

Tab.1 Methylprednisolone treatment of AEDs failure in children with epilepsy

既往用藥情況n臨床控制顯效有效無效總有效(%)2種14254311(78.6)3種15164411(73.3)4種17255512(70.6)5種及以上4449112024(54.5)合計90925243258(64.4)

表2甲潑尼龍治療AEDs失敗小兒癲癇的腦電圖轉(zhuǎn)歸情況

Tab.2 Methylprednisolone treatment of AEDs failure in children with epilepsy EEG outcome

腦電圖類型n變化情況例數(shù)轉(zhuǎn)歸例(%)高峰失律者42消失22(4.8)轉(zhuǎn)變?yōu)榧獠?、棘波、棘慢?0仍可見高峰失律20尖波、棘波、棘慢波48消失22(4.2)仍可見尖波、棘波、棘慢波46

2.3不良反應(yīng)發(fā)生情況 90例患兒中,15例住院治療期間出現(xiàn)哭鬧、煩躁不安,5例睡眠增多,3例血壓輕度升高,沖擊結(jié)束1周后以上不良反應(yīng)均消失；2例異常興奮,沖擊治療48 h內(nèi)僅睡眠4 h,后自行緩解。3例出現(xiàn)向心性肥胖,激素減停后逐漸恢復(fù)。不良反應(yīng)總發(fā)生率為31.1%(28/90),無患兒因不良反應(yīng)而中斷治療或退出研究。

2.4不同預(yù)后患兒的特征比較 治療有效組與無效組患兒在病程、早期智能障礙、熱性驚厥史、腦影像學(xué)和癲癇持續(xù)狀態(tài)史等方面無明顯差異,但有效組中月發(fā)作頻率≤4次/月與既往用藥數(shù)量≤4種的患兒所占百分率分別為62.1%(36/58)和58.6%(34/58),均明顯高于無效組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.5甲潑尼龍用于AEDs治療失敗小兒癲癇的療效影響因素分析 多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示,既往用藥數(shù)量≥4種與月發(fā)作頻率≥4次為甲潑尼龍治療AEDs失敗小兒癲癇療效不佳的危險因素。見表4。

表32組患兒臨床特征的比較

Tab.3 Comparison of clinical features of the 2 groups of children

[n(%)]

表4甲潑尼龍用于AEDs治療失敗小兒癲癇的多因素Logistic回歸分析

Tab.4 Multivariate logistic regression analysis of methylprednisolone for pediatric epilepsy in AEDs treatment failure

因素OR95%CI P病程≥5年2.1450.646～7.1200.215既往用藥數(shù)量≥4種3.2701.065～6.8740.040月發(fā)作頻率≥4次3.9751.204～8.9680.031早期智能障礙2.5350.536～12.0330.247熱性驚厥史1.1510.128～10.4810.903腦影像學(xué)異常2.3520.890～18.5740.073癲癇持續(xù)狀態(tài)史1.2720.329～11.9280.732

3 討論

本研究納入90例AEDs治療失敗的癲癇患兒,均應(yīng)用甲潑尼龍治療,治療總有效率達(dá)64.4%,腦電圖轉(zhuǎn)歸率為4.8%,提示甲潑尼龍用于AEDs治療失敗的癲癇患兒可進(jìn)一步提高治療有效率,緩解患兒病情。甲潑尼龍治療小兒癲癇的詳細(xì)機(jī)制尚不明確,目前普遍認(rèn)為[7-9]，甲潑尼龍可對促腎上腺皮質(zhì)激素進(jìn)行反饋性抑制,且可直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體對腦脊液中有關(guān)物質(zhì)水平進(jìn)行調(diào)控。此外,也有研究認(rèn)為[10-11],甲潑尼龍具有免疫調(diào)節(jié)與抑制、抗炎、促進(jìn)腦成熟等作用。國外專家提出[12-13],甲潑尼龍可改變細(xì)胞內(nèi)外電流的變化,減少腦內(nèi)血流,從而減輕腦水腫、改善腦組織代謝,增加細(xì)胞內(nèi)酶活性,最終控制病情。值得注意的是,目前國內(nèi)不少學(xué)者[14]對甲潑尼龍所引起的不良反應(yīng)存在顧慮,因而臨床應(yīng)用較為謹(jǐn)慎。本研究中,90例AEDs治療失敗癲癇患兒的不良反應(yīng)以煩躁、睡眠增多、血壓升高、興奮、向心性肥胖等為主,不良反應(yīng)總發(fā)生率雖高達(dá)31.1%(28/90),但無患兒因不良反應(yīng)而中斷治療或退出研究,結(jié)果表明,患兒可耐受甲潑尼龍的不良反應(yīng),安全性有保證。

為進(jìn)一步確保甲潑尼龍用于AEDs治療失敗癲癇患兒的療效,本研究將治療有效與無效患兒分為2組,并對其臨床特征進(jìn)行對比,結(jié)果顯示,治療有效組中月發(fā)作頻率≤4次與既往用藥數(shù)量≤4種的患兒所占百分率明顯高于無效組,提示患兒的發(fā)作情況與既往用藥情況對甲潑尼龍的療效有一定影響。多因素Logistic回歸分析結(jié)果也顯示,既往用藥數(shù)量≥4種與月發(fā)作頻率≥4次為甲潑尼龍用于AEDs治療失敗小兒癲癇療效不佳的危險因素,提示在甲潑尼龍的臨床應(yīng)用過程中,應(yīng)盡量避開月發(fā)作頻率較高與既往用藥種類較多的治療失敗癲癇患兒。國外研究顯示[15-16],除既往用藥數(shù)量、月發(fā)作頻率對甲潑尼龍的療效有影響外,癲癇病程>10年、癲癇持續(xù)狀態(tài)史、早期智能障礙等因素也可預(yù)示預(yù)后不佳,與本研究結(jié)果存在一定差異,推測與樣本量較小有關(guān)。研究表明[17-19],較長的癲癇無發(fā)作時間可有效改善患兒生活質(zhì)量。該研究對治療失敗癲癇患兒應(yīng)用甲潑尼龍,隨訪結(jié)果顯示,患兒的癲癇無發(fā)作中位時間為14.56±2.1個月,且28%的患兒隨訪1年時癲癇無發(fā)作,證實甲潑尼龍用于AEDs治療失敗癲癇患兒具有良好效果。本研究尚未進(jìn)行長期隨訪,因而只能顯示近期療效,有待后續(xù)隨訪。

綜上所述,甲潑尼龍用于AEDs治療失敗癲癇患兒可能有機(jī)會獲得有效的控制,且患兒可耐受不良反應(yīng)。但既往藥物>4種治療無效與月發(fā)作頻率>4次者的療效有一定影響,臨床應(yīng)用過程中需考慮療效影響因素以提高有效率。

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